ATAZANAVIR SANDOZ 200mg capsule - prospect medicament

J05AE08 atazanavir

Medicamentul ATAZANAVIR SANDOZ 200mg conține substanța atazanavir , cod ATC J05AE08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori de protează .

Date generale despre ATAZANAVIR SANDOZ 200mg SANDOZ

Substanța: atazanavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2019

Codul comercial: W65586002

Concentrație: 200mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 60

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x60 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: REMEDICA LTD - CIPRU

APP deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 11280/2018/02

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atazanavir

Concentrațiile disponibile pentru atazanavir

100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 50mg/1.5g

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATAZANAVIR SANDOZ 200mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atazavanir Sandoz 100 mg capsule

Atazavanir Sandoz 150 mg capsule

Atazavanir Sandoz 200 mg capsule

Atazavanir Sandoz 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atazanavir Sandoz 100 mg capsule:

Fiecare capsulă conține 100 mg atazanavir (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 46,00 mg per capsulă.

Atazanavir Sandoz 150 mg capsule:

Fiecare capsulă conține 150 mg atazanavir (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 69,00 mg per capsulă

Atazanavir Sandoz 200 mg capsule:

Fiecare capsulă conține 200 mg atazanavir (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 92,00 mg per capsulă.

Atazanavir Sandoz 300 mg capsule:

Fiecare capsulă conține 300 mg atazanavir (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 138,00 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Atazanavir Sandoz 100 mg capsule:

Capsulă opacă, de culoare albastru și alb, de mărimea 2, inscripționate cu cerneală albă, cu ,,100 mg” pe capac.

Atazanavir Sandoz 150 mg capsule:

Capsulă opacă, de culoare albastru deschis, de mărimea 1, inscripționate cu cerneală albă, cu ,,150 mg” pe capac.

Atazanavir Sandoz 200 mg capsule:

Capsulă opacă, de culoare albastră, de mărimea 0, inscripționate cu cerneală albă, cu ,,200 mg” pe capac.

Atazanavir Sandoz 300 mg capsule:

Capsulă opacă, de culoare albastru și roșu, de mărime 00, inscripționate cu cerneală albă, cu ,, 300 mg” pe capac.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atazanavir Sandoz capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Sandoz în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze
Adulți

Doza recomandată de Atazanavir Sandoz capsule este de 300 mg, o dată pe zi, administrată cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Sandoz capsule trebuie utilizat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Sandoz capsule şi ritonavir Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Sandoz Doza de ritonavira

administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg aRitonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg):

Pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni și greutate corporală de minim 5 kg sunt disponibile alte forme farmaceutice care conțin atazanavir (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru atazanavir - alte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea la atazanavir sub formă de capsule imediat ce pacienţii sunt capabili să înghită capsulele. La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru atazanavir - alte forme farmaceutice).

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Sandoz şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea asocierii dintre Atazanavir Sandoz şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Sandoz şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Sandoz şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată, cu ritonavir ca activator (vezi pct. 4.4), administrarea de Atazanavir Sandoz neactivat poate fi menţinută la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, iar la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată la o doză redusă de 300 mg, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Sandoz neactivat nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Sandoz 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între paciente pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu fumarat de tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

- Dacă este necesar tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg Atazanavir Sandoz în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

- Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Sandoz în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât fumarat de tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum:

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

- În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Sandoz nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare:

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavir este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea dintre Atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct.4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu quetiapină, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizate pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni asociate

Insuficienţă hepatică: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu disfuncții hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea de atazanavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atazanavir Sandoz în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-a raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat terapia, dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor lipidemiei, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Dislipidemiile trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii tratați cu atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii tratați cu Atazanavir Sandoz, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu Atazanavir Sandoz. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir, deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) din cauza inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică, este Atazanavir Sandoz activat cu ritonavir. Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu Atazanavir Sandoz activat nu este recomandată, însă poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

- absenţa eşecului virusologic anterior - încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală - tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea Atazanavir Sandoz fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin fumarat de tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 - În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea Atazanavir Sandoz fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide, deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Boală renală cronică

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu Atazanavir Sandoz. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Sandoz trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea Atazanavir Sandoz, tratamentul cu Atazanavir Sandoz nu trebuie reînceput.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavir în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea de atazanavir în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de atazanavir cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează atazanavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Atazanavir Sandoz cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol concomitent cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir /ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Sandoz nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Dacă administrarea concomitentă de Atazanavir Sandoz cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de Atazanavir Sandoz la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi
Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Excipienți
Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant, deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir Sandoz şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea atazanavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o combinație în doze fixe de elbasvir /grazoprevir (utilizată pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) este contraindicată, din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat, care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir(vezi pct. 4.4). Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind aria terapeutică administrarea concomitentă

AGENȚI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată pe ASC pentru atazanavir ↑43% Administrarea concomitentă zi (↑30% ↑57%) de (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir ↑12% atazanavir și 100 mg o dată pe zi) (↑1% ↑24%)* elbasvir/grazoprevir este Cmin pentru atazanavir ↑23% contraindicată din cauza unei (↑13% ↑134%) creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de

ASC pentru grazoprevir: ↑958% grazoprevir și a unei creșteri (↑678% ↑1339%) potențiale asociate riscului

Cmax pentru grazoprevir: ↑524% creșterii ALT (vezi pct. 4.3). (↑342% ↑781%)

Cmin pentru grazoprevir: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci când

a fost administrat concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↓7% (atazanavir 300 mg/ritonavir (↓2% ↓17%) 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC pentru elbasvir ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax pentru eblasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au crescut atunci când a fost administrat concomitent cu atazanavir/ritonavir.

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir /ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Ritonavir 100 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑250% Ritonavir 100 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi) (↑144% ↑403%)* este utilizat ca potenţator al Studii efectuate la pacienţi Cmax pentru atazanavir: ↑120% farmacocineticii atazanavir. infectaţi cu HIV. (↑56% ↑211%)* Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)* * Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă hiperbilirubinemie indirectă administrarea neconjugată din cauza inhibării concomitentă a atazanavir şi UGT. indinavir (vezi pct. 4.4) Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi ori pe zi + zidovudină 300 mg semnificativ asupra deoarece nu se aşteaptă ca de două ori pe zi concentraţiilor de lamivudină şi ritonavir să aibă un impact (atazanavir 400 mg o dată pe zi) zidovudină. semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze

semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a cu abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare Didanozina trebuie tamponate) 200 mg/stavudină simultană cu ddI+d4T (în administrată în condiţii de 40 mg, ambele administrate în condiţii de repaus alimentar) repaus alimentar, la 2 ore după doză unică (atazanavir 400 mg ASC pentru atazanavir ↓87% administrarea atazanavir cu doză unică) (↓92% ↓79%) alimente.

Cmax pentru atazanavir ↓89% Administrarea concomitentă a (↓94% ↓82%) stavudinei cu atazanavir nu

Cmin pentru atazanavir ↓84% este de aşteptat să influenţeze (↓90% ↓73%) semnificativ expunerea la stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar)

ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%)

Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pHului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate. Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente) 400 mg doză ASC pentru didanozină ↓34% unică (atazanavir 300 mg o (↓41% ↓27%) dată pe zi în asociere cu Cmax pentru didanozină ↓38% ritonavir 100 mg o dată pe zi) (↓48% ↓26%) Cmin pentru didanozină ↑25% (↓8% ↑69%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente

a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a

scăzut concentraţiile didanozinei.

Fumarat de tenofovir ASC pentru atazanavir ↓22% În cazul utilizării concomitente disoproxil 245 mg o dată pe zi (↓35% ↓6%) * cu tenofovir fumarat de (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru atazanavir ↓16% disoproxil, este recomandat să în asociere cu ritonavir 100 mg (↓30% ↔0%) * se administreze atazanavir 300 o dată pe zi) Cmin pentru atazanavir ↓23% mg în asociere cu ritonavir 100 Studii efectuate la pacienţi (↓43% ↑2%) * mg şi fumarat de tenofovir

infectaţi cu HIV * Într-o analiză combinată a mai disoproxil 245 mg (toate sub multor studii clinice, forma unei doze unice atazanavir/ritonavir 300/100 mg împreună cu alimente) în administrare concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33). Eficacitatea atazanavir /ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut.

Fumarat de tenofovir ASC pentru fumarat de tenofovir Pacienţii trebuie atent disoproxil 245 mg o dată pe zi disoproxil↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru reacţiile (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru fumarat de adverse asociate administrării în asociere cu ritonavir 100 mg tenofovir disoproxil↑34% (↑20% de fumarat de tenofovir o dată pe zi) ↑51%) disoproxil, inclusiv tulburări Cmin pentru fumarat de renale. tenofovir disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%)

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate Nu se recomandă administrarea (atazanavir 400 mg o dată pe zi administrate concomitentă a efavirenz cu în asociere cu ritonavir 100 mg împreună cu alimente atazanavir (vezi pct. 4.4) o dată pe zi) ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8% ↑27%)*

Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate (atazanavir 400 mg o dată pe zi administrate împreună cu alimente în asociere cu ritonavir 200 mg ASC pentru atazanavir ↔6% o dată pe zi) (↓10% ↑26%) */** Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi

seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. ** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ASC pentru nevirapină ↑26% Nu se recomandă administrarea ori pe zi (↑17% ↑36%) concomitentă a nevirapinei și (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru nevirapină ↑21% atazanavir (vezi pct. 4.4) zi în asociere cu ritonavir 100 (↑11% ↑32%) mg o dată pe zi) Cmin pentru nevirapină ↑35% Studiu efectuat la pacienţi (↑25% ↑47%) infectaţi cu HIV ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%) *

Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a

Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ASC pentru raltegravir ↑41% Nu este necesară ajustarea ori pe zi Cmax pentru raltegravir ↑24% dozei (atazanavir/ritonavir) C12 ore pentru raltegravir ↑77% de raltegravir.

Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1.

Inhibitori de protează VHC

Boceprevir 800 mg de trei ori ASC pentru boceprevir ↔5% Administrarea concomitentă a pe zi Cmax pentru boceprevir ↔7% atazanavir/ritonavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmin pentru boceprevir ↔18% boceprevir a dus la o expunere 100 mg o dată pe zi) mai mică a atazanavir care poate ASC pentru atazanavir ↓35% fi asociată cu o eficacitate mai

Cmax pentru atazanavir ↓25% mică şi pierderea controlului

Cmin pentru atazanavir ↓49% infecţiei cu HIV. Această administrare concomitentă poate

ASC pentru ritonavir ↓36% fi luată în considerare de la caz

Cmax pentru ritonavir ↓27% la caz, dacă se consideră

Cmin pentru ritonavir ↓45% necesară, la pacienţi cu

încărcătură virală HIV supresată şi cu tulpină virală HIV fără orice fel de rezistenţă suspectată la tratamentul pentru infecţia cu HIV. Monitorizarea atentă

clinică şi de laborator pentru supresia HIV este necesară.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de ASC pentru claritromicină ↑94% Nu se poate face nicio două ori pe zi (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină dozelor; de aceea, se recomandă ↑50% (↑32% ↑71%) administrarea cu precauţie a Cmin pentru claritromicină asocierii dintre atazanavir şi ↑160% (↑135% ↑188%) claritromicină. 14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH claritromicină ↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH claritromicină ↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH claritromicină ↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%) Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%) Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66% ↑121%) Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol zi (atazanavir 400 mg o dată pe semnificativ asupra trebuie utilizate cu precauţie în zi) concentraţiilor de atazanavir. asociere cu atazanavir Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, /ritonavir, dozele mari de este un inhibitor puternic şi un ketoconazol şi itraconazol (> substrat pentru CYP3A4. 200 mg/zi) nu sunt Pe baza datelor obţinute cu alţi IP recomandate. activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir /ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de două ASC pentru voriconazol ↓33% Administrarea concomitentă a ori pe zi (↓42% ↓22%) voriconazol cu atazanavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 Cmax pentru voriconazol ↓10% ritonavir nu este recomandată, mg o dată pe zi) (↓22% ↓4%) cu excepţia cazului în care Subiecţi cu cel puţin o alelă Cmin pentru voriconazol ↓39% evaluarea raportului dintre CYP2C19 funcţională (↓49% ↓28%) riscurile posibile şi beneficiile terapeutice pentru pacient ASC pentru atazanavir ↓12% justifică utilizarea voriconazol (↓18% ↓5%) (vezi pct. 4.4). Atunci când este

Cmax pentru atazanavir ↓13% necesar tratamentul cu (↓20% ↓4%) voriconazol, trebuie efectuată

Cmin pentru atazanavir ↓20%

(↓28% ↓10%) pacientului genotiparea CYP2C19, dacă este posibil.

ASC pentru ritonavir ↓12% Prin urmare, dacă asocierea nu (↓17% ↓7%) poate fi evitată, se fac

Cmax pentru ritonavir ↓9% următoarele recomandări în (↓17% ↔0%) funcţie de situaţia CYP2C19:

Cmin pentru ritonavir ↓25% - la pacienţii cu cel puţin o alelă (↓35% ↓14%) CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare clinică

La majoritatea pacienţilor cu cel atentă pentru pierderea puţin o alelă CYP2C19 eficacităţii atât a voriconazol funcţională, este de aşteptat o (semne clinice), cât şi a scădere a expunerii atât la atazanavir (răspuns virusologic). voriconazol, cât şi la atazanavir. - la pacienţii fără alelă Voriconazol 50 mg de două ASC pentru voriconazol ↑561% CYP2C19 funcţională, se ori pe zi (↑451% ↑699%) recomandă monitorizare atentă (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol ↑438% clinică şi de laborator a 100 mg o dată pe zi) (↑355% ↑539%) evenimentelor adverse asociate Cmin pentru voriconazol ↑765% administrării voriconazol. Subiecţi fără alelă CYP2C19 (↑571% ↑1020%) Dacă genotiparea nu este funcţională ASC pentru atazanavir ↓20% posibilă, monitorizarea completă (↓35% ↓3%) a siguranţei şi eficacităţii trebuie Cmax pentru atazanavir ↓19% efectuată. (↓34% ↔0,2%)

Cmin pentru atazanavir ↓31 % (↓46 % ↓13%)

ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%)

Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)

Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)

La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o dată pe Concentraţiile atazanavir şi Nu sunt necesare ajustări ale zi (atazanavir 300 mg şi ritonavir fluconazol nu au fost modificate dozei pentru fluconazol şi 100 mg o dată pe zi) semnificativ în cazul atazanavir.

administrării concomitente a atazanavir /ritonavir cu fluconazol.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ASC pentru rifabutină ↑48% Atunci când se administrează în ori pe săptămână (↑19% ↑84%) ** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi ritonavir Cmax pentru rifabutină ↑149% recomandată de rifabutină este 100 mg o dată pe zi) (↑103% ↑206%) ** de 150 mg de 3 ori pe Cmin pentru rifabutină ↑40% săptămână în zile fixate (de (↑5% ↑87%) ** exemplu, luni, miercuri-

ASC pentru 25-O-dezacetil- vineri). Este necesară o rifabutină ↑990% (↑714% monitorizare crescută a ↑1361%) ** reacţiilor adverse asociate cu Cmax pentru 25-O-dezacetil- rifabutină, inclusiv neutropenie rifabutină ↑677% (↑513% ↑883%) şi uveită din cauza unei creşteri ** aşteptate a expunerii la Cmin pentru 25-O-dezacetil- rifabutină. Reducerea ulterioară rifabutină ↑1045% (↑715% a dozei de rifabutină la 150 mg ↑1510%) ** de două ori pe săptămână în zile ** Când se compară cu rifabutină fixate este recomandată la 150 mg o dată pe zi în pacienţii care nu tolerează doza monoterapie. de 150 mg de 3 ori pe ASC pentru rifabutină totală şi săptămână. Trebuie reţinut pentru 25-O-dezacetil-rifabutină faptul că doza de 150 mg ↑119% (↑78% ↑169%). administrată de două ori pe În studiile anterioare, parametrii săptămână poate să nu furnizeze farmacocinetici ai atazanavir nu o expunere optimă la rifabutină, au fost modificaţi de rifabutină. conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de atazanavir.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor Asocierea dintre rifampicină şi puternic al activităţii CYP3A4 şi atazanavir este contraindicată s-a arătat a fi cauza scăderii cu (vezi pct. 4.3). 72% a ASC a atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este quetiapinei cu atazanavir este de aşteptat să crească contraindicată deoarece concentraţiile plasmatice de atazanavir poate creşte quetiapină. toxicitatea asociată administrării de quetiapină.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este lurasidonei cu atazanavir este de aşteptat să crească contraindicată deoarece poate concentraţiile plasmatice de crește toxicitatea relativă a lurasidonă. lurasidonei (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără fumarat de tenofovir disoproxil

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi fumarat de tenofovir Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓18% disoproxil, dacă se pe zi (↓25% ↑1%) administrează concomitent Cmax pentru atazanavir ↓20% atazanavir 300 mg/ritonavir 100 (↓32% ↓7%) mg şi antagonişti ai receptorilor

Cmin pentru atazanavir ↔1% H2, nu trebuie depăşită o doză (↓16% ↑18%) echivalentă cu 20 mg

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓23% famotidină de două ori pe zi. pe zi (↓32% ↓14%) Dacă este necesară o doză mai

Cmax pentru atazanavir ↓23% mare de antagonist al (↓33% ↓12%) receptorilor H2 (de exemplu,

Cmin pentru atazanavir ↓20% famotidină 40 mg de două ori (↓31% ↓8%) pe zi sau un echivalent al

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută acesteia) se poate lua în de 400/100 mg o dată pe zi considerare o creştere a dozei Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↔3% de atazanavir /ritonavir de la pe zi (↓14% ↑22%) 300/100 mg la 400/100 mg.

Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)

Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)

Cu fumarat de tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi fumarat de tenofovir Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓21% disoproxil, dacă atazanavir pe zi (↓34% ↓4%)* /ritonavir se administrează Cmax pentru atazanavir ↓21% concomitent atât (↓36% ↓4%)* cu fumarat de tenofovir

Cmin pentru atazanavir ↓19% disoproxil, cât şi cu un (↓37% ↑5%) * antagonist al receptorilor H2 se

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓24% recomandă o creştere a dozei de pe zi (↓36% ↓11%)* atazanavir la 400 mg cu 100 mg

Cmax pentru atazanavir ↓23% ritonavir. O doză (↓36% ↓8%)* echivalentă cu 40 mg

Cmin pentru atazanavir ↓25% famotidină nu trebuie depăşită. (↓47% ↑7%) *

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↑18% pe zi (↑6,5% ↑30%)*

Cmax pentru atazanavir ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Cmin pentru atazanavir ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↔2,3% pe zi (↓13% ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Cmin pentru atazanavir ↔1,3% (↓10% ↑15)*

* Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol 40 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 2 ore după Nu este recomandată (atazanavir 400 mg o dată pe zi omeprazol administrarea concomitentă de în asociere cu ritonavir 100 mg ASC pentru atazanavir ↓61% atazanavir cu ritonavir și o dată pe zi) (↓65% ↓55%) inhibitori ai pompei de protoni.

Cmax pentru atazanavir ↓66% În cazul în care asocierea este (↓62% ↓49%) considerată inevitabilă, se

Cmin pentru atazanavir ↓65% recomandă monitorizarea (↓71% ↓59%) clinică atentă, precum şi

Omeprazol 20 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 1 ore după creşterea dozei de atazanavir la (atazanavir 400 mg o dată pe zi omeprazol 400 mg cu 100 mg de ritonavir; în asociere cu ritonavir 100 mg ASC pentru atazanavir ↓30% dozele inhibitorilor pompei de o dată pe zi) (↓43% ↓14%) * protoni comparabile cu Cmax pentru atazanavir ↓31% omeprazol 20 mg nu trebuie (↓42% ↓17%)* depăşite (vezi pct. 4.4).

Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir /ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni Antiacide

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse Atazanavir trebuie administrat tamponate de atazanavir pot fi consecinţa cu 2 ore înainte sau la 1 oră pH-ului gastric crescut dacă după administrarea antiacidelor antiacidele, inclusiv sau a medicamentelor medicamentele tamponate, sunt tamponate. administrate în asociere Atazanavir Sandoz.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă

concentraţii crescute de alfuzosin alfuzosin cu atazanavir este care pot determina hipotensiune contraindicată (vezi pct. 4.3) arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir.

ANTICOAGULANTE

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul

atazanavir poate produce Internaţional Normalizat (INR) scăderea sau creşterea să fie monitorizat cu atenţie în concentraţiilor de warfarină. timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Atazanavir poate creşte Carbamazepina trebuie utilizată

concentraţiile plasmatice de cu precauţie în asociere cu carbamazepină ca urmare a atazanavir. Dacă este necesar, inhibării CYP3A4. Din cauza se monitorizează concentraţiile efectului inductor al plasmatice de carbamazepină şi carbamazepinei, reducerea se ajustează doza în mod expunerii la atazanavir nu poate fi corespunzător. Răspunsul exclusă. virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă Fenobarbitalul şi fenitoina

concentraţiile plasmatice de trebuie utilizate cu precauţie în fenitoină şi/sau fenobarbital ca asociere cu atazanavir urmare a inducerii activităţii /ritonavir. CYP2C9 şi CYP2C19. Din cauza În cazul administrării efectului inductor al concomitente a atazanavir fenitoinei/fenobarbitalului, nu /ritonavir cu fenitoină sau poate fi exclusă reducerea fenobarbital, poate fi necesară expunerii la atazanavir. ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie lamotrigină şi atazanavir /ritonavir administrată poate să scadă concentraţiile cu precauţie în asociere cu plasmatice de lamotrigină ca atazanavir /ritonavir. urmare a Dacă este necesar, se inducerii activităţii UGT1A4. monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă atazanavir este

interfera cu metabolizarea administrat concomitent cu irinotecan, determinând creşterea irinotecan, pacienţii trebuie toxicităţii acestuia. atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan.

Imunosupresoare

Ciclosporină Tacrolimus Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea

Sirolimus imunosupresoare pot fi crescute în mai frecventă a concentraţiei

cazul administrării concomitente terapeutice a acestor de atazanavir, ca urmare a medicamente, până când inhibării activităţii CYP3A4. concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Antiaritmice

Amiodaronă, Concentraţiile acestor Se impune precauţie şi, atunci

Lidocaină administrată antiaritmice pot fi crescute atunci când este posibil, se sistemic, Chinidină când se administrează recomandă monitorizarea concomitent atazanavir. concentraţiilor terapeutice.

Mecanismul de interacţiune Utilizarea concomitentă a dintre amiodaronă sau lidocaină chinidinei este contraindicată administrată sistemic/atazanavir (vezi pct. 4.3). este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă cu

asociere cu medicamente care sunt bepridil este contraindicată (vezi substraturi pentru CYP3A4 şi au pct. 4.3) un indice terapeutic mic.

Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem ↑125% Se recomandă o reducere cu (atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%) 50% a dozei iniţiale de Cmax pentru diltiazem ↑98% diltiazem, cu creşterea treptată (↑78% ↑119%) ulterioară în funcţie de

Cmin pentru diltiazem ↑142% necesităţi şi de rezultatele (↑114% ↑173%) monitorizării ECG.

ASC pentru dezacetil-diltiazem ↑165% (↑145% ↑187%)

Cmax pentru dezacetil diltiazem ↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin pentru dezacetil-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir /ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil Este necesară precauţie atunci pot fi crescute de atazanavir, ca când verapamil se urmare a administrează concomitent cu inhibării activităţii CYP3A4. atazanavir.

CORTICOSTEROIZI

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea intranazal 50 μg de 4 ori pe zi, propionat de fluticazonă au concomitentă a atazanavir timp de 7 zile crescut semnificativ, în timp ce /ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de concentraţiile plasmatice ale glucocorticoizi, decât dacă două ori pe zi) cortizolului intrinsec au scăzut cu beneficiul potenţial al aproximativ 86% (interval de tratamentului depăşeşte riscul de încredere 90% 82-89%). Se poate apariţie a efectelor sistemice ale aştepta apariţia unor efecte mai corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). accentuate atunci când Trebuie luată în considerare propionatul de fluticazonă reducerea dozei de este inhalat. La pacienţii trataţi cu glucocorticoid şi monitorizarea ritonavir şi la care s-a administrat atentă a efectelor locale şi inhalator sau intranazal propionat sistemice sau trecerea la un alt de fluticazonă s-au raportat efecte glucocorticoid care nu este sistemice ale corticosteroizilor, substrat pentru CYP3A4 (de inclusiv sindrom Cushing şi exemplu beclometazonă). Mai supresie suprarenaliană; acestea mult decât atât, în cazul pot, de asemenea, să apară şi în întreruperii administrării de cazul administrării altor glucocorticoizi, poate fi corticosteroizi metabolizaţi pe necesară reducerea treptată a calea izoenzimelor 3A ale dozei pentru o perioadă mai citocromului P450, de exemplu lungă de timp.. budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Pacienţii trebuie avertizaţi

sunt metabolizate pe calea asupra acestor posibile reacţii CYP3A4. Administrarea adverse atunci când se concomitentă cu atazanavir poate utilizează inhibitori ai PDE5 determina concentraţii crescute pentru tratamentul disfuncţiei ale inhibitorului PDE5 şi o erectile în asociere cu creştere a frecvenţei atazanavir (vezi pct. 4.4). evenimentelor adverse asociate cu Pentru informaţii suplimentare PDE5, inclusiv hipotensiune cu privire la administrarea arterială, tulburări de vedere şi concomitentă a atazanavir cu priapism. Mecanismul acestei sildenafil vezi, de asemenea, interacţiuni este reprezentat de HIPERTENSIUNEA inhibarea activităţii CYP3A4. ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a Administrarea concomitentă a perforatum) preparatelor pe bază de sunătoare atazanavir cu preparate care cu atazanavir este de aşteptat să conţin sunătoare este determine reducerea contraindicată. semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol ↓19% Dacă un contraceptiv oral este norgestimat (atazanavir 300 (↓25% ↓13%) administrat cu atazanavir mg o dată pe zi în asociere cu Cmax pentru etinilestradiol ↓16% /ritonavir, se recomandă ca ritonavir 100 mg o dată pe zi) (↓26% ↓5%) acesta să conţină cel puţin 30 μg Cmin pentru etinilestradiol ↓37% de etinilestradiol şi pacientei să

(↓45% ↓29%) i se reamintească să urmeze ASC pentru norgestimat ↑85% strict această schemă de (↑67% ↑105%) tratament cu contraceptive.

Cmax pentru norgestimat ↑68% Utilizarea concomitentă a (↑51% ↑88%) atazanavir /ritonavir cu alte

Cmin pentru norgestimat ↑102% contraceptive hormonale sau (↑77% ↑131%) contraceptive orale conţinând

În timp ce concentraţia alţi progestogeni decât etinilestradiolului a fost crescută norgestimat nu a fost studiată şi, de administrarea atazanavir în ca urmare, trebuie evitată. Se monoterapie, ca urmare a inhibării recomandă o metodă UGT şi CYP3A4 de către contraceptivă alternativă atazanavir, efectul net al eficace. atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir. Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 μg + ASC pentru etinilestradiol ↑48% noretindronă (atanazavir (↑31% ↑68%) 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC pentru noretindronă ↑110% (↑68% ↑162%)

Cmax pentru noretindronă ↑67% (↑42% ↑196%)

Cmin pentru noretindronă ↑262% (↑157% ↑409%)

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină

CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir sau lovastatină cu atazanavir din poate determina creşterea cauza creşterii riscului de concentraţiilor plasmatice ale apariţie a miopatiei inclusiv al acestora. rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea rabdomiolizei poate fi de asemenea concomitentă de atorvastatină cu crescut de atorvastatină, care este atazanavir. În cazul în care metabolizată pe calea CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un Este necesară precauţie.

Fluvastatină potenţial de creştere a expunerii la

pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4.

Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului

CYP2C9.

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de atazanavir poate determina salmeterol cu atazanavir nu este concentraţii crescute de salmeterol şi recomandată (vezi pct. 4.4). creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată ASC pentru buprenorfină ↑67% Administarea concomitentă cu o dată pe zi, doză de Cmax pentru buprenorfină ↑37% atazanavir şi ritonavir impune întreţinere stabilă Cmin pentru buprenorfină ↑69% monitorizarea clinică pentru (atazanavir 300 mg o dată pe ASC pentru norbuprenorfină ↑105% sedare şi efecte cognitive. zi în asociere cu ritonavir 100 Cmax pentru norbuprenorfină ↑61% Poate fi luată în considerare mg o dată pe zi) Cmin pentru norbuprenorfină↑101% reducerea dozei de Mecanismul de interacţiune este buprenorfină. reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei întreţinere stabilă semnificativ asupra concentraţiilor în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe de metadonă. Deoarece doza administrată concomitent cu zi) scăzută de ritonavir (100 mg de atazanavir şi ritonavir.

două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir și ritonavir.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură

atazanavir /ritonavir poate determina şi eficace pentru sildenafil în creşterea concentraţiilor plasmatice asociere cu atazanavir ale inhibitorului PDE5 şi creşterea /ritonavir, atunci reacţiilor adverse asociate cu când se utilizează pentru inhibitorul PDE5. tratamentul hipertensiunii Mecanismul de interacţiune este arteriale pulmonare. Sildenafil reprezentat de inhibarea activităţii este contraindicat atunci când se

CYP3A4 de către atazanavir/ utilizează pentru tratamentul ritonavir. hipertensiunii arteriale

pulmonare (vezi pct. 4.3).

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt Atazanavir Sandoz/ritonavir nu

Triazolam metabolizate în proporţie mare pe trebuie administrat concomitent

calea CYP3A4. Administrarea cu triazolam sau cu midazolam concomitentă cu atazanavir pe cale orală (vezi pct. 4.3), iar /ritonavir poate determina o creştere administrarea concomitentă de importantă a concentraţiei acestor atazanavir /ritonvir cu benzodiazepine. midazolam pe cale parenterală Nu au fost efectuate studii de se va face cu prudenţă. Dacă interacţiune medicamentoasă în atazanavir este administrat cazul administrării concomitente de concomitent cu midazolam Atazanavir Sandoz/ritonavir cu parenteral, aceasta se va realiza benzodiazepine. Pe baza datelor într-o unitate de terapie referitoare la alţi inhibitori ai intensivă (UTI) sau în condiţii CYP3A4, concentraţiile plasmatice similare, în care se asigură ale midazolam sunt de aşteptat să monitorizarea clinică atentă şi fie semnificativ mai mari atunci tratamentul medical adecvat în când midazolam este administrat caz de deprimare respiratorie oral. şi/sau sedare prelungită. Trebuie Datele referitoare la utilizarea luată în considerare ajustarea concomitentă a midazolam dozei de midazolam, în special parenteral cu alţi inhibitori de dacă se administrează mai mult protează sugerează o posibilă de o singură doză de midazolam creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolam.

În cazul întreruperii ritonavirului din regimul recomandat cu atazanavir (vezi pct. 4.4)

Se vor aplica aceelași recomandări pentru interacțiunile medicamentoase, cu excepția:

- nu este recomandată administrarea concomitentă cu tenofovir, boceprevir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni și buprenorfină.

- Nu este recomandată administrarea concomitentă cu famotidină dar dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat cu 2 ore după famotidină sau cu 12 ore înainte. Nicio doză unică de famotidină nu trebuie să depășească 20 mg, iar doza zilnică de famotidină nu trebuie să depășească 40 mg.

- Trebuie luat în considerare că o Administrarea concomitentă de voriconazol și atazanavir fără ritonavir poate modifica concentrațiile plasmatice de atazanavir o Administrarea concomitentă de fluticazonă și atazanavir fără ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu fluticazonă administrată în monoterapie.

o Dacă se administrează un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, este recomandat ca contraceptivul oral să nu conțină mai mult de 30 µg etinilestradiol o Nu este necesară ajustarea dozelor de lamotrigină.

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunea au fost realizate numai pentru adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Sandoz asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir /ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir /ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir /ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) ale căror mame au fost tratate cu atazanavir /ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) ale căror mame au fost tratate cu atazanavir /ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s- au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de Atazanavir Sandoz asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu

HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir

a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ Atazanavir Sandoz (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere nutriţie: ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare,

anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee; mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora;

rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mai puţin frecvente: dispnee mediastinale:

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală,

greaţă, dispepsie; mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţie cutanată tranzitorie; subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii

cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie Tulburări musculo-scheletice şi mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, ale ţesutului conjunctiv: mialgie;

rare: miopatie Tulburări renale şi ale căilor mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie, urinare: proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală

renală cronicăa; rare: durere renală Tulburări ale aparatului genital şi mai puţin frecvente: ginecomastie sânului:

Tulburări generale şi la nivelul frecvente: fatigabilitate; locului de administrare: mai puţin frecvente: durere toracică, stare

generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la Atazanavir Sandoz în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321). b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin Atazanavir Sandoz şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din

pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir sub formă de pulbere orală la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir sub formă de pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale valorilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau prelungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08

Mecanism de acţiune

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) __________________________________________________________________________________ Frecvenţa Substituţii IP de novo (n=26)a __________________________________________________________________________________ > 20% niciuna __________________________________________________________________________________ 10-20% niciuna _________________________________________________________________________________________________________________________________ a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni) ________________________________________________________________________________ Frecvenţa Substituţii IP de novo (n = 35)a,b ______________________________________________________________________________________________________________________________ > 20% M36, M46, I54, A71, V82 ________________________________________________________________________________ 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 ________________________________________________________________________________ a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2). Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA) În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5). Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138 a

Atazanavir/ritonavirb (300 Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg o dată/zi) mg/100 mg de două ori/zi)

Parameteru n=440 n=443

Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

HIV ARN <50 copii/ml, %

Toți paciențiid 78 74 76 68

Diferență estimată Săptămâna 48: 1.7% [-3.8%, 7.1%]

[IÎ 95% ]d Săptămâna 96: 6.1% [0.3%, 12.0%] Analiză per protocole 86 91 89 89

(n=392f) (n=352) (n=372) (n=331) Diferență estimatăe Săptămâna 48: -3% [-7.6%, 1.5%]

[IÎ 95%] Săptămâna 96: 2.2% [-2.3%, 6.7%] HIV ARN <50 copii/ml, % după Caracteristicile Inițialed

HIV ARN <100000 copii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)

Numărul CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 celule/mm3 50 până la<100 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 până la <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥ 200 celule/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toți pacienții -3.09 (n=397) -3.21 (n=360) -3.13 (n=379) -3.19 (n=340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toți pacienții 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor

ARN HIV 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

<100,000 copii/ml ≥100,000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b Atazanavir /RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri. e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol. f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT. Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir /ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii erau tratați cu un IP şi 60% dintre ei urmau tratament cu un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ Diferenţa medie în

Parameteru 100 mg o dată/zi) 100 mg de două ori/zi) funcţie de timp

n=120 n=123 ATV/RTV-LPV/RTV [IÎ 97.5% d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 48 96 48 96 48 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml -1.93 -2.29 -1.87 -2.08 0.13 0.14

Toți pacienții (n=90 (n=64) (n=99) (n=65) [-0.12, 0.39] [-0.13, 0.41]

ARN HIV <50 copii/ml, %f(pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toți pacienții 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns

0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

All patients 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). d Interval de încredere e Numărul de pacienţi evaluabili. f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96. g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial. NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) tratați cu atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Tratament Tratament antiretroviral la antiretroviral la Parameteru pacienţi netrataţi pacienţii trataţi anterior atazanavir anterior atazanavir

Capsule/ritonavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o (300 mg/100 mg o dată dată pe zi) n=16 pe zi) n=25

ARN HIV <50 copii/ml, %a

Toți pacienții 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, %a

Toți pacienții 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toți pacienții 293 (n=14b) 229 (n=14b)

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3)

a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri.

b Numărul de pacienţi evaluabili.

c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,

N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x oră/ml. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14874 (91%) ng x oră/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg Atazanavir Sandoz şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: la om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică: atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Sarcină:

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg Al doilea trimestru Al treilea postpartuma

Parametrul farmacocinetic (n=9) trimestru (n=20) (n=36)

Cmax ng/ml 3729.09 3291.46 5649.10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng x oră/ml 34399.1 34251.5 60532.7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

Cmin ng/mlb 663.78 668.48 1420.64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47)

a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin, Cmax și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Atazanavir Sandoz 100 mg, 150 mg, 200 mg capsule:

Conținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Cerneală albă:

Shellac

Dioxid de titan (E171)

Propilenglicol (E1520)

Atazanavir Sandoz 300 mg capsule:

Conținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Oxid roșu de fier (E172)

Cerneală albă:

Shellac

Dioxid de titan (E171)

Propilenglicol (E1520)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Pentru flacoane:

După prima deschidere:

Pentru Atazanavir Sandoz 100 mg, 150 mg, 200 mg: 2 luni

Pentru Atazanavir Sandoz 300 mg: 1 lună

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C .

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atazanavir Sandoz 100mg, 150 mg și 200 mg capsule:

Atazanavir Sandoz este ambalat în blister de Aluminiu-OPA/Alu/PVC perforat pentru eliberarea unei unități dozate, care conține 60 x 1 capsule; 10 blistere a câte 6 x 1 capsule fiecare. Atazanavir Sandoz este ambalat în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC, care conțin 60 de capsule; 10 blistere a câte 6 capsule fiecare. Atazanavir Sandoz este ambalat în flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizată pentru copii, care conțin 60 capsule.

Atazanavir Sandoz 300 mg capsule:

Atazanavir Sandoz este ambalat în blister de Aluminiu-OPA/Alu/PVC perforat pentru eliberarea unei unități dozate, care conține 30 x 1 capsule; 5 bistere a câte 6 x 1 capsule. Atazanavir Sandoz este ambalat în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC, care conțin 30 de capsule; 5 blistere a câte 6 capsule fiecare. Atazanavir Sandoz este ambalat în ambalaj multiplu, care conține 60 x 1 (2 pachete a câte 30) capsule în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC.

Atazanavir Sandoz este ambalat în ambalaj multiplu, care conține 60 (2 pachete a câte 30) capsule în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC.

Atazanavir Sandoz este ambalat în ambalaj multiplu, care conține 90 x 1 (3 pachete a câte 30 x 1) capsule în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC. Atazanavir Sandoz este ambalat în ambalaj multiplu, care conține 90 (3 pachete a câte 30) capsule în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC. Atazanavir Sandoz este ambalat în ambalaj multiplu, care conține 120 x 1 (4 pachete a câte 30 x 1) capsule în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC. Atazanavir Sandoz este ambalat în ambalaj multiplu, care conține 120 (4 pachete a câte 30) capsule în blistere de Aluminiu-OPA/Alu/PVC. Atazanavir Sandoz este ambalat în flacoane HDPE cu închidere securizată pentru copii din polipropilenă, care conțin 30 capsule. Ambalaje multiple care conțin 60 (2 pachete a câte 30) capsule. Ambalaje multiple care conțin 90 (3 pachete a câte 30) capsule. Ambalaje multiple care conțin 120 (4 pachete a câte 30) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11278/2018/01-03 11279/2018/01-03 11280/2018/01-03 11281/2018/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2018