ASTRIUM 10mg comprimate filmate ACCORD - prospect medicament

C10AA07 rosuvastatină

Medicamentul ASTRIUM 10mg conține substanța rosuvastatină , cod ATC C10AA07 - Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei .

Date generale despre ASTRIUM 10mg ACCORD

Substanța: rosuvastatină

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2022

Codul comercial: W66314003

Concentrație: 10mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x30 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE LIMITED - MAREA BRITANIE

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 9876/2017/03

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru rosuvastatină

Concentrațiile disponibile pentru rosuvastatină

10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 40mg, 5mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu rosuvastatină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ASTRIUM 10mg comprimate filmate ACCORD

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Astrium 5 mg comprimate filmate

Astrium 10 mg comprimate filmate

Astrium 20 mg comprimate filmate

Astrium 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)

Excipient(ți) cu efect cunoscut:
Lactoză:

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză 92 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză 89 mg.

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză 178 mg.

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză 164 mg.

Roșu Allura AC:

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține roșu Allura AC 0,034 mg.

Galben amurg:

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține galben amurg 0,04 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

5 mg: Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă, marcate cu '5” pe o faţă şi cu “R” pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm.

10 mg:Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu '10” pe o faţă şi cu “R” pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm.

20 mg: Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu '20” pe o faţă şi cu “R” pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 9 mm.

40 mg: Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare roz, marcate cu '40” pe o faţă şi cu “R” pe cealaltă faţă, cu lungimea de 11,5 mm și lățimea de 6,9 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând

hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.

Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu

afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut

pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată

în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au

mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi pct. 5.1). Datorită numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg

pe zi (vezi pct. 5.1).

Utilizare la copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg

pe zi.

* La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

* La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform

ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic

de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.

Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se

recomandă administrarea Astrium la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la pacienţii vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu

este necesară niciun alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu

insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg.

Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este

contraindicată administrarea Astrium, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice

la rosuvastatină. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Astrium.

Astrium este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi pct. 5.2).

La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi

este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .

Polimorfisme genetice

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină

(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de Astrium.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Astrium este administrat concomitent

cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la medicament când se ia în considerare administrarea unor astfel de medicamente împreună cu Astrium. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Astrium. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Astrium este inevitabilă,

trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Astrium (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Destinat administrării orale.

Astrium poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Astrium este contraindicat:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1;

- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină <30 ml/min);

- la pacienţii cu miopatie;

- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;

- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie.

Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru

miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină <60 ml/min);

- hipotiroidie;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;

- consum de alcool etilic în cantitate mare;

- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;

- pacienţi asiatici;

- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte renale

La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia

proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale.

Efecte asupra muşchilor striaţi

La pacienţii trataţi cu Astrium în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte

asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a

rabdomiolizei, asociate tratamentului cu Astrium, este mai mare la doza de 40 mg.

Determinarea creatin-kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în

prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului.

Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN),

trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.

Înainte de începerea tratamentului

Rosuvastatin, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu

factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

* afecţiuni renale;

* hipotiroidie;

* antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

* antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;

* consum de alcool etilic în exces;

* vârsta > 70 ani;

* situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2);

* administrarea concomitentă cu fibraţi.

La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se

recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).

În timpul tratamentului

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe

musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu Astrium sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici, la

un număr mic de pacienţi care trataţi cu Astrium concomitent cu alte medicamente.

Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric,

incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.

Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-

CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Astrium cu gemfibrozil.

Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Astrium cu fibraţii sau niacina

trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a Astrium, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Nu este reomandată asocierea rosuvastatinei cu acidul fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză

(inlusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație (vezi pct 4.5).

Astrium nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau

care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Efecte hepatice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Astrium trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care

consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În

cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Astrium sau reducerea dozei. După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă

trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Astrium.

Rasă

Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi

pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Inhibitori de protează

La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir

s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Astrium este ajustată. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Intoleranţă la lactoză

Astrium conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază

(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre

statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a

diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic

şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la

rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,8 mmol/l.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea

creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de

săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Reacții alergice cu galben amurg FCF și roșu Allura

Rosuvastatina 40 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF și roșu Allura, care pot provoca reacții

alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând

transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de Astrium şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea

concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu Astrium şi ciclosporină, valorile ASC pentru

rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1).

Astrium este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct.4.3).

Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.

Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a

inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Astrium pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Astrium şi gemfibrozil a

determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice

relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc

riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Astrium10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în

ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Astrium şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu

şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Astrium. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a

ASC şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii

intestinale determinate de eritromicină.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici

inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în

care este necesar să se administreze concomitent Astrium cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Astrium trebuie să fie ajustate. Este recomandat ca medicii

prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de medicamente împreună cu Astrium. Începeţi cu o doză de 5 mg de Astrium o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Astrium trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de Astrium r de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de

Astrium cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Astrium cu o combinaţie de

ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).

Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la

rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Schema posologică a interacţiunilor Schema posologică a Modificare a ASC-ului

medicamentoase rosuvastatinei rosuvastatinei * Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1 ori

200 mg de două ori pe zi, 6 luni Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată 10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori

pe zi, 8 zile Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,8 ori

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 ori

ori pe zi, 17 zile Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori

75 mg pe zi.

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5 ori

două ori pe zi, 7 zile Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori

două ori pe zi, 11 zile Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑ de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2 ori**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg, doză unică ↔

două ori, 8 zile Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔

Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↓ 28%

Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓ 47%

*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie.

Datele

exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.

Creşterea este indicată prin '↑', nicio schimbare este indicată prin '↔', descreşterea este indicată prin

'↓'. **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Astrium; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau

creşterea gradată a dozei de Astrium, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Astrium

poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Astrium şi un

contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Astrium concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente:

Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune

semnificativă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.

Similar altor statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare

incluzând rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic.

Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic nu este recomandată. Dacă este posibil,

se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita, pacienții trebuie atent monitorizați.

Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la

copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Astrium este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,

riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.

Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În

cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele

uman (vezi pct. 4.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze această

capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu Astrium sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii

clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras datorită reacţiilor adverse.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă

profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).

Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe Foarte Frecvente Rare (≥1/10,000 to Foarte rare Necunoscute

aparate, sisteme frecvente (≥1/1,000 to <1/1000) (<1/10,000) (nu pot fi şi organe (≥1/100 to <1/100) estimate din <1/10) datele disponibile) Tulburări Trombocitopenia

hematologice şi limfatice Tulburări ale Reacţii de

sistemului hipersensibilitate imunitar incluzând angioedem Tulburări Diabet

endocrine zaharat1 Tulburări Depresie

psihice Tulburări ale Cefalee Polineuropatie, Neuropatia

sistemului Ameţeală Pierderea periferică nervos memoriei Tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi coșmarurile) Tulburări Tuse

respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale Tulburări Constipaţie Pancreatita Diaree

gastro-intestinale Greaţă Durere

abdominală Tulburări Creşterea Icter

hepatobiliare transaminazelor Hepatită hepatice Afecţiuni cutanate Prurit Sindromul

şi ale ţesutului Erupţie Stevens- Clasificare pe Foarte Frecvente Rare (≥1/10,000 to Foarte rare Necunoscute

aparate, sisteme frecvente (≥1/1,000 to <1/1000) (<1/10,000) (nu pot fi şi organe (≥1/100 to <1/100) estimate din <1/10) datele disponibile) subcutanat cutanată Johnson tranzitorie Urticarie

Tulburări Mialgia Miopatie (incluzând Artralgie Afecţiuni

musculo- miozită) ale scheletice şi ale Rabdomioliză tendoanelor, ţesutului complicate conjunctiv uneori de ruptură Miopatie

necrozată mediată imun Tulburări renale Hematurie

şi ale căilor urinare Tulburări ale Ginecomastie

aparatului genital şi sânului Tulburări Astenie Edem

generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos:

Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată

la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice

indică o incidenţă mică a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra

musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale

CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă

valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu

rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

* Disfuncţii sexuale

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în

principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.

Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat

rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie de

necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Codul ATC: C10AA07

Mecanism de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză,

care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.

Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând

preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi

trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL- C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile

LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară

(tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială) Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se

obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Eficacitate clinică și siguranță

Astrium este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex

sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea Astrium în tratamentul majorităţii

pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu

rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a dozei.

Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După

stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină, administrat în

doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate

suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de pacienţi cu

risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroză subclinică, detectată prin măsurarea grosimii medii a

intimei arterei carotide ), au fost randomizaţi în raport de 5:2 în două grupuri: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de pacienţi la care s-a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12 localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an

(IC 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo-0,0131 mm/an (1,12%/an; p<0,0001). Până în prezent, nu s-a demonstrat o corelaţie

directă între reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide şi scăderea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia înrolată în studiul METEOR a fost diagnosticată cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă în ceea ce priveşte tratamentul cu Astrium 40 mg. Astrium 40 mg va fi recomandat doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).

În studiul Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating

Rosuvastatin -justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară (Jupiter): un studiu intervenţional

care evaluează efectul rosuvastatinei, a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17802 subiecţi bărbaţi (≥50 de ani) şi femei (≥60 de ani).

Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatină 20 mg, o dată pe zi (n =

8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani.

Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină,

comparativ grupul căruia i s-a administrat placebo.

Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham >20% (1558

subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală

nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).

În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo

au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (n=176,

dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V.

Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv

50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată

pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.

După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării

sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost

incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de

valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială:

236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL- colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față

de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL- C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB

(ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității

sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind

utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la

administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei

colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de

metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.

Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale

(incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale

parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.

Grupuri speciale de populaţie

Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra

farmacocineticii rosuvastatinei. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel de la voluntarii adulţi (vezi Copii şi adolescenţi mai jos) Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii

asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax. mediane. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.

Insuficienţă renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa

renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.

Insuficienţă hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au

înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child- Pugh ≤ 7. Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o

creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.

Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică

proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC),

comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de Astrium.

Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate)

la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6- 17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoarece, şobolan s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţă şi la câine. La şobolan, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Oxid de magneziu, uşor

Stearat de magneziu

Crospovidonă

Film

5 mg Hipromeloză 5 cP

Triacetină

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Oxid galben de fer (E172)

10 mg și 20 mg Opadry II 39K540032 pink conține:

Hipromeloză 5 cP

Triacetină

Dioxid de titan (E 171)

Lactoză monohidrat

Oxid galben de fer (E 172)

Galben de chinolină (E104)

Albastru strălucitor FCF (E133)

40 mg Opadry II 39K540012 conține:

Hipromeloză 5 cP

Triacetină

Dioxid de titan (E 171)

Lactoză monohidrat

Galben amurg FCF (E 110)

Roșu Allura AC lac de aluminiu (E 129)

Albastru strălucitor FCF (E 133)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. A se păstra în ambalajul original

pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele sunt ambalate în blistere din Al/Al și ambalaj din PEÎD (flacon din PEÎD de culoare albă,

opac, cu sistem de închidere din PP de culoare albă, opac și cu recipient cu desicant cu cerneală albastră).

Mărimi de ambalaj

5 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90 sau 98 comprimate în blister Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate

10 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate în blister Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate

20 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate în blister Flacon din PEÎD: 30 sau 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate

40 mg: Cutie cu blistere: 7, 28, 30, 60, 90, 98 sau 100 comprimate în blister Flacon din PEÎD: 500 (ambalaj de uz spitalicesc) comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9875/2017/01-09 9875/2017/01-10 9875/2017/01-10 9875/2017/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare: Aprilie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2019