ATAZANAVIR ZENTIVA 200mg capsule prospect medicament

Atazanavir Zentiva 150 mg capsule

Atazanavir Zentiva 200 mg capsule

Atazanavir Zentiva 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat)

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 74,94 mg per capsulă.

Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat)

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 99,91 mg per capsulă.

Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat)

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 149,87 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Atazanavir Zentiva 150 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac opac de culoare albastră și corp de culoare verde-albăstrui, umplută cu pulbere granulară de culoare galben pal până la ușor maronie, cu lungimea de aproximativ 19,4 mm.

Atazanavir Zentiva 200 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac opac de culoare albastră și corp opac de culoare albastră, umplută cu pulbere granulară de culoare galben pal până la ușor maronie, cu lungimea de aproximativ 21,7 mm.

Atazanavir Zentiva 300 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac opac de culoare roșie și corp opac de culoare albastră, umplută cu pulbere granulară de culoare galben pal până la ușor maronie, cu lungimea de aproximativ 23,3 mm.

Atazanavir Zentiva capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea atazanavirului în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de atazanavir este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Zentiva capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea atazanavirului cu ritonavir

Greutate corporală (kg) atazanavir capsule ritonavira administrată o dată administrat o dată pe zi pe zi 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni și care au o greutate corporală de cel puţin 5 kg):

Trebuie verificată disponibilitatea altor forme farmaceutice pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni și greutate corporală de minim 5 kg. Se recomandă trecerea atazanavir capsule imediat ce pacienţii sunt capabili să înghită capsulele. La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă.

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre atazanavir și ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul retragerii ritonavirului din schema terapeutică iniţială recomandată potenţată cu ritonavir (vezi pct. 4.4), atazanavirul nepotenţat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavirul nepotenţat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină

Este posibil ca asocierea dintre atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

- Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg atazanavir în asociere cu 100 mg ritonavir, cu

MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

- Nu se recomandă utilizarea atazanavirului în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

- În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Atazanavirul nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavirul este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, alfuzosină, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din ergot, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavirului la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea atazanavirului la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului

PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), atazanavirul trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 5.1).

Prescrierea atazanavirului în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei lipidelor plasmatice, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavirul (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii care au primit atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii care au primit atazanavir, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei.

Dacă icterul cutanat sau scleral creează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu atazanavir. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea combinaţiei atazanavir cu indinavir şi, de aceea, nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, este atazanavir potenţat cu ritonavir, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică.

Retragerea ritonavirului din schema terapeutică cu atazanavir potenţat nu este recomandată, însă poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

- absenţa eşecului virusologic anterior

- încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală

- tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa la HIV (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea atazanavirului fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavirului (vezi pct. 4.5 În cazul retragerii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir potenţat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea atazanavirului fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea regulată a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi cpt. 4.8).

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu atazanavir trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavirului, tratamentul cu Atzanavir

Zentiva nu trebuie reînceput.

Nu se recomandă asocierea atazanavirului cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavirului în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea atazanavirului în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de atazanavir cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavirul este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavirului cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează atazanavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de atazanavir cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 cum sunt hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul

Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavirului poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Dacă administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavirului cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), atazanavirul trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile potenţiale. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu atazanavir şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavirul este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea atazanavirului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din ergot, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir nepotenţat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir (vezi pct. 4.4).

Dacă retragerea ritonavirului se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavirul care pot fi diferite în absenţa ritonavirului (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a combinaţiei atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑250% Ritonavir 100 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi) (↑144% ↑403%)* este utilizat ca potenţator al Cmax pentru atazanavir: ↑120% farmacocineticii atazanavir.

Studii efectuate la pacienţi infectaţi (↑56% ↑211%)* cu HIV. Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

* Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă administrarea hiperbilirubinemie indirectă concomitentă a atazanavir şi neconjugată din cauza inhibării indinavir (vezi pct. 4.4).

UGT.

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două ori Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi deoarece pe zi + zidovudină 300 mg de semnificativ asupra concentraţiilor nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă două ori pe zi de lamivudină şi zidovudină. un impact semnificativ asupra (atazanavir 400 mg o dată pe zi) parametrilor farmacocinetici ai

INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare simultană Didanozina trebuie administrată tamponate) 200 mg/stavudină cu ddI+d4T (în condiţii de repaus în condiţii de repaus alimentar, la 40mg, ambele administrate în alimentar) 2 ore după administrarea doză unică ASC pentru atazanavir ↓87% atazanavir cu alimente. (atazanavir 400 mg doză unică) (↓92% ↓79%) Administrarea concomitentă a

Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94% stavudinei cu atazanavir nu este ↓82%) de aşteptat să influenţeze

Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90% semnificativ expunerea la ↓73%) stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar)

ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33%↑18%)

Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39%↑73%)

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente) 400 mg doză ASC pentru didanozină ↓34% unică (↓41% ↓27%) (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru didanozină ↓38% asociere cu ritonavir 100 mg o dată (↓48% ↓26%) pe zi) Cmin pentru didanozină ↑25% (↓8% ↑69%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsulegastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Tenofovir (administrat sub formă ASC pentru atazanavir ↓22% În cazul utilizării concomitente de fumarat disoproxil 300 mg o (↓35% ↓6%) * cu tenofovir disoproxil, este dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↓16% (↓30% recomandat să se administreze (atazanavir 300 mg o dată pe zi în ↔0%) * atazanavir 300 mg în asociere cu asociere cu ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% ritonavir 100 mg şi tenofovir pe zi) ↑2%) * disoproxil 245 mg (toate sub * Într-o analiză combinată a mai forma unei doze unice împreună

Studii efectuate la pacienţi infectaţi multor studii clinice, cu alimente). cu HIV atazanavir/ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33).

Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut.

Tenofovir (administrat sub formă ASC pentru fumarat de tenofovir Pacienţii trebuie atent de fumarat disoproxil 300 mg o disoproxil↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru reacţiile dată pe zi) Cmax pentru fumarat de tenofovir adverse asociate administrării de (atazanavir 300 mg o dată pe zi în disoproxil↑34% (↑20% ↑51%) tenofovir disoproxil, inclusiv asociere cu ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru fumarat de tenofovir tulburări renale. pe zi) disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%)

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate administrate Nu se recomandă administrarea (atazanavir 400 mg o dată pe zi în împreună cu alimente concomitentă a efavirenz cu asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% atazanavir (vezi pct. 4.4) pe zi) ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8% ↑27%)*

Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate administrate (atazanavir 400 mg o dată pe zi în împreună cu alimente asociere cu ritonavir 200 mg o dată ASC pentru atazanavir ↔6% pe zi) (↓10% ↑26%) */**

Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16% ↑49%) */**

* Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii

** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ori pe ASC pentru nevirapină ↑26% Nu se recomandă administrarea zi (↑17% ↑36%) concomitentă a nevirapină cu (atazanavir 400 mg o dată pe zi în Cmax pentru nevirapină ↑21% (↑11%atazanavir (vezi pct. 4.4). asociere cu ritonavir 100 mg o dată ↑32%) pe zi) Cmin pentru nevirapină ↑35% (↑25% ↑47%)

Studiu efectuat la pacienţi infectaţi ASC pentru atazanavir ↓19% cu HIV (↓35% ↑2%) *

Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%) *

Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mgşi ritonavir 100 mg fără nevirapină.

Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ori ASC pentru raltegravir ↑41% Nu este necesară ajustarea dozei pe zi Cmax pentru raltegravir ↑24% de raltegravir. (atazanavir/ritonavir) C12 ore pentru raltegravir ↑77%

Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1.

Inhibitori de protează VHC

Boceprevir 800 mg de trei ori pe ASC pentru boceprevir ↔5% Administrarea concomitentă a zi Cmax pentru boceprevir ↔7% atazanavir/ritonavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 Cmin pentru boceprevir ↔18% boceprevir a dus la o expunere mg o dată pe zi) mai mică a atazanavir care poate

ASC pentru atazanavir ↓35% fi asociată cu o eficacitate mai

Cmax pentru atazanavir ↓25% mică şi pierderea controlului

Cmin pentru atazanavir ↓49% infecţiei cu HIV. Această administrare concomitentă poate

ASC pentru ritonavir ↓36% fi luată în considerare de la caz la

Cmax pentru ritonavir ↓27% caz, dacă se consideră necesară,

Cmin pentru ritonavir ↓45% la pacienţi cu încărcătură virală

HIV supresată şi cu tulpină virală

HIV fără orice fel de rezistenţă suspectată la tratamentul pentru infecţia cu HIV. Monitorizarea atentă clinică şi de laborator pentru supresia HIV este necesară.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de două ASC pentru claritromicină ↑94% Nu se poate face nicio ori pe zi (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină ↑50% dozelor; de aceea, se recomandă (↑32% ↑71%) administrarea cu precauţie a

Cmin pentru claritromicină ↑160% asocierii dintre atazanavir şi (↑135% ↑188%) claritromicină.

14-OH claritromicină

ASC pentru 14-OH claritromicină ↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax pentru 14-OH claritromicină ↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin pentru 14-OH claritromicină ↓62% (↓66% ↓58%)

ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%)

Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)

Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66%↑121%)

Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe zi Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol (atazanavir 400 mg o dată pe zi) semnificativ asupra concentraţiilor trebuie utilizate cu precauţie în de atazanavir. asociere cu atazanavir/ritonavir, dozele mari de ketoconazol şi

Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt este un inhibitor puternic şi un recomandate. substrat pentru CYP3A4.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP potenţaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de două ori ASC pentru voriconazol ↓33% Administrarea concomitentă a pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir (↓42% ↓22%) voriconazol şi atazanavir cu 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru voriconazol ↓10% ritonavir nu este recomandată, cu (↓22% ↓4%) excepţia cazului în care evaluarea

Subiecţi cu cel puţin o alelă Cmin pentru voriconazol ↓39% raportului dintre riscurile posibile

CYP2C19 funcţională (↓49% ↓28%) şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea

ASC pentru atazanavir ↓12% voriconazol (vezi pct. 4.4). (↓18% ↓5%)

Cmax pentru atazanavir ↓13% (↓20% Atunci când este necesar ↓4%) tratamentul cu voriconazol,

Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓28% trebuie efectuată pacientului ↓10%) genotiparea CYP2C19, dacă este posibil.

ASC pentru ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%) Prin urmare, dacă asocierea nu

Cmax pentru ritonavir ↓9% (↓17% poate fi evitată, se fac ↔0%) următoarele recomandări în

Cmin pentru ritonavir ↓25% (↓35% funcţie de situaţia CYP2C19: ↓14%) - la pacienţii cu cel puţin o alelă

La majoritatea pacienţilor cu cel CYP2C19 funcţională, se puţin o alelă CYP2C19 funcţională, recomandă monitorizare clinică este de aşteptat o scădere a atentă pentru pierderea expunerii atât la voriconazol, cât şi eficacităţii atât a voriconazol la atazanavir. (semne clinice), cât şi a atazanavir (răspuns virusologic).

Voriconazol 50 mg de două ori pe ASC pentru voriconazol ↑561% zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 (↑451% ↑699%) - la pacienţii fără alelă CYP2C19 mg o dată pe zi) Cmax pentru voriconazol ↑438% funcţională, se recomandă (↑355% ↑539%) monitorizare atentă clinică şi de

Subiecţi fără alelă CYP2C19 Cmin pentru voriconazol ↑765% laborator a evenimentelor funcţională. (↑571% ↑1020%) adverse asociate administrării voriconazol.

ASC pentru atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%) Dacă genotiparea nu este

Cmax pentru atazanavir ↓19% (↓34% posibilă, monitorizarea completă ↔0,2%) a siguranţei şi eficacităţii trebuie

Cmin pentru atazanavir ↓31 % efectuată. (↓46% ↓13%)

ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%)

Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)

Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)

La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o dată pe zi Concentraţiile atazanavir şi Nu sunt necesare ajustări ale (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 fluconazol nu au fost modificate dozei pentru fluconazol şi mg o dată pe zi) semnificativ în cazul administrării atazanavir.

concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ori pe ASC pentru rifabutină ↑48% (↑19% Atunci când se administrează în săptămână ↑84%) ** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi ritonavir Cmax pentru rifabutină ↑149% recomandată de rifabutină este de 100 mg o dată pe zi) (↑103% ↑206%) ** 150 mg de 3 ori pe săptămână în

Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5% zile fixate (de exemplu, luni-↑87%) ** miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor

ASC pentru 25-O-dezacetil- adverse asociate cu rifabutină, rifabutină ↑990% (↑714% ↑1361%) inclusiv neutropenie şi uveită din

** cauza unei creşteri aşteptate a

Cmax pentru 25-O-dezacetil- expunerii la rifabutină. rifabutină ↑677% (↑513% ↑883%) Reducerea ulterioară a dozei de

** rifabutină la 150 mg de două ori

Cmin pentru 25-O-dezacetil- pe săptămână în zile fixate este rifabutină ↑1045% (↑715% recomandată la pacienţii care nu ↑1510%) ** tolerează doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână. Trebuie

** Când se compară cu rifabutină reţinut faptul că doza de 150 mg 150 mg o dată pe zi în monoterapie. administrată de două ori pe

ASC pentru rifabutină totală şi săptămână poate să nu furnizeze pentru 25-O-dezacetil-rifabutină o expunere optimă la rifabutină, ↑119% (↑78% ↑169%). conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la

În studiile anterioare, parametrii eşecul tratamentului. Nu este farmacocinetici ai atazanavir nu au necesară ajustarea dozei de fost modificaţi de rifabutină. atazanavir.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor Asocierea dintre rifampicină şi puternic al activităţii CYP3A4 şi s-a atazanavir este contraindicată arătat a fi cauza scăderii cu 72% a (vezi pct. 4.3).

ASC a atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este quetiapinei cu atazanavir este de aşteptat să crească concentraţiile contraindicată deoarece plasmatice de quetiapină. atazanavirul poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără Tenofovir disoproxil

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu tenofovir recomandată de 300/100 mg o dată pe zi disoproxil, dacă se administrează concomitent atazanavir 300

Famotidină 20 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir ↓18% mg/ritonavir 100 mg şi zi (↓25% ↑1%) antagonişti ai receptorilor H2, nu

Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% trebuie depăşită o doză ↓7%) echivalentă cu 20 mg famotidină

Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% de două ori pe zi. Dacă este ↑18%) necesară o doză mai mare de

Famotidină 40 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir ↓23% antagonist al receptorilor H2 (de zi (↓32% ↓14%) exemplu, famotidină 40 mg de

Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓33% două ori pe zi sau un echivalent ↓12%) al acesteia) se poate lua în

Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓31% considerare o creştere a dozei de ↓8%) atazanavir/ritonavir de la 300/100

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de mg la 400/100 mg.

400/100 mg o dată pe zi

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↔3% pe zi (↓14% ↑22%)

Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)

Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)

Cu Tenofovir (administrat sub formă de disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu tenofovir recomandată de 300/100 mg o dată pe zi disoproxil, dacă

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓21% atazanavir/ritonavir se pe zi (↓34% ↓4%)* administrează concomitent atât

Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36% cu tenofovir disoproxil, cât şi cu ↓4%)* un antagonist al receptorilor H2

Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37% se recomandă o creştere a dozei ↑5%) * de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir. O doză echivalentă

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓24% cu 40 mg famotidină de două ori pe zi (↓36% ↓11%)* pe zi nu trebuie depăşită.

Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%)*

Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) *

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↑18% pe zi (↑6,5% ↑30%)*

Cmax pentru atazanavir ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Cmin pentru atazanavir ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidină 40 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir ↔2,3% zi (↓13% ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Cmin pentru atazanavir ↔1,3% (↓10% ↑15)*

* Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreunăcu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Omeprazol 40 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 2 ore după Nu este recomandată (atazanavir 400 mg o dată pe zi în omeprazol administrarea concomitentă de asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru atazanavir ↓61% atazanavir cu ritonavir și pe zi) (↓65% ↓55%) inhibitori ai pompei de protoni.

Cmax pentru atazanavir ↓66% (↓62% În cazul în care asocierea este ↓49%) considerată inevitabilă, se

Cmin pentru atazanavir ↓65% (↓71% recomandă monitorizarea clinică ↓59%) atentă, precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; dozele inhibitorilor pompei de protoni comparabile cu omeprazol 20 mg nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4).

Omeprazol 20 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 1 oră după (atazanavir 400 mg o dată pe zi în omeprazol asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru atazanavir ↓30% pe zi) (↓43% ↓14%)*

Cmax pentru atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%)*

Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse de Atazanavir trebuie administrat cu tamponate atazanavir pot fi consecinţa pH-ului 2 ore înainte sau la 1 oră după gastric crescut dacă antiacidele, administrarea antiacidelor sau a inclusiv medicamentele tamponate, medicamentelor tamponate. sunt administrate în asociere cu atazanavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosină Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă concentraţii crescute de alfuzosină alfuzosină cu atazanavir este care pot determina hipotensiune contraindicată (vezi pct. 4.3). arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir.

ANTICOAGULANTE

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul atazanavir poate produce scăderea Internaţional Normalizat (INR) sau creşterea concentraţiilor de să fie monitorizat cu atenţie în warfarină. timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Atazanavir poate creşte Carbamazepina trebuie utilizată concentraţiile plasmatice de cu precauţie în asociere cu carbamazepină ca urmare a atazanavir. Dacă este necesar, se inhibării CYP3A4. monitorizează concentraţiile

Din cauza efectului inductor al plasmatice de carbamazepină şi carbamazepinei, reducerea se ajustează doza în mod expunerii la atazanavir nu poate fi corespunzător. Răspunsul exclusă. virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă Fenobarbitalul şi fenitoina concentraţiile plasmatice de trebuie utilizate cu precauţie în fenitoină şi/sau fenobarbital ca asociere cu atazanavir/ritonavir. urmare a inducerii activităţii

CYP2C9 şi CYP2C19. În cazul administrării

Din cauza efectului inductor al concomitente a fenitoinei/fenobarbitalului, nu atazanavir/ritonavir cu fenitoină poate fi exclusă reducerea expunerii sau fenobarbital, poate fi la atazanavir. necesară ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital.

Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie administrată lamotrigină şi atazanavir/ritonavir cu precauţie în asociere cu poate să scadă concentraţiile atazanavir/ritonavir. plasmatice de lamotrigină ca urmare a inducerii activităţii Dacă este necesar, se

UGT1A4. monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă atazanavir este administrat interfera cu metabolizarea concomitent cu irinotecan, irinotecanului, determinând pacienţii trebuie atent creşterea toxicităţii acestuia. monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecanului.

Ciclosporină Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea mai

Tacrolimus imunosupresoare pot fi crescute în frecventă a concentraţiei

Sirolimus cazul administrării concomitente de terapeutice a acestor atazanavir, ca urmare a inhibării medicamente, până când activităţii CYP3A4. concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Amiodaronă, Concentraţiile acestor antiaritmice Se impune precauţie şi, atunci

Lidocaină administrată sistemic, pot fi crescute atunci când se când este posibil, se recomandă

Chinidină administrează concomitent monitorizarea concentraţiilor atazanavir. Mecanismul de terapeutice. Utilizarea interacţiune dintre amiodaronă sau concomitentă a chinidinei este lidocaină administrată contraindicată (vezi pct. 4.3). sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A.

Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii

CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă cu asociere cu medicamente care sunt bepridil este contraindicată (vezi substraturi pentru CYP3A4 şi au un pct. 4.3). indice terapeutic îngust.

Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem ↑125% Se recomandă o reducere cu 50% (atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%) a dozei iniţiale de diltiazem, cu

Cmax pentru diltiazem ↑98% (↑78% creşterea treptată ulterioară în ↑119%) funcţie de necesităţi şi de

Cmin pentru diltiazem ↑142% rezultatele monitorizării ECG. (↑114% ↑173%)

ASC pentru dezacetil-diltiazem ↑165% (↑145% ↑187%)

Cmax pentru dezacetil-diltiazem ↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin pentru dezacetil-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil Este necesară precauţie atunci pot fi crescute de atazanavir, ca când verapamil se administrează urmare a inhibării activităţii concomitent cu atazanavir.

CORTICOSTEROIZI

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea intranazal 50 μg de 4 ori pe zi, propionat de fluticazonă au crescut concomitentă a timp de 7 zile semnificativ, în timp ce atazanavir/ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de două concentraţiile plasmatice ale glucocorticoizi, decât dacă ori pe zi) cortizolului intrinsec au scăzut cu beneficiul potenţial al aproximativ 86% (90% interval de tratamentului depăşeşte riscul de încredere 82-89%). Se poate aştepta apariţie a efectelor sistemice ale apariţia unor efecte mai accentuate corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). atunci când propionatul de Trebuie luată în considerare fluticazonă este inhalat. La pacienţii reducerea dozei de glucocorticoid trataţi cu ritonavir şi la care s-a şi monitorizarea atentă a administrat inhalator sau intranazal efectelor locale şi sistemice sau propionat de fluticazonă s-au trecerea la un alt glucocorticoid raportat efecte sistemice ale care nu este substrat pentru corticosteroizilor, inclusiv sindrom CYP3A4 (de exemplu

Cushing şi supresie suprarenaliană; beclometazonă). Mai mult decât acestea pot, de asemenea, să apară atât, în cazul întreruperii şi în cazul administrării altor administrării de glucocorticoizi, corticosteroizi metabolizaţi pe calea poate fi necesară reducerea izoenzimelor 3A ale citocromului treptată a dozei pentru o perioadă

P450, de exemplu budesonidă. Nu mai lungă de timp. se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir.

Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Pacienţii trebuie avertizaţi asupra sunt metabolizate pe calea acestor posibile reacţii adverse

CYP3A4. Administrarea atunci când se utilizează concomitentă cu atazanavir poate inhibitori ai PDE5 pentru determina concentraţii crescute ale tratamentul disfuncţiei erectile în inhibitorului PDE5 şi o creştere a asociere cu atazanavir (vezi pct. frecvenţei evenimentelor adverse 4.4). asociate cu PDE5, inclusiv Pentru informaţii suplimentare cu hipotensiune arterială, tulburări de privire la administrarea vedere şi priapism. concomitentă a atazanavir cu

Mecanismul acestei interacţiuni este sildenafil vezi, de asemenea, reprezentat de inhibarea activităţii HIPERTENSIUNEA

CYP3A4. ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

PREPARATE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a Administrarea concomitentă a perforatum) preparatelor pe bază de sunătoare atazanavirului cu preparate care cu atazanavir este de aşteptat să conţin sunătoare este determine reducerea semnificativă a contraindicată. concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4.

Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol ↓19% Dacă un contraceptiv oral este norgestimat (↓25% ↓13%) administrat cu (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru etinilestradiol ↓16% atazanavir/ritonavir, se asociere cu ritonavir 100 mg o dată (↓26% ↓5%) recomandă ca acesta să conţină pe zi) Cmin pentru etinilestradiol ↓37% cel puţin 30 μg de etinilestradiol (↓45% ↓29%) şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă

ASC pentru norgestimat ↑85% de tratament cu contraceptive. (↑67% ↑105%) Utilizarea concomitentă a

Cmax pentru norgestimat ↑68% atazanavir/ritonavir cu alte (↑51% ↑88%) contraceptive hormonale sau

Cmin pentru norgestimat ↑102% contraceptive orale conţinând alţi (↑77% ↑131%) progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare,

În timp ce concentraţia trebuie evitată. Se recomandă o etinilestradiolului a fost crescută de metodă contraceptivă alternativă administrarea atazanavir în eficace. monoterapie, ca urmare a inhibării

UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir.

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 μg + ASC pentru etinilestradiol ↑48% noretindronă (atanazavir (↑31% ↑68%) 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol ↑15% (↓1% ↑32%)

Cmin pentru etinilestradiol ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC pentru noretindronă ↑110% (↑68% ↑162%)

Cmax pentru noretindronă ↑67% (↑42% ↑196%)

Cmin pentru noretindronă ↑262% (↑157% ↑409%)

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină sau

CYP3A4, iar asocierea cu lovastatină cu atazanavir din atazanavir poate determina cauza creşterii riscului de apariţie creşterea concentraţiilor plasmatice a miopatiei inclusiv al ale acestora. rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea rabdomiolizei poate fi de asemenea concomitentă de atorvastatină cu crescut de atorvastatină, care este atazanavir. În cazul în care metabolizată pe calea CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un Este necesară precauţie.

Fluvastatină potenţial de creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4.

Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului

CYP2C9.

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de atazanavir poate determina salmeterol cu atazanavir nu este concentraţii crescute de salmeterol recomandată (vezi pct. 4.4). şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o ASC pentru buprenorfină ↑67% Administarea concomitentă cu dată pe zi, doză de întreţinere Cmax pentru buprenorfină ↑37% atazanavir şi ritonavir impune stabilă Cmin pentru buprenorfină ↑69% monitorizarea clinică pentru (atazanavir 300 mg o dată pe zi în sedare şi efecte cognitive. Poate asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru norbuprenorfină fi luată în considerare reducerea pe zi) ↑105% dozei de buprenorfină.

Cmax pentru norbuprenorfină ↑61%

Cmin pentru norbuprenorfină ↑101%

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de întreţinere Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei stabilă semnificativ asupra concentraţiilor în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe zi) de metadonă. Deoarece doza administrată concomitent cu scăzută de ritonavir (100 mg de atazanavir. două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir pe baza acestor date.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură atazanavir poate determina şi eficace pentru sildenafil în creşterea concentraţiilor plasmatice asociere cu atazanavir, atunci ale inhibitorului PDE5 şi creşterea când se utilizează pentru reacţiilor adverse asociate cu tratamentul hipertensiunii inhibitorul PDE5. arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat atunci când se

Mecanismul de interacţiune este utilizează pentru tratamentul reprezentat de inhibarea activităţii hipertensiunii arteriale

CYP3A4 de către atazanavir şi/sau pulmonare (vezi pct. 4.3). ritonavir.

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt Administrarea concomitentă de

Triazolam metabolizate în proporţie mare pe atazanavir cu triazolam sau cu calea CYP3A4. Administrarea midazolam pe cale orală (vezi concomitentă cu atazanavir poate pct. 4.3) este contraindicată, iar determina o creştere importantă a administrarea concomitentă de concentraţiei acestor atazanavir cu midazolam benzodiazepine. Nu au fost parenteral se va face cu prudenţă. efectuate studii de interacţiune Dacă atazanavir este administrat medicamentoasă în cazul concomitent cu midazolam administrării concomitente de parenteral, aceasta se va realiza atazanavir cu benzodiazepine. Pe într-o unitate de terapie intensivă baza datelor referitoare la alţi (UTI) sau în condiţii similare, în inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile care se asigură monitorizarea plasmatice ale midazolam sunt de clinică atentă şi tratamentul aşteptat să fie semnificativ mai medical adecvat în caz de mari atunci când midazolam este deprimare respiratorie şi/sau administrat oral. Datele referitoare sedare prelungită. Trebuie luată la utilizarea concomitentă a în considerare ajustarea dozei de midazolam parenteral cu alţi midazolam, în special dacă se inhibitori de protează sugerează o administrează mai mult de o posibilă creştere de 3-4 ori a singură doză de midazolam. concentraţiilor plasmatice ale midazolam.

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir potenţat (vezi pct. 4.4)

Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:

- nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, boceprevir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.

- administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă, dar dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

- trebuie avut în vedere faptul că:

- administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir

- administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie

- dacă se administrează concomitent un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol

- nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Un număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, indică faptul ca nu s-a evidenţiat toxicitate malformativă a atazanavirului. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea atazanavirului asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic

AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu

HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavirului în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea regulată a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi cpt. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului mai puţin frecvente hipersensibilitate imunitar:

Tulburări metabolice şi de mai puţin frecvente scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie, nutriţie: creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice: mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise anormale

Tulburări ale sistemului frecvente cefalee nervos:

mai puţin frecvente neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie

Tulburări oculare: frecvente icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente torsada vârfurilora rare prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii

Tulburări vasculare: mai puţin frecvente hipertensiune

Tulburări respiratorii, mai puţin frecvente dispnee toracice şi mediastinale:

Tulburări gastrointestinale: frecvente vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie

Tulburări hepatobiliare: frecvente icter mai puţin frecvente hepatită, colelitiazăa, colestazăa rare hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale frecvente erupţe cutanată tranzitorie ţesutului a,b a,bsubcutanat: mai puţin frecvente eritem polimorf , erupţii cutanate toxice , erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie

Tulburări musculo-scheletice mai puţin frecvente atrofie musculară, artralgie, mialgie şi ale ţesutului conjunctiv:

rare miopatie

Tulburări renale şi ale căilor mai puţin frecvente nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, polakiurie, urinare: nefrită interstiţială, boală renală cronicăa rare durere renală

Tulburări ale aparatului mai puţin frecvente ginecomastie genital şi sânului:

Tulburări generale şi la frecvente fatigabilitate nivelul locului de administrare: mai puţin frecvente durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie rare tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321). b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi

INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei /transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei /transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece atazanavirul este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze,

Codul ATC: J05AE08

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)

Frecvenţă Substituţii IP de novo (n=26)a > 20% niciuna 10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)

Frecvenţă Substituţii IP de novo (n=35)a,b > 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).

Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138 a Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc (300 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=440 n=443 Week 48 Week 96 Week 48 Week 96

ARN HIV <50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [IÎ 95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analiza per protocole 86 91 89 89 (n=392f) (n=352) (n=372) (n=331)

Diferenţă estimatăe Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [IÎ 95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV <100,000 copii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100,000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)

Numărul de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 celule/mm3 50 până la<100 celule/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 până la <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor

ARN HIV RNA 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) <100,000 copii/ml ≥100,000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri. e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol. f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir nepotenţat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir nepotenţat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir nepotenţat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir nepotenţat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir nepotenţat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir /ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir /saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un

INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţi au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54,

V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045) ATV/RTVb (300 mg/100 mg LPV/RTVc (400 mg/100 mg Diferenţa medie în funcţie

Parametru o dată pe zi) de două ori pe zi) de timp n=120 n=123 ATV/RTV-LPV/RTV [IÎ 97,5%d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 48 96 48 96 48 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14

Toţi pacienţii (n=90e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN HIV <50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). d Interval de încredere e Numărul de pacienţi evaluabili. f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96.

Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru

LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96. g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54,

L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante în urma ultimei metode de analiză observată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020)

Tratament Tratament antiretroviral la antiretroviral la pacienţi netrataţi pacienţii trataţi

Parametru anterior cu atazanavir anterior cu atazanavir capsule/ritonavir capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o (300 mg/100 mg o datădată pe zi) n=16 pe zi) n=25

ARN HIV <50 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 293 (n=14b) 229 (n=14b)

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabilid) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST,

I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D,

L89V. d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore.

Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14874 (91%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.

Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.

La om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

După administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg.

Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

S-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

O analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametri farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg

Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartuma

Parametrul farmacocinetic (n=9) (n=20) (n=36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng x h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

Cmin ng/mlb 663,78 668,48 1420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47) a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin,

Cmax și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.

Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (Tip B)

Stearat de magneziu

Ȋnvelișul capsulei

Atazanavir Zentiva 150 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Indigotină (E132)

Atazanavir Zentiva 200 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Indigotină (E132)

Atazanavir Zentiva 300 mg capsule

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Indigotină (E132)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul

2 ani

Flacon cu 60 capsule: Termenul de valabilitate după prima deschidere a flaconului este 60 de zile.

Flacon cu 30 capsule: Termenul de valabilitate după prima deschidere a flaconului este 30 de zile.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Atazanavir Zentiva 150 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEȊD) închis cu capac din PEȊD cu filet securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 60 capsule.

Fiecare cutie conţine 60 capsule ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Atazanavir Zentiva 200 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEȊD) închis cu capac din PEȊD cu filet securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 60 capsule.

Fiecare cutie conţine 60 capsule ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Atazanavir Zentiva 300 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEȊD) cu 30 sau 60 de capsule sau trei flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEȊD) cu 30 de capsule în fiecare flacon, închis cu capac din PEȊD cu filet securizat pentru copii.

Fiecare cutie conţine 30 sau 60 capsule ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

10522/2018/01-02 10523/2018/01-02 10524/2018/01-05

Data primei autorizări: Ianuarie 2018

Ianuarie 2018