ATACAND 16mg comprimate CHEPLAPHARM - prospect medicament

C09CA06 candesartan cilexetil

Medicamentul ATACAND 16mg conține substanța candesartan cilexetil , cod ATC C09CA06 - Sistemul cardiovascular | Antagoniști ai angiotensinei II .

ATACAND 16mg comprimate CHEPLAPHARM, candesartan cilexetil

Date generale despre ATACAND 16mg CHEPLAPHARM

Substanța: candesartan cilexetil

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W67397002

Concentrație: 16mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc/al ce contine 28 compr

Tip produs: original

Preț: 38.50 RON

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ASTRAZENECA AB - SUEDIA

APP deținător: CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH - GERMANIA

Număr APP: 6233/2014/02

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru candesartan cilexetil

16mg, 2mg, 32mg, 4mg, 8mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu candesartan cilexetil

Listele de compensare pentru ATACAND 16mg CHEPLAPHARM

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

38.50 RON

19.25 RON

19.25 RON

G1 (C1) - Insuficiența cardiacă cronică (clasa III sau IV NYHA)

Preț

Coplată

Plată pacient

38.50 RON

20.71 RON

17.79 RON

GX (C1) - GENERIC (utilizat în lista de compensare, C1, pentru alt diagnostic)

Preț

Coplată

Plată pacient

38.50 RON

20.71 RON

17.79 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATACAND 16mg comprimate CHEPLAPHARM

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atacand 8 mg comprimate

Atacand 16 mg comprimate

Atacand 32 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8mg.

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 89,4 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 80,7 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 161,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Atacand 8 mg comprimate au formă rotundă (diametru 7 mm), biconvexă, de culoare roz pal,

prevăzute cu linie mediană şi gravate 'A/CG” pe o faţă şi '008” pe cealaltă faţă.

Atacand, 16 mg comprimate au formă rotundă (diametru 7 mm), biconvexă, de culoare roz, prevăzute

cu linie mediană şi gravate 'A/CH” pe o faţă şi '016” pe cealaltă faţă.

Atacand 32 mg comprimate au formă rotundă (diametru 9,5 mm), biconvexă, de culoare roz, prevăzute

cu linie mediană şi gravate 'A/CL” pe o faţă şi '032” pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atacand este indicat pentru:

* tratamentul hipertensiunii arteriale primare la adulţi.

* tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.

* tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt toleraţi sau, ca terapie adjuvantă la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) la pacienții cu insuficienţă cardiacă simptomatică în pofida administrării tratamentului optim, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze recomandate în tratamentul hipertensiunii arteriale

Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Atacand este de 8 mg, o dată pe zi. Cea mai

mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni. La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o dată pe zi, şi până la maxim 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în conformitate cu răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale. De asemenea, Atacand se poate administra, împreună cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și 5.1). S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la diferite doze de Atacand are un efect antihipertensiv aditiv.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu hipovolemie intravasculară

Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de

apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi, de asemenea, pct.

4.4).

Insuficienţă renală

Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li se

efectuează hemodializă. Doza trebuie adaptată treptat conform răspunsului terapeutic. Experienţa referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu teminal este limitată (Clcreatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă administrarea unei doze

iniţiale de 4 mg, o dată pe zi. Se poate ajusta doza conform răspunsului terapeutic. Atacand este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Pacienţi de rasă neagră

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră

comparativ cu pacienţii de alte rase. Prin urmare, pot fi necesare, mai frecvent, creşterea dozei de Atacand şi terapia concomitentă pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră,

comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani:

Doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi.

* Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.

* Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi, apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 5.1).

Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.

Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravasculară (de exemplu pacienţi trataţi cu diuretice, în

special cei cu insuficienţă renală). Tratamentul cu Atacand trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică decât doza iniţială obişnuită (vezi pct.

4.4).

Atacand nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi

pct. 4.4).

Pacienţi copii şi adolescenţi de rasă neagră

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră

comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).

Copii cu vârsta cuprinsă între sub 1 an şi 6 ani

* Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta între sub 1an şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în acest moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare asupra modului de administrare.

* Atacand este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3).

Doza în insuficienţa cardiacă

Doza iniţială recomandată de Atacand este de 4 mg, o dată pe zi.

Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg (doza maximă), o dată pe zi sau

până la cea mai mare doză tolerată, se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei serice şi a potasiului seric.

Atacand poate fi administrat cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, incluzând inhibitori ai ECA,

beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Atacand poate fi administrat împreună cu un inhibitor al ECA la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică în pofida tratamentului optim standard pentru insuficiență cardiacă când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu Atacand nu este recomandată şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie

intravasculară fie cu insuficienţă renală fie cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Atacand la copii şi adolescenţi cu vârsta între momentul naşterii şi 18 ani nu

au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orală.

Atacand trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.

Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.5.3).

Administrarea concomitentă a Atacand cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată

la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Insuficienţă renală

Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa

modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu Atacand.

Când se utilizează Atacand la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea

periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină.

Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal

(Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza de Atacand trebuie crescută treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,

în special la pacienţii cu vârste de 75 ani şi peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

În timpul creşterii treptate a dozei de Atacand, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de

creatinină şi potasiu. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţii cu creatinină serică >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Copii şi adolescenţi, incluzând copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală

Atacand nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi

pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală

afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Atacand este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii

trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Hemodializă

În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocada receptorilor AT1, ca un

rezultat al scăderii volumului plasmatic şi al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Atacand trebuie crescută treptat cu

atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.

Stenoză de arteră renală

Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii

receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creşterea ureei sanguine şi a creatininei serice la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic.

Transplant renal

Datele clinice referitoare la administrarea Atacand la pacienţii cărora li s-a efectuat recent transplant

renal sunt limitate.

Hipotensiune arterială

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune arterială în timpul tratamentului cu

Atacand. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu depleţie de

volum, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie iniţiată corectarea hipovolemiei.

Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravasculară (de exemplu pacienţi trataţi cu diuretice, în

special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu Atacand trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică decât doza iniţială obişnuită (vezi pct.

4.2).

Anestezie şi intervenţie chirurgicală

La pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială în timpul

anesteziei şi intervenţiei chirurgicale din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină.

Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea lichidelor

intravenoase şi/sau a medicamentelor vasopresoare.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Similar utilizării altor vasodilatatoare, se recomandă utilizarea cu precauţie a medicamentului la

pacienţii care prezintă stenoză aortică sau stenoză mitrală, importantă din punct de vedere hemodinamic, sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea

de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină- aldosteron. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea Atacand la aceşti pacienţi.

Hiperpotasemie

Utilizarea concomitentă de Atacand cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin

potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină, cotrimoxazol cunoscut ca trimethoprim/sulfamethoxazol) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului trebuie efectuată corespunzător.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Atacand, poate să apară hiperpotasemie.

Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor

al ECA, unui diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi Atacand nu este recomandată şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.

Atenţionări generale

La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie vasculară depind predominant de activitatea

sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienţă renală acută.

Posibilitatea de apariţie a efectelor similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII. Similar oricărui alt

medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale, la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică, poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi

hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicaţii terapeutice.

Atacand conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de

lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sarcină

Nu trebuie început tratamentul cu ARAII în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea

tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie să fie trecute pe alte tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La paciente după prima mestruaţie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluată regulat. Trebuie furnizate

informaţii şi/sau luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,

warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de

sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor serice de potasiu (de exemplu, heparina), poate determina creşterea concentraţiilor serice de potasiu.

Monitorizarea concentraţilor serice ale potasiului trebuie efectuată corespunzător (vezi pct. 4.4).

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării

concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară,

se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.

Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de

exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective), poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc

crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Aceasta asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi în mod corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului asociat şi periodic după aceea.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost realizate numai pentru adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII

în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în

primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate pe alte tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină determină

fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea

ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii

arteriale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Atacand în timpul alăptării, nu se recomandă

utilizarea Atacand şi este de preferat ca, în această perioadă, să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a

folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie ţinut cont că în timpul tratamentului cu Atacand pot apărea, ocazional, ameţeli sau astenie.

4.8 Reacţii adverse

Tratamentul hipertensiunii arteriale

În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a

evenimentelor adverse nu a evidenţiat nici o asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârstele pacienţilor. Întreruperile tratamentului, ca urmare a evenimentelor adverse, au fost similare atât în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%).

Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la

candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată decât incidenţa observată în cazul placebo.

Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi

infecţie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.

Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi

<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100 ), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000):

Clasificarea pe aparate sisteme organe Frecvenţă Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi

agranulocitoză Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse

mediastinale Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă

Necunoscută Diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale

enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată

subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie

ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Afectare renală, inclusiv

urinare insuficienţă renală la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4) Investigaţii diagnostice

În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale administrării Atacand

asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai sistemului renină- angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorii hemoglobinei.

De obicei, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii care

utilizează Atacand. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6

şi 18 ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecvenţele reacţiilor adverse la copii sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Deşi natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţele tuturor reacţiilor adverse sunt mai mari, în special pentru:

* Cefaleea, ameţelile, infecţiile tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” ( ≥1/10) la copii şi adolescenţi şi 'frecvente” (≥1/100 şi <1/10) la adulţi.

* Tusea este “foarte frecventă” ( >1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1/10000) la adulţi.

* Erupţia cutanată tranzitorie este “frecventă” ( ≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1/10000) la adulţi.

* Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţia hepatică anormală sunt “mai puţin frecvente” (≥1/1000 şi <1/100) la copii şi adolescenţi şi “foarte rare” (<1/10000) la adulţi.

* Aritmia sinusală, nazofaringita, febra sunt 'frecvente” (≥1/100 şi <1/10), iar durerea orofaringeală este “foarte frecventă” ( ≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la adulţi.Totuşi, acestea sunt afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii.

Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă

semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.

Tratamentul insuficienţei cardiace

Profilul evenimentelor adverse observate în cazul administrării de Atacand la pacienţii cu insuficienţă

cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea Atacand în doze de până la 32 mg (n=3803) cu administrarea placebo (n=3796), 21% dintre pacienţii grupului căruia i s-a administrat candesartan cilexetil şi 16,1% dintre paceinţii grupului căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală.

Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet

zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.

Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă:

Frecvenţă Reacţie adversă

Clasificare pe aparate, sisteme

şi organe Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi

limfatice agranulocitoză Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperpotasemie

Foarte rare Hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse

mediastinale Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă

Necunoscută Diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor

hepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,

subcutanat urticarie, prurit Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie

ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Afectare renală, inclusiv insuficienţă

urinare renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.

4.4).

Investigaţii de laborator

Hiperpotasemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Atacand pentru indicaţia de

insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai

probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile.

În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan

cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a făcut fără evenimente deosebite.

Abordare terapeutică

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi

trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele plasate la un nivelul situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea perfuzabilă, de exemplu, a unei soluţii saline izotone.

Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt

suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06

Mecanism de acţiune

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi

joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor tulburări cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip I (AT1).

Efecte farmacodinamice

Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat administrării orale. Acesta este convertit rapid în

substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro- intestinal. Candesartan este un ARA II, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi de pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.

Candesartan nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensină II şi degradează

bradikinina. Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradikininei sau substanţei P. În studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o scădere a concentraţiei plasmatice a aldosteronului.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială

În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o reducere, dependentă de doză şi de durată, a

tensiunii arteriale. Activitatea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate după administrarea primei doze sau a efectului de rebound după încetarea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în

general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, determinat de orice doză administrată, este, în general, obţinut în decurs de patru

săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei metaanalize, efectul adiţional mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Având în vedere variabilitatea interindividuală, poate fi aşteptat un efect peste medie la unii pacienţi.

Candesartan cilexetil administrat o dată pe zi asigură o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe

o perioadă de 24 ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost comparate în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, la un număr total de 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul administrării a 100 mg losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).

Când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii

arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai

puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (acest tip de populaţie având un status reninic mai scăzut) faţă de pacienţii de alte rase. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării candesartanului.

Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea

tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii de rasă neagră comparative cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan determină creşterea fluxului sanguin renal şi fie nu are efect asupra ratei de filtrare

glomerulară, fie o creşte, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute.

Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi

microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreţia urinară a albuminelor (valoarea medie a raportului albumine/creatinină = 30%, IÎ, 95% 15-42%). În prezent, nu există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.

Efectele determinate de dozele de candesartan cilexetil cuprinse între 8-16 mg (doza medie 12 mg),

administrate o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare, au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, care a inclus 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârste cuprinse între 70-89 ani, dintre care 21% aveau vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, urmăriţi pe o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici - Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au utilizat candesartan cilexetil sau

placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mm Hg, în cadrul grupului tratat cu candesartan, şi de la 167/90 la 149/82 mm Hg, în cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani, în grupul tratat cu candesartan, faţă de 30 de evenimente la 1000 pacienţi-ani, în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ95% 0,75-1,06, p=0,19).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.” Copii şi adolescenţi - hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6

ani şi între 6 şi 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4 săptămâni.

93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 to şi 6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost randomizaţi pentru a li se administra o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe zi. Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcţie de doză. TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil.

Totuşi, întrucât nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne

nesigur, ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.

240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii cu greutate mai mică de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe zi. Pentru copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 or 32 mg o dată pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile iniţiale. În ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au avut efect semnificativ superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8 mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după acest nivel.

Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie

+/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o tendinţă de reducere a efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase.

Insuficienţă cardiacă

În insuficienţă cardiacă, tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea

datorată insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul ”Candesartan în Insuficienţa Cardiacă-Evaluarea Reducerii Mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure - Assessment of

Reduction in Mortality and morbidity)”

Acest program de studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă

cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA II-IV, a constat din trei studii separate: CHARM- Alternative (n=2028) la pacienţi cu FEVS ≤40% care nu au efectuat tratament cu un inhibitor al ECA

datorită intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienţi cu FEVS ≤40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) la pacienţi cu FEVS

>40%. Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată pe zi, până la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, a cărei doză medie a fost de 24 mg) şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 mg.

În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea

cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%.33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii la care s- a administrat candesartan şi 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo,

au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). La 14 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ, în cazul administrării candesartanului, RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidenţierea efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).

În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau

din prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) dintre pacienţii la care s-a administrat candesartan, şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). La 23 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul în caz de insuficienţă cardiacă.

Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau din prima spitalizare

pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării candesartanului RR 0,87, 95%:0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la o ameliorare a clasei funcţionale NYHA (p=0,020).

În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte

criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalitatea de toate cauzele nu a fost semnificativă statistic în cazul examinării separate a tuturor

celor trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată în cazul populaţiilor reunite, în cazul CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79- 0,98, p=0,018) şi în cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale administrării candesartanului au fost constatate indiferent de vârstă, sex şi de

medicaţia asociată. Administrarea candesartanului a fost, de asemenea, eficace la pacienţii care utilizau atât beta-blocante cât şi inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul a fost obţinut, în doza ţintă recomandată de ghidurile de tratament, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA.

La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a

ventriculului stâng, FEVS ≤40%), candesartan a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi a presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a

angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie

După administrare pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă, candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii

orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparată cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu variaţii foarte mici. Biodisponibilitatea absolută estimantă a comprimatului este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) este atinsă la 3-4 ore după administrarea comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar odată cu creşterea dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de alimente.

Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de

distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

Metabolizare şi eliminare

Candesartanul se elimină sub formă nemodificată, în principal, pe cale urinară şi bilară şi doar într-o

mai mică măsură se elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9

ore. Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, iar clearance-ul

renal este de aproximativ 0,9 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină, sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), valorile Cmax şi ASC ale candesartanului sunt crescute cu

aproximativ 50% şi respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză de Atacand administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile Cmax şi ASC ale candesartanului

au crescut, pe durata administrării de doze repetate, cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar valoarea t1/2 nu a suferit modificări, comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală.

Modificările corespunzătoare observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de

aproximativ 50%, respectiv 110%. T1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Valoarea ASC a candesartanului observată la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o

creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii şi adolescenţi

Proprietăţile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă

între 1 şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii cu unidoză cu privire la farmacocinetică.

10 copii cu vârsta între 1 şi 6 ani cu greutatea între 10 şi <25 kg au primit o doză unică de 0,2 mg/kg, suspensie orală. Nu a existat o corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la această populaţie este necunoscută.

22 copii cu vârsta între 6 şi 17 ani au utilizat o doză unică de un comprimat de16 mg. Nu a existat o corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta. Totuşi, greutatea pare să fie corelată semnificativ cu Cmax (p=0,012) şi ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la această populaţie este necunoscută.

Copiii şi adolescenţii >6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze.

Farmacocinetica candesartan nu a fost investigată la copii cu vârsta <1 an.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele

utilizate în clinică. În studiile preclinice de siguranţă, candesartan a avut efecte asupra parametrilor renali şi eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe.

Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,

hemoglobinei, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, formarea cilindrilor bazofili, creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi creatininei) au fost induse de candesartan, putându-se datora efectului hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. Mai mult decât atât, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare nu pare a avea vreo relevanţă.

În studiile nonclinice la pui şi şoareci tineri cu tensiune arterială normală, candesartan a cauzat

reducerea greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din acţiunea farmacologică a candesartan. La cea mai mică doză de10 mg/kg expunerea la candesartan a fost între 12 şi 78 ori valorile găsite la copii cu vârsta între 1 to şi 6 ani care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7 până la 54 ori faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat intensitatea efectului în aceste studii, marja de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută.

S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).

Datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo indică faptul că, în cazul utilizării clinice,

candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.

Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a

demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la şoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. De aceea, copiilor sub 1 an nu trebuie să li se administreze Atacand (vezi pct. 4.3).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Carboximetilceluloză calcică

Hidroxipropilceluloză

Oxid roşu de fer (E 172)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Macrogol 8000

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere PVC-PVDC/Al cu 7, 14, 28, 30, 56, 90 și 98 comprimate.

Flacoane din PEÎD cu 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6232/2014/01-08 6233/2014/01-08 6234/2014/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoire autorizaţie Martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2023