ATAZANAVIR STADA 300mg capsule - prospect medicament

J05AE08 atazanavir

Medicamentul ATAZANAVIR STADA 300mg conține substanța atazanavir , cod ATC J05AE08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori de protează .

Date generale despre ATAZANAVIR STADA 300mg STADA

Substanța: atazanavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W66623002

Concentrație: 300mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x30 caps

Tip produs: generic

Preț: 1577.02 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: REMEDICA LTD - CIPRU

APP deținător: STADA M&D SRL - ROMANIA

Număr APP: 12457/2019/02

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atazanavir

Concentrațiile disponibile pentru atazanavir

100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 50mg/1.5g

Combinații cu alte substanțe

Listele de compensare pentru ATAZANAVIR STADA 300mg STADA

PNS 1.A (C2) - Persoane cu infecție HIV/SIDA şi tratatamentul postexpunere

Preț

Coplată

Plată pacient

1577.02 RON

1163.15 RON

413.87 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATAZANAVIR STADA 300mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Atazanavir Stada 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat de atazanavir).

Excipient cu efect cunoscut:

Lactoză monohidrat 69,00 mg per capsulă.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat de atazanavir).

Excipient cu efect cunoscut:

Lactoză monohidrat 138,00 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Capsule opace, de culoare albastru și albastru deschis (pulbere albastră ), de marimea 1, imprimate cu

cerneală albă cu '150 mg” pe capac.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Capsule opace, de culoare roșie și albastră, marimea 00, imprimate cu cerneală albă cu '300 mg” pe capac.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atazanavir Stada capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru

tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu

la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Stada în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie

să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze
Adulţi

Doza recomandată de Atazanavir Stada capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100

mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavirului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală

de minimum 15 kg) Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este

prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Stada capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de

18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Stada cu ritonavir Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Stada Doza de ritonavira

administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi 15 până la mai puţin de 35 200mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg aRitonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni și care au o greutate corporală de cel puţin 5 kg):pentru pacienţii

copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg pot fi disponibile alte forme farmaceutice cu atazanavir (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea la tratamentul cu capsule de la alte forme farmaceutice imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu

dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător).

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre atazanavir și ritonavir

la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă

hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Stada şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandată inițial (vezi

pct. 4.4), Atazanavir Stada neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Stada neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Stada 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o

expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este

administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2). - Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la Atazanavir Stada 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2). - Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Stada în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de

sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse. - În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Stada nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme

referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavirul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică

moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a

citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, lurasidonă, alfuzosină, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din ergot, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația de doze

fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizate pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct.

4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de

transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg

o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Insuficienţă hepatică

Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea

concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavirului la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă

crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă

administrarea Atazanavir Stada la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de

doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac

(bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Stada trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct.

5.1). Prescrierea Atazanavir Stada în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienţi cu hemofilie

La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei

sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor , în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavirul (administrat în asociere cu ritonavir sau în

monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei

indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8).

La pacienţii la care s-a administrat Atazanavir Stada , trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii

valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral creează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu Atazanavir Stada . Nu se recomandă reducerea dozei de Atazanavir Stada deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma

neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea concomitentă a atazanavirului cu indinavir şi, prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, este Atazanavir Stada activat cu ritonavir, asigurând atingerea

parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică.

Întreruperea ritonavirului din schema terapeutică cu Atazanavir Stada activat nu este recomandată, însă

poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

* absenţa eşecului virusologic anterior

* încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală

* tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa la HIV (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea Atazanavir Stada fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme

terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavirului (vezi pct. 4.5 În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea Atazanavir Stada fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate

determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi

au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Boală renală cronică

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţii infectaţi

cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii

pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale

combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate

şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum sunt boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,

consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar

în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Stada trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea

precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavirului, tratamentul cu Atazanavir Stada nu trebuie reînceput.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă asocierea atazanavirului cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavirului în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea atazanavirului în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare

creşterea dozei atât de Atazanavir Stada cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavirul este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea

concomitentă a Atazanavir Stada cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează atazanavir

se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Atazanavir Stada cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor

plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 cum sunt hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia

cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir.

La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ

crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi

glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor

adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Stada nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavirului poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă a atazanavirului cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată

(vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavirului cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care

conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi
Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea

medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Stada trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Excipienți
Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de

metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

ritonavir.

Atazanavirul este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. Prin urmare,

este contraindicată administrarea atazanavirului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din ergot, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o

combinație în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizată pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este

indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir (vezi pct. 4.4).

Dacă întreruperea ritonavirului se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie

acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavirului (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind

aria terapeutică administrarea concomitenta Agenți anti-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată pe ASC pentru atazanavir ↑43% Administrarea concomitentă de

zi (atazanavir 300 mg/ritonavir (↑30% ↑57%) atazanavir și elbasvir/100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↑12% grazoprevir este contraindicată (↑1% ↑24%) din cauza unei creșteri Cmin pentru atazanavir ↑23% semnificative a concentrațiilor

(↑13% ↑134%) plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri potențiale asociate ASC pentru grazoprevir : ↑958% riscului creșterii ALT (vezi pct.

(↑678% ↑1339%) 4.3).

Cmax pentru grazoprevir ↑524%

(↑342% ↑781%) Cmin pentru grazoprevir ↑1064%

(↑696% ↑1602%) Concentrațiile de grazoprevir au

crescut foarte mult atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↑7%

(atazanavir 300 mg/ritonavir (↓2% ↑17%) 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↑15%

(↑2% ↑29%) ASC pentru elbasvir: ↑376%

(↑307% ↑456%) Cmax pentru elbasvir ↑315%

(↑246% ↑397%) Cmin pentru elbasvir ↑545%

(↑451% ↑654%) Concentrațiile de elbasvir au fost

crescute atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de

protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează.

Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑250% Ritonavir 100 mg o dată pe zi

(atazanavir 300 mg o dată pe (↑144% ↑403%)* este utilizat ca activator al zi) Cmax pentru atazanavir: ↑120% farmacocineticii atazanavir Studii efectuate la pacienţi (↑56% ↑211%)*

infectaţi cu HIV. Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

* Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28).

Mecanismul de interacţiune

dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă administrarea

hiperbilirubinemie indirectă concomitentă a atazanavir şi neconjugată din cauza inhibării indinavir (vezi pct. 4.4).

UGT.

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi deoarece

ori pe zi + zidovudină 300 mg semnificativ asupra nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă de două ori pe zi (atazanavir concentraţiilor de lamivudină un impact semnificativ asupra 400 mg o dată pe zi) şi zidovudină. parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca

administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a

abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare Didanozina trebuie administrată

tamponate) 200 mg/stavudină simultană cu ddI+d4T (în În condiţii de repaus alimentar, 40mg, ambele administrate în condiţii de repaus alimentar) la 2 ore după administrarea doză unică (atazanavir 400 mg ASC pentru atazanavir ↓87% atazanavir cu alimente.

doză unică) (↓92% ↓79%) Administrarea concomitentă a Cmax pentru atazanavir ↓89% stavudinei cu atazanavir nu este

(↓94% ↓82%) de aşteptat să influenţeze Cmin pentru atazanavir ↓84% semnificativ expunerea la

(↓90% ↓73%) stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră

după ddI+d4T (repaus alimentar) ASC pentru atazanavir ↔3%

(↓36% ↑67%) Cmax pentru atazanavir ↑12%

(↓33% ↑18%) Cmin pentru atazanavir ↔3%

(↓39% ↑73%) Concentraţiile de atazanavir au

fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină ( comprimate tamponate ) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect

semnificativ aupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente)

gastrorezistente ) 400 mg doză ASC pentru didanozină ↓34% unică (atazanavir 300 mg o dată (↓41% ↓27%) pe zi în asociere cu ritonavir 100 Cmax pentru didanozină ↓38% mg o dată pe zi) (↓48% ↓26%) Cmin pentru didanozină ↑25%

(↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect

Semnificativ asupra

concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Tenofovir disoproxil 245 mg o ASC pentru atazanavir ↓22% În cazul utilizării concomitente

dată pe zi) (↓35% ↓6%) * cu tenofovir disoproxil, este (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru atazanavir ↓16% recomandat să se administreze în asociere cu ritonavir 100 mg o (↓30% ↔0%) * atazanavir 300 mg în asociere cu data pe zi) Cmin pentru atazanavir ↓23% ritonavir 100 mg şi tenofovir Studii efectuate la pacienţi (↓43% ↑2%) * disoproxil 245 mg (toate sub

infectaţi cu HIV * Într-o analiză combinată a mai forma unei doze unice împreună multor studii clinice, atazanavir cu alimente).

/ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33).

Eficacitatea atazanavir/ritonavir

în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut.

Tenofovir disoproxil 245 mg o ASC pentru tenofovir disoproxil Pacienţii trebuie atent

dată pe zi) ↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru reacţiile (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax tenofovir disoproxil↑34% adverse asociate administrării de în asociere cu ritonavir 100 mg o (↑20% ↑51%) tenofovir disoproxil, inclusiv dată pe zi) Cmin tenofovir disoproxil ↑29% tulburări renale.

(↑21% ↑36%) Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm) : toate Nu se recomandă administrarea

(atazanavir 400 mg o dată pe zi administrate împreună cu concomitentă a efavirenz cu în asociere cu ritonavir 100 mg o alimente atazanavir (vezi pct. 4.4) data pe zi) ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↑17%

(↑8% ↑27%)* Cmin pentru atazanavir ↓42%

(↓51% ↓31%)* Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate

(atazanavir 400 mg o dată pe zi administrate împreună cu în asociere cu ritonavir 200 mg o alimente data pe zi) ASC pentru atazanavir ↔6% (↓10% ↑26%) */** Cmax pentru atazanavir ↔9%

(↓5% ↑26%) */** Cmin pentru atazanavir ↔12%

(↓16% ↑49%) */**

* Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al

efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ori ASC pentru nevirapină ↑26% Nu se recomandă administrarea

pe zi (atazanavir 400 mg o dată (↑17% ↑36%) concomitentă a nevirapinei cu pe zi în asociere cu ritonavir 100 Cmax pentru nevirapină ↑21% atazanavir (vezi pct. 4.4) mg o data pe zi) (↑11% ↑32%) Cmin pentru nevirapină ↑35%

Studiu efectuat la pacienţi (↑25% ↑47%)

infectaţi cu HIV ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax pentru atazanavir ↔2%

(↓15% ↑24%) * Cmin pentru atazanavir ↓59%

(↓73% ↓40%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un

impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ASC pentru raltegravir ↑41% Nu este necesară ajustarea

ori pe zi (atazanavir/ritonavir) Cmax pentru raltegravir ↑24% dozei de raltegravir.

C12 ore pentru raltegravir ↑77%

Mecanismul este reprezentat de

inhibarea UGT1A1.

Inhibitori de protează VHC

Boceprevir 800 mg de trei ori ASC pentru boceprevir ↔5% Administrarea concomitentă a

pe zi Cmax pentru boceprevir ↔7% atazanavir/ritonavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmin pentru boceprevir ↔18% boceprevir a dus la o expunere 100 mg o dată pe zi) mai mică a atazanavir care ASC pentru atazanavir ↓35% poate fi asociată cu o

Cmax pentru atazanavir ↓25% eficacitate mai mică şi

Cmin pentru atazanavir ↓49% pierderea controlului infecţiei

cu HIV. Această administrare ASC pentru ritonavir ↓36% concomitentă poate fi luată în

Cmax pentru ritonavir ↓27% considerare de la caz la caz,

Cmin pentru ritonavir ↓45% dacă se consideră necesară, la

pacienţi cu încărcătură virală HIV supresată şi cu tulpină

virală HIV fără orice fel de rezistenţă suspectată la tratamentul pentru infecţia cu HIV. Monitorizarea atentă

clinică şi de laborator pentru supresia HIV este necesară.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de două ASC pentru claritromicină ↑94% Nu se poate face nicio

ori pe zi (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină dozelor; prin urmare, se ↑50% (↑32% ↑71%) recomandă administrarea cu Cmin pentru claritromicină precauţie a asocierii dintre

↑160% (↑135% ↑188%) atazanavir şi claritromicină.

14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH

claritromicină ↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH

claritromicină ↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH

claritromicină ↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir ↑28%

(↑16% ↑43%) Cmax pentru atazanavir ↔6%

(↓7% ↑20%) Cmin pentru atazanavir ↑91%

(↑66% ↑121%) Reducerea dozei de

claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină.

Mecanismul de interacţiune al

claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol

zi semnificativ asupra trebuie utilizate cu precauţie în (atazanavir 400 mg o dată pe zi) concentraţiilor de atazanavir. asociere cu atazanavir/ritonavir, Itraconazol Itraconazol,similar dozele mari de ketoconazol şi

ketoconazol, este un inhibitor itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt puternic şi un substrat pentru recomandate.

CYP3A4.

Pe baza datelor obţinute cu alţi

IP potenţaţi şi ketoconazol, când

ASC pentru ketoconazol a

prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de două ASC pentru voriconazol ↓33% Administrarea concomitentă a

ori pe zi (↓42% ↓22%) voriconazol şi atazanavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol ↓10% ritonavir nu este recomandată, cu 100 mg o dată pe zi) (↓22% ↓4%) excepţia cazului în care Cmin pentru voriconazol ↓39% evaluarea raportului dintre

Subiecţi cu cel puţin o alelă (↓49% ↓28%) riscurile posibile şi beneficiile

CYP2C19 funcţională terapeutice pentru pacient

ASC pentru atazanavir ↓12% justifică utilizarea voriconazol

(↓18% ↓5%) (vezi pct. 4.4).

Cmax pentru atazanavir ↓13%

(↓20%↓4%) Atunci când este necesar Cmin pentru atazanavir ↓20% tratamentul cu voriconazol,

(↓28%↓10%) trebuie efectuată pacientului genotiparea CYP2C19, dacă este ASC pentru ritonavir ↓12% posibil.

(↓17% ↓7%) Cmax pentru ritonavir ↓9% Prin urmare, dacă asocierea nu

(↓17% ↔0%) poate fi evitată, se fac Cmin pentru ritonavir ↓25% următoarele recomandări în

(↓35% ↓14%) funcţie de situaţia CYP2C19:

La majoritatea pacienţilor cu cel - la pacienţii cu cel puţin o alelă

puţin o alelă CYP2C19 CYP2C19 funcţională, se funcţională, este de aşteptat o recomandă monitorizare clinică scădere a expunerii atât la atentă pentru pierderea voriconazol, cât şi la atazanavir. eficacităţii atât a voriconazol Voriconazol 50 mg de două ori ASC pentru voriconazol ↑561% (semne clinice), cât şi a

pe zi (↑451% ↑699%) atazanavir (răspuns virusologic).

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 Cmax pentru voriconazol ↑438% mg o dată pe zi) (↑355% ↑539%) - la pacienţii fără alelă CYP2C19 Cmin pentru voriconazol ↑765% funcţională, se recomandă

Subiecţi fără alelă CYP2C19 (↑571% ↑1020%) monitorizare atentă clinică şi de

funcţională. laborator a evenimentelor ASC pentru atazanavir ↓20% adverse asociate administrării

(↓35% ↓3%) voriconazol.

Cmax pentru atazanavir ↓19%

(↓34% ↔0,2%) Dacă genotiparea nu este Cmin pentru atazanavir ↓31 % posibilă, monitorizarea completă

(↓46% ↓13%) a siguranţei şi eficacităţii trebuie ASC pentru ritonavir ↓11% efectuată.

(↓20%↓1%) Cmax pentru ritonavir ↓11%

(↓24% ↑4%) Cmin pentru ritonavir ↓19%

(↓35% ↑1%) La un număr mic de pacienţi fără

alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazole semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o dată pe Concentraţiile atazanavir şi Nu sunt necesare ajustări ale

zi (atazanavir 300 mg şi fluconazol nu au fost modificate dozei pentru fluconazol şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) semnificativ în cazul atazanavir.

administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ori ASC pentru rifabutină ↑48% Atunci când se administrează în

pe săptămână (↑19%↑84%) ** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi ritonavir Cmax pentru rifabutină ↑149% recomandată de rifabutină este 100 mg o dată pe zi) (↑103% ↑206%) ** de 150 mg de 3 ori pe săptămână Cmin pentru rifabutină ↑40% în zile fixate (de exemplu, luni-

(↑5% ↑87%) ** miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor ASC pentru 25-O-dezacetil- adverse asociate cu rifabutină,

rifabutină ↑990% (↑714% inclusiv neutropenie şi uveită din ↑1361%) cauza unei creşteri aşteptate a

** expunerii la rifabutină.

Cmax pentru 25-O-dezacetil- Reducerea ulterioară a dozei de

rifabutină ↑677% (↑513% rifabutină la 150 mg de două ori ↑883%) pe săptămână în zile fixate este

** recomandată la pacienţii care nu Cmin pentru 25-O-dezacetil- tolerează doza de 150 mg de 3 ori

rifabutină ↑1045% (↑715% pe săptămână. Trebuie ↑1510%) ** reţinut faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe

** Când se compară cu săptămână poate să nu furnizeze rifabutină 150 mg o dată pe zi în o expunere optimă la rifabutină, monoterapie. ASC pentru conducând astfel la un risc de rifabutină totală şi pentru 25-O- rezistenţă la rifamicină şi la dezacetil-rifabutină ↑119% eşecul tratamentului. Nu este (↑78% ↑169%). necesară ajustarea dozei de atazanavir.

În studiile anterioare, parametrii

farmacocinetici ai atazanavir nu au fost modificaţi de rifabutină.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor Asocierea dintre rifampicină şi

puternic al activităţii CYP3A4 atazanavir este contraindicată şi s-a arătat a fi cauza scăderii (vezi pct. 4.3).

cu 72% a ASC a atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, quetiapinei cu atazanavir este

este de aşteptat să crească contraindicată deoarece concentraţiile plasmatice de atazanavirul poate creşte quetiapină. toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, lurasidonă cu atazanavir este

este de aşteptat să crească contraindicată deoarece concentraţiile plasmatice de atazanavirul poate creşte lurasidonă. toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără Tenofovir

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu

recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir disoproxil, dacă se Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓18% administrează concomitent

pe zi (↓25% ↑1%) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 Cmax pentru atazanavir ↓20% mg şi antagonişti ai receptorilor

(↓32% ↓7%) H2, nu trebuie depăşită o doză Cmin pentru atazanavir ↔1% echivalentă cu 20 mg famotidină

(↓16% ↑18%) de două ori pe zi. Dacă este Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓23% necesară o doză mai mare de

pe zi (↓32% ↓14%) antagonist al receptorilor H2 (de Cmax pentru atazanavir ↓23% exemplu, famotidină 40 mg de

(↓33% ↓12%) două ori pe zi sau un echivalent Cmin pentru atazanavir ↓20% al acesteia) se poate lua în

(↓31% ↓8%) considerare o creştere a dozei de Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută atazanavir/ritonavir de la

de 400/100 mg o dată pe zi 300/100 mg la 400/100 mg.

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↔3%

pe zi (↓14% ↑22%) Cmax pentru atazanavir ↔2%

(↓13% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↓14%

(↓32% ↑8%) Cu tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu tenofovir

recomandată de 300/100 mg o dată pe zi disoproxil, dacă Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓21% atazanavir/ritonavir se

pe zi (↓34% ↓4%)* administrează concomitent atât Cmax pentru atazanavir ↓21% cu tenofovir disoproxil, cât şi cu

(↓36% 4%)* un antagonist al receptorilor H2 Cmin pentru atazanavir ↓19% se recomandă o creştere a dozei

(↓37% ↑5%) * de atazanavir la 400 mg cu 100 Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓24% mg ritonavir. O doză echivalentă

pe zi (↓36% ↓11%)* cu 40 mg famotidină de două ori Cmax pentru atazanavir ↓23% pe zi nu trebuie depăşită.

(↓36% 8%)* Cmin pentru atazanavir ↓25%

(↓47% ↑7%) * La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza

crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↑18%

pe zi (↑6,5% ↑30%)* Cmax pentru atazanavir ↑18%

(↑6,7% ↑31%)* Cmin pentru atazanavir ↑24 %

(↑10% ↑39%)* Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↔2,3%

pe zi (↓13% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↔5%

(↓17% 8,4%)* Cmin pentru atazanavir ↔1,3%

(↓10% ↑15)*

* Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat să scadă concentraţiile atazanavir suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol 40 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 2 ore după Nu este recomandată

(atazanavir 400 mg o dată pe zi omeprazol administrarea concomitentă de în asociere cu ritonavir 100 mg o ASC pentru atazanavir ↓61% atazanavir cu ritonavir și dată pe zi) (↓65% ↓55%) inhibitori ai pompei de protoni.

Cmax pentru atazanavir ↓66% În cazul în care asocierea este

(↓62% 49%) considerată inevitabilă, se Cmin pentru atazanavir ↓65% recomandă monitorizarea clinică

(↓71% 59%) atentă, precum şi creşterea dozei Omeprazol 20 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 1 oră după de atazanavir la 400 mg cu 100

(atazanavir 400 mg o dată pe zi omeprazol mg de ritonavir; dozele în asociere cu ritonavir 100 mg o ASC pentru atazanavir ↓30% inhibitorilor pompei de protoni dată pe zi) (↓43% ↓14%)* comparabile cu omeprazol 20 Cmax pentru atazanavir ↓31% mg nu trebuie depăşite (vezi pct.

(↓42% 17%)* 4.4).

Cmin pentru atazanavir ↓31%

(↓46% 12%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin

nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune este

solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse Atazanavir trebuie administrat

tamponate de atazanavir pot fi consecinţa cu 2 ore înainte sau la 1 oră după pH-ului gastric crescut dacă administrarea antiacidelor sau a antiacidele, inclusiv medicamentelor tamponate.

medicamentele tamponate, sunt administrate în asociere cu atazanavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosină Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă

concentraţii crescute de alfuzosină cu atazanavir este alfuzosină care pot determina contraindicată (vezi pct. 4.3).

hipotensiune arterială.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir.

ANTICOAGULANTE

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul

atazanavir poate produce Internaţional Normalizat (INR) scăderea sau creşterea să fie monitorizat cu atenţie în concentraţiilor de warfarină timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Atazanavir poate creşte Carbamazepina trebuie utilizată

concentraţiile plasmatice de cu precauţie în asociere cu carbamazepină ca urmare a atazanavir. Dacă este necesar, se inhibării CYP3A4. monitorizează concentraţiile Din cauza efectului inductor al plasmatice de carbamazepină şi

carbamazepinei, reducerea se ajustează doza în mod expunerii la atazanavir nu poate corespunzător. Răspunsul fi exclusă. virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă Fenobarbitalul şi fenitoina

concentraţiile plasmatice de trebuie utilizate cu precauţie în fenitoină şi/sau fenobarbital ca asociere cu atazanavir/ritonavir.

urmare a inducerii activităţii În cazul administrării CYP2C9 şi CYP2C19. concomitente a

Din cauza efectului inductor al atazanavir/ritonavir cu fenitoină

fenitoinei/fenobarbitalului, nu sau fenobarbital, poate fi poate fi exclusă reducerea necesară ajustarea dozei de expunerii la atazanavir. fenitoină sau fenobarbital.

Răspunsul virusologic al

pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie administrată

lamotrigină şi cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir poate să atazanavir/ritonavir.

scadă concentraţiile plasmatice Dacă este necesar, se de lamotrigină ca urmare a monitorizează concentraţiile inducerii activităţii UGT1A4 lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă atazanavir este administrat

interfera cu metabolizarea concomitent cu irinotecan, irinotecanului, determinând pacienţii trebuie atent creşterea toxicităţii acestuia. monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecanului.

Imunosupresoare

Ciclosporină Tacrolimus Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea mai

Sirolimus imunosupresoare pot fi crescute frecventă a concentraţiei

în cazul administrării terapeutice a acestor concomitente de atazanavir, ca medicamente, până când urmare a inhibării activităţii concentraţiile lor plasmatice se CYP3A4. stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Antiaritmice

Amiodaronă, Concentraţiile acestor Se impune precauţie şi, atunci

Lidocaină administrată antiaritmice pot fi crescute când este posibil, se recomandă

sistemic, Chinidină atunci când se administrează monitorizarea concentraţiilor concomitent atazanavir. terapeutice. Utilizarea Mecanismul de interacţiune concomitentă a chinidinei este

dintre amiodaronă sau lidocaină contraindicată (vezi pct. 4.3).

administrată sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă cu

asociere cu medicamente care bepridil este contraindicată (vezi sunt substraturi pentru CYP3A4 pct. 4.3).

şi au un indice terapeutic mic Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem ↑125% Se recomandă o reducere cu 50%

(atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%) a dozei iniţiale de diltiazem, cu Cmax pentru diltiazem ↑98% creşterea treptată ulterioară în

(↑78% ↑119%) funcţie de necesităţi şi de Cmin pentru diltiazem ↑142% rezultatele monitorizării ECG.

(↑114% ↑173%) ASC pentru dezacetil-diltiazem

↑165% (↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil-diltiazem

↑172% (↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem

↑121% (↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect

semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de Este necesară precauţie atunci

verapamil pot fi crescute de când verapamil se administrează atazanavir, ca urmare a inhibării concomitent cu atazanavir.

activităţii CYP3A4.

CORTICOSTEROIZI

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea

intranazal 50 μg de 4 ori pe zi, propionat de fluticazonă au concomitentă a timp de 7 zile crescut semnificativ, în timp ce atazanavir/ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de concentraţiile plasmatice ale glucocorticoizi, decât dacă două ori pe zi) cortizolului intrinsec au scăzut beneficiul potenţial al cu aproximativ 86% (90% tratamentului depăşeşte riscul de interval de încredere 82-89%). apariţie a efectelor sistemice ale Se poate aştepta apariţia unor corticosteroizilor (vezi pct. 4.4).

efecte mai accentuate atunci Trebuie luată în considerare când propionatul de fluticazonă reducerea dozei de este inhalat. La pacienţii trataţi glucocorticoid şi monitorizarea cu ritonavir şi la care s-a atentă a efectelor locale şi administrat inhalator sau sistemice sau trecerea la un alt intranazal propionat de glucocorticoid care nu este fluticazonă s-au raportat efecte substrat pentru CYP3A4 (de sistemice ale corticosteroizilor, exemplu beclometazonă). Mai inclusiv sindrom Cushing şi mult decât atât, în cazul supresie suprarenaliană; acestea întreruperii administrării de pot, de asemenea, să apară şi în glucocorticoizi, poate fi necesară cazul administrării altor reducerea treptată a dozei pentru corticosteroizi metabolizaţi pe o perioadă mai lungă de timp.

calea izoenzimelor 3A ale citocromului P450, de exemplu budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir.

Mecanismul de acţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Pacienţii trebuie avertizaţi

sunt metabolizate pe calea asupra acestor posibile reacţii CYP3A4. Administrarea adverse atunci când se utilizează

concomitentă cu atazanavir inhibitori ai PDE5 pentru poate determina concentraţii tratamentul disfuncţiei erectile în crescute ale inhibitorului PDE5 asociere cu atazanavir (vezi pct.

şi o creştere a frecvenţei 4.4).

evenimentelor adverse asociate Pentru informaţii suplimentare cu PDE5, inclusiv hipotensiune cu privire la administrarea arterială, tulburări de vedere şi concomitentă a atazanavir cu priapism. sildenafil vezi, de asemenea, Mecanismul acestei interacţiuni HIPERTENSIUNEA

este reprezentat de inhibarea ARTERIALĂ PULMONARĂ activităţii CYP3A4. din acest tabel.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a Administrarea concomitentă a

perforatum) preparatelor pe bază de atazanavirului cu preparate care sunătoare cu atazanavir este de conţin sunătoare este aşteptat să determine reducerea contraindicată.

semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4.

Există riscul pierderii efectului

terapeutic şi dezvoltării rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol ↓19% Dacă un contraceptiv oral este

norgestimat (↓25% ↓13%) administrat cu (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru etinilestradiol ↓16% atazanavir/ritonavir, se în asociere cu ritonavir 100 mg o ↓26% ↓5%) recomandă ca acesta să conţină dată pe zi) Cmin pentru etinilestradiol ↓37% cel puţin 30 μg de etinilestradiol (↓45% ↓29%) şi pacientei să i se reamintească ASC pentru norgestimat ↑85% să urmeze strict această schemă

(↑67% ↑105%) de tratament cu contraceptive.

Cmax pentru norgestimat ↑68% Utilizarea concomitentă a

(↑51% ↑88%) atazanavir/ritonavir cu alte Cmin pentru norgestimat ↑102% contraceptive hormonale sau

(↑77% ↑131%) contraceptive orale conţinând În timp ce concentraţia alţi progestogeni decât

etinilestradiolului a fost crescută norgestimat nu a fost studiată şi, de administrarea atazanavir în ca urmare, trebuie evitată. Se monoterapie, ca urmare a recomandă o metodă inhibării UGT şi CYP3A4 de contraceptivă alternativă eficace.

către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir.

Creşterea expunerii la progestin

poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 μg + ASC pentru etinilestradiol ↑48%

noretindronă (atanazavir (↑31% ↑68%) 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol ↑91%

(↑57% ↑133%) ASC pentru noretindronă ↑110%

(↑68% ↑162%) Cmax pentru noretindronă ↑67%

(↑42% ↑196%) Cmin pentru noretindronă ↑262%

(↑157% ↑409%) Creşterea expunerii la progestin

poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Lovastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină CYP3A4, iar asocierea cu sau lovastatină cu atazanavir din

atazanavir poate determina cauza creşterii riscului de creşterea concentraţiilor apariţie a miopatiei inclusiv al plasmatice ale acestora. rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei Nu se recomandă administrarea

inclusiv al rabdomiolizei poate fi concomitentă de atorvastatină cu de asemenea crescut de atazanavir. În cazul în care atorvastatină, care este utilizarea atorvastatinei este metabolizată pe calea CYP3A4. considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct.

4.4).

Pravastatină Fluvastatină Deşi nu s-a studiat, există un Este necesară precauţie.

potenţial de creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este

metabolizată pe calea citocromului CYP3A4.

Fluvastatina este parţial

metabolizată pe calea citocromului CYP2C9.

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

atazanavir poate determina salmeterol cu atazanavir nu este concentraţii crescute de recomandată (vezi pct. 4.4).

salmeterol şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o ASC pentru buprenorfină ↑67% Administarea concomitentă cu

dată pe zi, doză de întreţinere Cmax pentru buprenorfină ↑37% atazanavir şi ritonavir impune stabilă Cmin pentru buprenorfină ↑69% monitorizarea clinică pentru (atazanavir 300 mg o dată pe zi sedare şi efecte cognitive. Poate în asociere cu ritonavir 100 mg o ASC pentru norbuprenorfină fi luată în considerare reducerea dată pe zi) ↑105% dozei de buprenorfină.

Cmax pentru norbuprenorfină

↑61% Cmin pentru norbuprenorfină

↑101% Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în

cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de întreţinere Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei

stabilă semnificativ asupra în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe zi) concentraţiilor de metadonă. administrată concomitent cu Deoarece doza scăzută de atazanavir.

ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir pe baza acestor date.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură

atazanavir poate determina şi eficace pentru sildenafil în creşterea concentraţiilor asociere cu atazanavir, atunci plasmatice ale inhibitorului când se utilizează pentru PDE5 şi creşterea reacţiilor tratamentul hipertensiunii

adverse asociate cu inhibitorul arteriale pulmonare. Sildenafil PDE5. este contraindicat atunci când se

utilizează pentru tratamentul Mecanismul de interacţiune este hipertensiunii arteriale

reprezentat de inhibarea pulmonare (vezi pct. 4.3).

activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Triazolam Midazolam şi triazolam sunt Administrarea concomitentă de

metabolizate în proporţie mare atazanavir cu triazolam sau cu pe calea CYP3A4. midazolam pe cale orală (vezi Administrarea concomitentă cu pct. 4.3) este contraindicată, iar

atazanavir poate determina o administrarea concomitentă de creştere importantă a atazanavir cu midazolam concentraţiei acestor parenteral se va face cu prudenţă.

benzodiazepine. Nu au fost Dacă atazanavir este administrat efectuate studii de interacţiune concomitent cu midazolam medicamentoasă în cazul parenteral, aceasta se va realiza administrării concomitente de într-o unitate de terapie intensivă atazanavir cu benzodiazepine. Pe (UTI) sau în condiţii similare, în baza datelor referitoare la alţi care se asigură monitorizarea inhibitori ai CYP3A4, clinică atentă şi tratamentul concentraţiile plasmatice ale medical adecvat în caz de midazolam sunt de aşteptat să fie deprimare respiratorie şi/sau semnificativ mai mari atunci sedare prelungită. Trebuie luată când midazolam este administrat în considerare ajustarea dozei de oral. Datele referitoare la midazolam, în special dacă se utilizarea concomitentă a administrează mai mult de o midazolamului parenteral cu alţi singură doză de midazolam.

inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului .

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat (vezi pct.

4.4) Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:

* nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, boceprevir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.

* administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

* trebuie avut în vedere faptul că:

* administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir

* administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie

* dacă se administrează concomitent un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol

* nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind

gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Stada asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul

potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu

zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a

inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va

exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV

să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavirul

a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme

terapeutice care includ Atazanavir Stada (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavirului în asociere cu alte medicamente

antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată

pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg

ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţii infectaţi

cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea regulată a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile

clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului mai puţin frecvente:

imunitar: hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de mai puţin frecvente:

nutriţie: scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar Tulburări psihice: mai puţin frecvente:

depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite Tulburări ale sistemului frecvente: cefalee

nervos: mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora

rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii Tulburări vasculare: mai puţin frecvente:

hipertensiune Tulburări respiratorii, mai puţin frecvente:

toracice şi mediastinale: dispnee Tulburări Frecvente:

gastrointestinale: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie mai puţin frecvente:

pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare: Frecvente: icter

mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa rare: hepatosplenomegalie, colecistităa Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: erupţe cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo- buloasă, eczemă, vasodilataţie Tulburări musculo-mai puţin frecvente:

scheletice atrofie musculară, artralgie, mialgie şi ale ţesutului conjunctiv rare:

miopatie Tulburări renale şi ale mai puţin frecvente:

căilor urinare: nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa rare:

durere renală Tulburări ale aparatului mai puţin frecvente:

genital şi sânului: ginecomastie Tulburări generale şi la Frecvente:

nivelul locului de fatigabilitate administrare: mai puţin frecvente:

durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie rare:

tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea,

frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).

b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în

momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum sunt boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct.

4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor

plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar

în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavirului (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme

terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din

pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută

analaninaminotransferazei /transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei /transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi

mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la

pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent

infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s- au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparative (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă . Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la

voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea

semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu Atazanavir Stada.

Deoarece Atazanavirul Stada este metabolizat preponderent la nivelul ficatului şi se leagă în proporţie

foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, Codul ATC: J05AE08

Mecanism de acţiune

Atazanavirul este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv

procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro

Atazanavirul prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi

de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat,

substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la

terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) niciuna niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400

copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26

pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100

izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la

terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni) a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400

copii/ml).

b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).

Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo

(vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin

acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi

netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii

antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138 a

Atazanavir/ritonavirb (300 Lopinavir/ritonavirc

mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe n=440 zi) n=443 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

ARN HIV <50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată [IÎ Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Analiza per protocole 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331)

Diferenţă estimatăe [IÎ Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV

<100,000 copii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100,000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) Numărul de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)

<50 celule/mm3 50 până la<100 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) celule/mm3 100 până la <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza

caracteristicilor iniţiale ARN HIV RNA 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

<100,000 copii/ml ≥100,000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN

HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml)

b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg,

comprimate, o dată pe zi).

c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate,

o dată pe zi).

d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri.

e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la

protocol.

f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la întreruprerea ritonavirului din schema de tratament cu atazanavir activat (vezi, de

asemenea, pct 4.4) Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până

la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi

ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4

subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir /ritonavir

(300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir /saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de

138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţi au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai

puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor ARN

HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

ATV/RTVb (300 mg/100 LPV/RTVc (400 mg/100 Diferenţa medie în

Parametru mg o dată pe zi) mg de două ori pe zi) funcţie de timp

n=120 n=123 ATV/RTV-LPV/RTV [IÎ 97,5%d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna

48 96 48 96 48 96 Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml -1,93 (n=90e) -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14

Toţi pacienţii (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN HIV <50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au

răspuns la tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială

medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml).

b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 245 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 245 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

d Interval de încredere

e Numărul de pacienţi evaluabili.

f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care

au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96.

Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la

săptămânile 48 şi respectiv 96.

g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale

concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea

iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavirului se

bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau

fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi

mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval:

3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi

mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Tratament Tratament antiretroviral la pacienţi

antiretroviral la trataţi anterior cu atazanavir pacienţi netrataţi capsule/ritonavir Parametru anterior cu atazanavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=25

capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=16 ARN HIV <50 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 293 (n=14b) 229 (n=14b)

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la d

tratament/evaluabili ) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri.

b Numărul de pacienţi evaluabili.

c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS,

L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale. NA = nu se aplică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavirului la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-

au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavirului prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg

atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavirului de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavirului a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără

ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore.

Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv,

14874 (91%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavirului şi ritonavirului cu alimente

optimizează biodisponibilitatea atazanavirului. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavirului faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavirului faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.

Administrarea atazanavirului cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu

conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavirul trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie

La om, atazanavirul se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor

concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavirul se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavirul a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare

Studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavirul

este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavirului.

Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare

După administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a

fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în materiile fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de

800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavirului a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavirului nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din

doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavirului cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavirul (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavirului au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Atazanavirul este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost

studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg.

Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a atanazavirului a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi.

Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu

au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/Sex

S-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavirului la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase

(29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă

O analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat

absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Sarcină

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir

capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere

cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg Parametrul farmacocinetic Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartuma

(n=9) (n=20) (n=36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng x h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

Cmin ng/mlb 663,78 668,48 1420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47)

a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum

(4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavirului au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV.

b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii și adolescenţi

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie

de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin, Cmax și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările

referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.

Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau

câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în

proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavirului au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavirul a modificat

estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavirul nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat

aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studiile in vivo la şobolan, atazanavirul nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile de lungă durată asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a

incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavirul a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare,

indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Conținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidona (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatina

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Cerneală albă pentru imprimare:

Shelac

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol (E1520)

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Conținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidona (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Oxid roșu de fier (E172)

Cerneală albă pentru imprimare:

Shelac

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol (E1520)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Pentru flacoane:

După prima deschidere a flaconului:

Pentru 150 mg : 2 luni

Pentru 300 mg: 1 lună

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în blister doze unitare din OPA-Al-PVC/Al, conținând 60 x 1

capsule (10 blistere a 6 x 1 capsule).

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al care conțin 60 de capsule (10

blistere a 6 capsule).

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în flacoane PEÎD închise cu capac din polipropilenă, cu închidere

securizată pentru copii, care conține 60 de capsule.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în blister doze unitare din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30 de

capsule (5 blistere a 6 x 1 capsule) .

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în blister din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30 de capsule (5 blistere

a 6 capsule) .

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în ambalaje multiple conținând capsule 90 x 1 (3 cutii de 30 x 1)

în blister doze unitare din OPA-Al-PVC/Al .

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în ambalaj multiplu conținând 90 (3 pachete de 30) capsule în

blistere din OPA-Al-PVC/Al .

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în flacoane PEÎD închise cu capac din polipropilenă, cu închidere

securizată pentru copii, care conține 30 de capsule Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Stada M&D S.R.L.

Splaiul Independentei nr.1

Bloc 16, Scara 2, Etaj 2, Ap. 38, București 040011

Romania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12456/2019/01-03 12457/2019/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Septembrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2019