ARZERRA 1000mg 20mg/ml concentrat soluție perfuzabilă EUROPHARM - prospect medicament

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Arzerra 1000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml de concentrat conţine ofatumumab 20 mg.

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine ofatumumab 100 mg la 5 ml.

Arzerra 1000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine ofatumumab 1000 mg la 50 ml.

Ofatumumab este un anticorp monoclonal uman produs într-o linie de celule murine recombinante (NS0).

Acest medicament conţine sodiu 34,8 mg la o doză de 300 mg, sodiu 116 mg la o doză de 1000 mg şi sodiu 232 mg la o doză de 2000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid limpede până la opalescent, incolor până la slab gălbui.

Leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior

Arzerra, în asociere cu clorambucil sau bendamustină, este indicat în tratamentul pacienţilor adulți cu

LLC care nu primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de

fludarabină.

Vezi pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare.

LLC recidivantă

Arzerra este indicat în asociere cu fludarabină şi ciclofosfamidă în tratamentul pacienţilor adulţi cu

LLC recividantă.

Vezi pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare.

LLC refractară

Arzerra este indicat în tratamentul LLC la pacienţii adulți care sunt refractari la fludarabină şi alemtuzumab.

Vezi pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare.

Arzerra trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.

În timpul administrării ofatumumab, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista

debutul reacţiilor cauzate de perfuzare, incluzând sindromul de eliberare a citokinelor, în special în timpul administrării primei perfuzii.

Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea fiecărei perfuzii cu Arzerra, pacienţilor li se vor administra următoarele medicamente conform următoarelor scheme de administrare:

Schemă de premedicație privind Arzerra

LLC netratată

anterior sau LLC LLC refractară recidivantă Număr de perfuzii 1 și 2 3 - n* 1 și 2 3 - 8 9 10 - 12

Corticosteroid 0 - 0 - 50 -

(prednisolon sau 50 mg 100 mg 100 mg 50 mg** 100 mg** 100 mg*** echivalent) intravenos Paracetamol 1000 mg

(acetaminofen) oral Antihistaminice orale

Difenhidramină 50 mg sau cetirizină 10 mg (sau echivalent)

sau intravenoase

*Până la 13 perfuzii în LLC netratată anterior CLL; până la 7 perfuzii în LLC recidivantă

**Doza de corticosteroid poate fi redusă sau omisă când se administrează perfuziile ulterioare, la latitudinea medicului, dacă nu a apărut nicio reacție adversă la medicament (RAM) asociată cu perfuzia la administrarea perfuziei(iilor) anterioară(e). *** Doza de corticosteroid poate fi redusă când se administrează perfuziile ulterioare, la latitudinea medicului, dacă nu a apărut nicio reacție adversă la medicament (RAM) asociată cu perfuzia la administrarea perfuziei(iilor) anterioară(e).

LLC netratată anterior

Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este:

- Ciclul 1: 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8

- Ciclurile ulterioare (până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri): 1000 mg în ziua 1 la fiecare 28 de zile.

Fiecare ciclu durează 28 zile. Numărătoarea începe din ziua 1 a ciclului.

Cel mai bun răspuns este un răspuns clinic care nu s-a îmbunătăţit cu 3 cicluri de tratament suplimentare.

LLC recidivantă

Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este:

- Ciclul 1: 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8

- Ciclurile ulterioare (până la maximum 6 cicluri în total): 1000 mg în ziua 1 la fiecare 28 de zile.

Fiecare ciclu durează 28 zile. Numărătoarea începe din ziua 1 a ciclului.

LLC netratată anterior și LLC recidivantă

Viteza iniţială de administrare a Arzerra pentru prima perfuzie trebuie să fie de 12 ml/oră. În timpul perfuziei viteza trebuie crescută la fiecare 30 de minute până la maximum 400 ml/oră (vezi pct. 6.6). Dacă, pe durata perfuzării, se observă o RAM asociată perfuzării, a se vedea secţiunea 'Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului după RAM asociate perfuzării” de mai jos.

Dacă perfuzia(iile) precedentă(e) se încheie fără să apară RAM severe asociate, perfuziile ulterioare

pot fi iniţiate la o viteză de 25 ml/oră care trebuie crescută la fiecare 30 de minute până la maximum 400 ml/oră (vezi pct. 6.6). Dacă, pe durata perfuzării se observă o RAM asociată perfuzării, a se vedea secţiunea 'Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului după RAM asociate perfuzării” de mai jos.

Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului după RAM asociate perfuzării

În cazul unor RAM uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii odată ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia RAM, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublarea vitezei la fiecare 30 de minute).

În cazul unei RAM severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi creşterea vitezei la fiecare 30 de minute).

Administrarea Arzerra trebuie întreruptă definitiv la pacienții care dezvoltă o reacție anafilactică la medicament.

LLC refractară

Doza recomandată și schema de dozare este de 12 doze administrate după cum urmează:

- 300 mg în ziua 1, urmată la 1 săptămână de

- 2000 mg săptămânal pentru 7 doze (perfuziile 2 la 8), urmate la 4-5 săptămâni de

- 2000 mg la fiecare 28 zile pentru 4 doze (perfuziile 9 la 12) Prima şi a doua perfuzie

Viteza iniţială de perfuzie pentru prima şi a doua administrare de Arzerra trebuie să fie de 12 ml/oră.

În timpul perfuziei viteza trebuie crescută la fiecare 30 de minute până la maximum 200 ml/oră (vezi

pct. 6.6). Dacă, pe durata perfuzării, se observă o RAM asociată perfuzării, a se vedea secţiunea 'Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului după RAM asociate perfuzării” de mai jos.

Dacă perfuzia(iile) precedentă(e) se încheie fără să apară RAM severe asociate, perfuziile ulterioare

pot fi iniţiate la o viteză de 25 ml/oră care trebuie crescută la fiecare 30 de minute până la maximum 400 ml/oră (vezi pct. 6.6). Dacă, pe durata perfuzării, se observă o RAM asociată perfuzării, a se vedea secţiunea 'Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului după RAM asociate perfuzării” de mai jos.

Ajustarea dozelor şi reiniţierea tratamentului după RAM asociate perfuzării

În cazul unor RAM uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii odată ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia RAM, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublarea vitezei la fiecare 30 de minute).

În cazul unei RAM severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră odată ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi creşterea vitezei la fiecare 30 de minute).

Administrarea Arzerra trebuie întreruptă definitiv la pacienții care dezvoltă o reacție anafilactică la medicament.

Siguranța și eficacitatea Arzerra la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Prin urmare, utilizarea Arzerra la această populație de pacienți nu este recomandată.

Nu s-au observat diferenţe semnificative legate de vârstă, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea

(vezi pct. 5.1). Pe baza datelor de siguranţă şi eficacitate disponibile la vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei >30 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite modificarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Arzerra se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.

Reacţii care apar în timpul perfuziei

Administrarea intravenoasă a ofatumumab a fost asociată cu reacţii care apar în timpul perfuziei.

Aceste reacţii pot duce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Premedicaţia atenuează reacţiile care apar în timpul perfuziei, însă acestea pot totuşi să apără, mai ales în timpul administrării primei perfuzii. Reacţiile care apar în timpul perfuziei pot include, dar nu sunt limitate la, evenimente anafilactoide, bronhospasm, evenimente cardiace (de exemplu ischemie miocardică/infarct, bradicardie), frisoane/tremurături, tuse, sindrom de eliberare a citokinelor, diaree, dispnee, fatigabilitate, eritem facial, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, greaţă, durere, edem pulmonar, prurit, pirexie, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie. În cazuri rare, aceste reacţii pot duce la deces. Chiar şi în cazul administrării premedicaţiei după administrarea ofatumumab s-au raportat reacţii severe, incluzând sindromul de eliberare a citokinelor. În caz de reacţii severe în timpul perfuziei, administrarea Arzerra trebuie întreruptă imediat şi se va iniţia tratament simptomatic (vezi pct. 4.2).

Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea Arzerra trebuie întreruptă imediat și definitiv și trebuie inițiat tratament medicamentos adecvat.

Reacţiile care apar în timpul perfuziei se produc, cu precădere, în timpul primei perfuzii şi tind să se reducă la perfuziile ulterioare. Pacienţii cu antecedente de funcţie pulmonară redusă pot avea un risc mai mare de complicaţii pulmonare din cauza reacţiilor severe şi trebuie monitorizaţi atent în timpul administrării perfuziei cu Arzerra.

La pacienţii cu LLC cărora li se administrează Arzerra poate apărea sindromul de liză tumorală (SLT).

Factorii de risc pentru SLT includ masa tumorală mare, concentraţii crescute de celule circulante (≥25000/mm3), hipovolemie, insuficienţă renală, concentraţii crescute ale acidului uric înainte de tratament şi concentraţii crescute ale lactatdehidrogenazei. Tratamentul SLT include corectarea tulburărilor electrolitice, monitorizarea funcţiei renale, menţinerea echilibrului hidric şi tratament suportiv.

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) care au dus la deces au fost raportate la

pacienţi cu LLC la care s-a administrat tratament farmacologic cu medicamente citotoxice, inclusiv ofatumumab. Diagnosticul de LMP trebuie avut în vedere la orice pacient tratat cu Arzerra care raportează apariţia de novo sau modificarea semnelor şi simptomelor neurologice preexistente. Dacă se suspicionează diagnosticul de LMP, se va întrerupe administrarea Arzerra şi se va avea în vedere consultarea pacientului de către un medic neurolog.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii atenuate sau inactivate şi capacitatea de a induce un răspuns primar sau anamnestic în timpul tratamentului cu ofatumumab nu au fost investigate. Răspunsul la vaccinare poate fi afectat atunci când numărul limfocitelor B este diminuat. Din cauza riscului de producere a infecţiilor, administrarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul şi după tratamentul cu ofatumumab, până la normalizarea numărului de celule B. Se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile vaccinării pacienţilor în timpul tratamentului cu Arzerra.

Hepatită B

Infecţia cu virusul hepatitic B (VHB) şi reactivarea hepatitei B, în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică şi deces, au apărut la pacienţi la care se administrează medicamente clasificate ca anticorpi citolitici anti-CD20, incluzând Arzerra. Cazurile au fost raportate la pacienţi pozitivi pentru antigenul de suprafaţă al virusului hepatitic B (AgHBs) şi, de asemenea, la pacienţi pozitivi pentru anticorpii faţă de antigenul central al virusului hepatitic B (anti-HBc), dar negativi pentru AgHBs. Reactivarea a apărut, de asemenea, la pacienţi la care infecţia cu hepatită B se vindecase (şi anume AgHBs negativi, anti-HBc pozitivi şi anticorpi faţă de antigenul de suprafaţă al virusului hepatitic B [anti-HBs] pozitivi).

Reactivarea hepatitei B este definită ca o creştere bruscă a replicării VHB, manifestată printr-o creştere rapidă a valorilor serice de ADN VHB sau prin detectarea AgHBs la o persoană care a fost anterior negativă pentru AgHBs şi pozitivă pentru anticorpii anti-HBc. Reactivarea replicării VHB este deseori urmată de hepatită, şi anume creşterea valorilor transaminazelor şi, în cazuri severe, creşterea valorilor bilirubinei, insuficienţă hepatică şi deces. Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu VHB prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea tratamentului cu Arzerra. În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), trebuie consultaţi medici cu experienţă în monitorizarea hepatitei B cu privire la supravegherea şi iniţierea terapiei antivirale pentru VHB. Tratamentul cu Arzerra nu trebuie iniţiat la pacienţi care prezintă dovezi de infecţie curentă cu VHB (AgHBs pozitivi) până când infecţia nu a fost tratată în mod corespunzător.

Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Arzerra şi timp de 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Arzerra. Reactivarea hepatitei B a fost raportată timp de până la 12 luni în urma finalizării tratamentului. Întreruperea terapiei antivirale pentru VHB trebuie discutată cu medici cu experienţă în monitorizarea hepatitei B.

La pacienţii la care s-a reactivat hepatita B în timpul tratamentului cu Arzerra, Arzerra şi orice

chimioterapie concomitentă trebuie întreruptă imediat, şi administrat tratament adecvat. Există date insuficiente cu privire la siguranţa reluării administrării Arzerra la pacienţi la care s-a reactivat hepatita B. Reînceperea administrării Arzerra la care nu mai sunt semne de reactivare ale hepatitei B trebuie discutată cu medici cu experienţă în monitorizarea hepatitei B.

Boală cardiovasculară

Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent. Se va întrerupe administrarea

Arzerra la pacienţii care prezintă aritmii cardiace grave sau care pun viaţa pacientului în pericol.

Efectul dozelor multiple de Arzerra asupra intervalului QTc a fost evaluat într-o analiză comasată a trei studii clinice cu design deschis, efectuat la pacienţi cu LLC (N=85). În analiza comasată au fost observate creşteri de peste 5 msec în mediana/media intervalelor QT/QTc. Nu s-au detectat schimbări majore în media intervalului QTc (şi anume >20 milisecunde). Niciunul dintre pacienţi nu a avut o creştere a QTc la >500 msec. Nu s-a detectat nicio creştere a QTc dependentă de concentraţie. Se recomandă monitorizarea electroliţilor, cum sunt potasiu şi magneziu, înaintea şi în timpul administrării ofatumumab. Anomaliile electrolitice trebuie corectate. Nu se cunoaşte efectul ofatumumab la pacienţii cu intervale QT prelungite (de exemplu dobândite sau congenitale).

Ocluzia intestinală a fost raportată la pacienţii la care s-a administrat terapie cu anticorpi monoclonali

anti-CD20, inclusiv ofatumumab. Pacienţii care prezintă dureri abdominale, în special la începutul tratamentului cu ofatumumab, vor fi evaluaţi şi se va iniţia tratament adecvat.

Monitorizarea rezultatelor analizelor de laborator

În timpul tratamentului cu ofatumumab au fost raportate citopenii, incluzând neutropenii prelungite şi cu debut întârziat. Hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea neutrofilelor şi a trombocitelor se vor efectua periodic în timpul tratamentului cu Arzerra şi mai frecvent la pacienţii care dezvoltă citopenii.

Acest medicament conţine sodiu 34,8 mg pentru doza de 300 mg, sodiu 116 mg pentru doza de 1000 mg şi sodiu 232 mg pentru doza de 2000 mg. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Deşi pentru ofatumumab există date specifice limitate privind interacţiunile, nu se cunosc interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente. Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între ofatumumab și fludarabină, ciclofosfamidă, bendamustin, clorambucil sau metabolitul său activ, acidul fenilacetic mustard.

Tratamentul cu ofatumumab poate reduce eficacitatea vaccinurilor vii atenuate sau inactivate. De aceea, administrarea acestora concomitent cu ofatumumab va fi evitată. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile vaccinării pacienţilor în timpul tratamentului cu ofatumumab (vezi pct. 4.4).

Dat fiind că ofatumumab poate determina depleția celulelor B fetale, trebuie să se utilizeze metode

contraceptive eficace (metode care determină o rată a sarcinilor mai mică de 1%) în timpul tratamentului cu Arzerra şi timp de minimum 12 luni de la ultima doză de Arzerra. După această perioadă, planificarea unei sarcini, avându-se în vedere boala preexistentă, trebuie evaluată de medicul curant.

Ofatumumab poate determina depleția celulelor B fetale pe baza datelor din studiile la animale și a

mecanismului său de acțiune (vezi pct. 5.1).

Nu există studii adecvate și bine controlate cu privire la utilizarea ofatumumab la gravide pentru o avertizare privind riscul asociat administrării medicamentului. Într-un studiu privind funcția de reproducere la animale, în care s-a administrat ofatumumab la maimuțele gestante, nu au fost observate teratogenitate sau toxicitate la mamă (vezi pct. 5.3). Ofatumumab nu trebuie utilizat la gravide, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Administrarea de vaccinuri vii la nou-născuți și copii mici, expuși la ofatumumab in utero, trebuie

evitată până are loc regenerarea celulelor B (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se cunoaşte dacă Arzerra se elimină în laptele uman; cu toate acestea, IgG umană se excretă în laptele uman. Nu s-a stabilit siguranţa administrării ofatumumab la om în timpul alăptării. La animale, nu a fost studiată eliminarea ofatumumab în lapte. Datele publicate sugerează faptul că alimentarea nou-născuţilor şi sugarilor cu lapte uman nu are ca rezultat absorbţia substanţială în circulaţie a acestor anticorpi de la mamă. Nu poate fi exclus riscul asupra nou-născuţilor/sugarilor. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Arzerra şi timp de 12 luni după tratamentul cu ofatumumab.

Nu există date referitoare la efectele ofatumumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în studii la animale.

Nu s-au efectuat studii privind efectele Arzerra asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pe baza farmacologiei ofatumumab, nu se pot anticipa efecte nefavorabile asupra acestui tip de activităţi. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a efectua activităţi care necesită abilităţi de raţionament, motorii sau cognitive, se vor lua în considerare starea clinică a pacientului şi profilul RAM ale ofatumumab (vezi pct. 4.8).

Profilul global de siguranţă al ofatumumab se bazează pe datele obţinute în studii clinice privind LLC efectuate la 1168 pacienţi (vezi pct. 5.1). Acesta include 643 pacienţi trataţi cu ofatumumab în monoterapie (la pacienţi cu LLC cu recăderi sau refractară) şi 525 pacienţi trataţi cu ofatumumab în asociere cu chimioterapie (clorambucil sau bendamustin sau fludarabină şi ciclofosfamidă).

Reacţiile adverse raportate la pacienții tratați cu ofatumumab în monoterapie și cu ofatumumab în asociere cu chimioterapie sunt prezentate mai jos utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea frecvență: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin aparate, sisteme şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului Sepsis (inclusiv Infecţie cu virusul respirator inferior sepsis neutropenic hepatitic B şi (inclusiv şi şoc septic), reactivare a pneumonie), infecţie cu virus hepatitei B, infecţii ale tractului herpetic, infecţii ale leucoencefalopatie respirator superior tractului urinar multifocală progresivă Tulburări hematologice şi Neutropenie, Neutropenie febrilă, Agranulocitoză, limfatice anemie trombocitopenie, coagulopatii,

leucopenie aplazie eritrocitară, limfopenie Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate* Reacții imunitar anafilactice

(inclusiv șoc anafilactic)* Tulburări ale sistemului Cefalee* nervos

Tulburări metabolice şi de Sindrom de liză nutriţie tumorală

Tulburări cardiace Tahicardie* Bradicardie*

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială*,

Hipertensiune arterială*

Tulburări respiratorii, Dispnee*, tuse* Bronhospasm*, Edem pulmonar*, toracice şi mediastinale disconfort toracic*, hipoxie

durere orofaringiană*, congestie nazală* Tulburări gastrointestinale Greaţă*, diaree* Ocluzia intestinului subţire

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii cutanate Urticarie*, prurit*,

ţesutului subcutanat tranzitorii* eritem facial* Tulburări musculo-scheletice Durere de spate* şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Pirexie*, Sindrom de nivelul locului de fatigabilitate* eliberare a administrare citokinelor*,

frisoane* (inclusiv tremurături), hiperhidroză*, fatigabilitate* Leziuni, intoxicaţii şi Reacție asociată complicaţii legate de perfuziei* procedurile utilizate

*Aceste reacţii adverse sunt probabil atribuite ofatumumabului în instalarea unei reacţii adverse apărute în timpul perfuziei si apar, de obicei, după iniţierea perfuziei sau în decurs de 24 ore după finalizarea perfuziei (vezi pct. 4.4).

Reacţii care apar în timpul perfuziei

La cei 1168 pacienți care au administrat ofatumumab în studii clinice pentru LLC, cele mai frecvente

RAM observate au fost reacţii care apar în timpul perfuziei şi care au avut loc la 711 pacienți (61%)

(711/1168), în orice moment din timpul tratamentului. Majoritatea reacţiilor care au apărut în timpul perfuziei au fost de gradul 1 sau 2 de severitate. 7% dintre pacienţi au avut reacţii asociate perfuzării de gradul 3 sau mai mare, în orice moment din timpul tratamentului. 2% dintre reacţiile apărute în timpul perfuziei au dus la întreruperea tratamentului. Nu au fost cazuri de reacţii letale apărute în timpul perfuziei (vezi pct. 4.4).

Din cei 1168 pacienţi cărora li s-a administrat ofatumumab în studii clinice privind LLC, 682 pacienţi (58%) au prezentat o infecţie. Acestea au inclus infecţii bacteriene, virale și fungice. 268 (23%) din cei 1168 pacienţi au avut infecţii de gradul 3 sau mai mare. 65 (6%) din cei 1168 pacienţi au avut o infecţie letală.

Din cei 1168 pacienţi cărora li s-a administrat ofatumumab în studii clinice, 420 pacienţi (36%) au

prezentat un eveniment advers asociat cu o valoare redusă a neutrofilelor; 129 pacienţi (11%) au prezentat un eveniment advers sever asociat cu o valoare redusă a neutrofilelor.

În studiul clinic pivot efectuat pentru LLC netratată (OMB110911; ofatumumab plus clorambucil la 217 pacienți, clorambucil în monoterapie la 227 pacienți), a fost raportată neutropenie prelungită (definită ca neutropenie de gradul 3 sau 4 nevindecată în 24 - 42 zile de la ultima doză din tratamentul studiat) la 41 de pacienţi (9%) (23 de pacienţi [11%] la care s-a administrat ofatumumab şi clorambucil, 18 [8%] pacienţi la care s-a administrat doar clorambucil). La nouă pacienţi (4%) din grupul la care s-a administrat ofatumumab şi clorambucil, precum şi la trei pacienţi din grupul la care s-a administrat doar clorambucil, s-a observat apariţia unei neutropenii cu debut întârziat, (definită ca neutropenie de gradul 3 sau 4, care s-a instalat la cel puţin 42 de zile după ultimul tratament). În studiul pivot (OMB110913, ofatumumab plus fludarabină and ciclofosfamidă 181 pacienți; fludarabină și ciclofosfamidă 178 pacienți) efectuat la pacienţii cu LLC recidivantă, a fost raportată neutropenie prelungită la 38 (11%) pacienţi (18 pacienţi [10%] trataţi cu ofatumumab în asociere cu fludarabină şi ciclofosfamidă comparativ cu 20 pacienţi [11%] în braţul de tratament în care s-a administrat fludarabină şi ciclofosfamidă). Treisprezece (7%) pacienţi trataţi cu ofatumumab în combinaţie cu fludarabină şi ciclofosfamidă şi 5 (3%) pacienţi trataţi cu fludarabină şi ciclofosfamidă au prezentat neutropenie cu debut întârziat.

Boală cardiovasculară

Efectul dozelor multiple de Arzerra asupra intervalului QTc a fost evaluat într-o analiză comasată a trei studii clinice cu design deschis, efectuat la pacienţi cu LLC (N=85). În analiza comasată au fost observate creşteri de peste 5 msec în mediana/media intervalelor QT/QTc. Nu s-au detectat schimbări majore în media intervalului QTc (şi anume >20 milisecunde). Niciunul dintre pacienţi nu a avut o creştere a QTc la >500 msec. Nu s-a detectat nicio creştere a QTc dependentă de concentraţie.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC:

L01XC10.

Ofatumumab este un anticorp monoclonal uman (IgG1) care se leagă specific de un epitop distinct ce conţine ambele domenii extracelulare (cu greutate moleculară mică şi cu greutate moleculară mare) ale moleculei CD20. Molecula CD20 este o fosfoproteină transmembranară exprimată pe suprafaţa limfocitelor B din stadiul de pre-B până în stadiul limfocite B mature şi pe celulele B tumorale. Tumorile cu celule B includ LLC (asociate în general cu niveluri mai scăzute ale expresiei CD20) şi limfoamele non-Hodgkin (în cazul cărora >90% dintre tumori au niveluri mari ale expresiei CD20).

Molecula CD20 nu se desprinde de pe suprafaţa celulară şi nici nu este internalizată după legarea anticorpilor.

Legarea ofatumumab de epitopul membranar proximal al moleculei CD20 induce recrutarea şi activarea căii complementului la nivelul suprafeţei celulare, ducând la citotoxicitate dependentă de complement şi ulterior la liza celulelor tumorale. S-a demonstrat că ofatumumab induce liză celulară semnificativă, cu niveluri crescute ale expresiei moleculelor de apărare ale complementului. S-a demonstrat, de asemenea, că ofatumumab induce liza celulară atât a celulelor cu expresie scăzută sau crescută a CD20, cât şi a celulelor rezistente la rituximab. În plus, legarea ofatumumab permite recrutarea celulelor natural killer, facilitând inducţia apoptozei celulare prin citotoxicitate mediată celular, anticorp-dependentă.

La pacienţii cu malignităţi hematologice numărul limfocitelor B periferice a scăzut după prima

perfuzie cu ofatumumab. La toți pacienții cu LLC, ofatumumab induce depleția rapidă și profundă a celulelor B, indiferent dacă este administrat în monoterapie sau în asociere.

Când ofatumumab a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLC refractară, scăderea mediană

a numărului de limfocite B a fost de 22% după prima perfuzie şi de 92% la a opta perfuzie administrată săptămânal. Numărul limfocitelor B periferice s-a menţinut scăzut pe tot restul perioadei de tratament la majoritatea pacienţilor şi a rămas sub valorile iniţiale până la 15 luni de la administrarea ultimei doze la pacienţii care au răspuns la tratament.

Când ofatumumab a fost administrat în asociere cu clorambucil la pacienţii cu LLC netratată anterior, scăderile mediane ale numărului de limfocite B după primul ciclu de tratament şi înainte de al şaselea ciclu de administrare lunară au fost de 94% şi, respectiv >99%. La 6 luni de la administrarea ultimei doze, scăderile mediane ale numărului de limfocite B au fost >99.

Când ofatumumab a fost administrat în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă la pacienții cu LLC

recidivantă, scăderea mediană față de valoarea inițială a fost de 60% după prima perfuzie și depleția completă (100%) a fost atinsă după 4 cicluri.

În cazul proteinelor utilizate în scop terapeutic precum ofatumumab există un potenţial de imunogenitate. În studiile clinice efectuate pentru LLC, probele de ser recoltate de la mai mult de 1000 pacienţi au fost analizate pentru depistarea anticorpilor anti-ofatumumab în timpul tratamentului şi la finalizarea acestuia, pe o perioadă de 8 săptămâni până la 2 ani. Au fost detectaţi anticorpi anti- ofatumumab la mai puțin de 0,5% dintre pacienţii cu LLC după administrarea tratamentului cu ofatumumab.

LLC netratată anterior

Studiul OMB110911 (randomizat, cu design deschis, braţe paralele, multicentric) a evaluat eficacitatea

Arzerra în asociere cu clorambucil comparativ cu monoterapia cu clorambucil la 447 pacienţi cu LLC netratată anterior, care care nu au fost eligibili pentru o terapie pe bază de fludarabină (de exemplu datorită vârstei înaintate sau prezenţei comorbidităţilor), cu boală activă şi indicaţie pentru tratament. Pacienţilor li s-a administrat fie Arzerra sub forma de perfuzii lunare intravenoase (ciclul 1: 300 mg în ziua 1 şi 1000 mg în ziua 8; ciclurile ulterioare: 1000 mg în ziua 1 la fiecare 28 de zile) în asociere cu clorambucil (10 mg/m2 administrat oral în zilele -7 la fiecare 28 de zile), fie doar clorambucil (10 mg/m2 administrat oral în zilele 1-7 la fiecare 28 de zile). Pacienţii au primit tratament pentru minimum 3 luni până la obţinerea celui mai bun răspuns sau timp de până la maxim 12 cicluri. Media de vârstă a fost de 69 de ani (vârste cuprinse între 35 şi 92 de ani), 27% dintre pacienţi au avut vârste ≥75 ani, 63% au fost de sex masculin şi 89% au fost de rasă caucaziană. Scorul mediu de evaluare a comorbidităţii în geriatrie (CIRS-G - Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics) a fost 9 şi 31% dintre pacienţi au avut CIRS-G >10. Clearance-ul median al creatininei, evaluat utilizând formula Cockroft-Gault, a fost de 70 ml/minut şi 48% dintre pacienţi au avut un clearance al creatininei <70 ml/minut. În studiu au fost incluşi pacienţi cu un status de performanţă ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) cuprins între 0 şi 2, iar 91% dintre ei au avut un status de performanţă ECOG 0 sau 1. La aproximativ 60% dintre pacienţi s-au administrat 3-6 cicluri de Arzerra şi la 32% s- au administrat 7-12 cicluri. Numărul median al ciclurilor efectuate la pacienţi a fost de 6 (doza totală de Arzerra 6300 mg).

Criteriul final principal de evaluare a fost media de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) evaluată de către un Comitet Independent de evaluare (IRC - Independent Review Committee), utilizând reglementările National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) actualizate în 2008 de International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL). A fost evaluată, de asemenea, rata globală de răspuns (ORR - overall response rate), incluzând răspunsul complet (CR - complete response) de către un IRC utilizând reglementările din 2008 ale IWCLL.

Arzerra, în asociere cu clorambucil, a demonstrat o îmbunătăţire a SFP medie semnificativă din punct de vedere statistic (71%) comparativ cu administrarea monoterapiei cu clorambucil (RR: 0,57; IÎ 95%: 0,45; 0,72) (vezi tabelul 1 și figura 1). Beneficiul adus de Arzerra în termeni de SFP a fost observat la toţi pacienţii, inclusiv la cei cu modificări ale parametrilor biologici (ca de exemplu deleţia 7p sau 11q, non-mutaţii IGHV, β2M >3500 μg/l şi expresia ZAP-70).

Tabelul 1. Rezumatul SFP (supravieţuirea fără progresia bolii) cu Arzerra în asociere cu

clorambucil comparativ cu clorambucil în cazul LLC netratată anterior Evaluarea primară-IRC şi Analiza SFP Clorambucil Arzerra şi clorambucil

a Subgrupelor, luni (N=226) (N=221)

Mediana, toţi pacienţii 13,2,4

IÎ 95% (10,6; 13,8) (19,0; 25,2)

Risc relativ 0,57 (0,45; 0,72)

Valoare p p<0,001

Vârstă ≥75 ani (n=119) 12,2 23,8

Comorbiditate 0 sau 1 (n=126) 10,9 23,0

Comorbiditate 2 sau mai mult (n=321) 13,3 21,9

ECOG 0, 1 (n=411) 13,3 23,0

ECOG 2 (n=35) 7,9 20,9

CIRS-G ≤10 (n=310) 13,1,7

CIRS-G >10 (n=137) 12,2 23,2

CrCl <70 ml/minut (n=214) 10,9 23,1

CrCl ≥70 ml/minut (n=227) 14,5 22,1

Deleţie 17p sau 11q (n =90) 7,9 13,6

Mutaţii IgVH (≤98%) (n=177) 12,2 30,5

Non mutaţii IgVH (>98%) (n=227) 11,7 17,3

β2M ≤3500 μg/l (n=109) 13,8 25,5 β2M >3500 μg/l (n=322) 11,6 19,6 ZAP-70 pozitiv (n=161) 9,7 17,7

ZAP-70 intermediar (n=160) 13,6 25,3

ZAP-70 negativ (n=100) 13,8 25,6

Mutaţii IgVH şi ZAP-70 negative (n=60) 10,5 NR

Mutaţii IgVH şi ZAP-70 pozitive (n=35) 7,9 27,2

Non mutaţii IgVH şi ZAP-70 negative 16,7 16,2

(n=27) Non mutaţii IgVH şi ZAP-70 positive 11,2 16,2

(n=122) Abrevieri: β2M= Beta-2-microglobulina, IÎ= Interval de Încredere, CIRS-G= Scorul de evaluare

a comorbidităţii în geriatrie (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics), LLC= Leucemie limfocitară cronică, CrCl= clearance-ul creatininei, ECOG= Grupul Estic de cooperare oncologică (Eastern Cooperative Oncology Group), IgVH= regiuni variabile ale lanţurilor grele de imunoglobuline (Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region), IRC= Comitet independent de evaluare (Independent Review Committee), N= număr, NR= Nu s-a atins, SFP= Supravieţuirea fără progresia bolii, ZAP-70= Protein kinaza 70 asociată lanţului zeta.

Sunt disponibile date limitate pentru populaţia eterogenă non-caucaziană şi pentru pacienţi cu status de performanţă ECOG 2.

Figura 1. Estimarea Kaplan-Meier a SFP evaluată de către IRC la pacienții cu LLC netratată

anterior

- -----Clorambucil (N=226) Mediană 13,1 luni

1,0 Ofatumumab + Clorambucil

0,9 (N=221) Mediană 22,4 luni 0,8

Risc relativ=0,57 0,7

IÎ 95% (0,45; 0,72)

0,6 valoare p <0,001 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Număr cu risc

Clorambucil 226 173 130 92 67 52 33 17 6

Ofatumumab 2292 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1 plus

Clorambucil

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Timpul de supravieţuire fără progresia bolii (luni)

Tabelul 2. Rezumatul obiectivelor secundare ale Arzerra în asociere cu clorambucil

comparativ cu clorambucil în cazul LLC netratată anterior Obiectivele secundare evaluate de către Clorambucil Arzerra şi clorambucil

IRC (N=226) (N=221)

ORR (%) 69 82

IÎ 95% (62,1; 74,6) (76,7; 87,1)

valoare P p<0,001 CR (%) 2

CR cu MRD negativ (% din CR) 0 37

Durata medie a răspunsului, toţi pacienţii, luni 13,2 22,1

IÎ 95% (10,8; 16,4) (19,1; 24,6)

valoare P p<0,001 Abrevieri: IÎ= Interval de Încredere, LLC= Leucemie limfocitară cronică, CR= Răspuns

Complet (complete response), IRC= Comitet Independent de Evaluare (Independent Review

Committee), MRD= Boala Minimă Reziduală (Minimal Residual Disease), N= număr, ORR=

Rata globală de răspuns (Overall Response Rate)

Probabilitatea supravieţuirii fără progresie

Studiul OMB115991 a evaluat eficacitatea Arzerra în asociere cu bendamustină la 44 de pacienţi cu

LLC netratată anterior, care nu au fost consideraţi eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină.

Pacienţilor li s-a administrat Arzerra sub formă de perfuzii intravenoase lunare (ciclul 1: 300 mg în ziua 1 şi 1000 mg în ziua 8; ciclurile ulterioare: 1000 mg în ziua 1 la fiecare 28 de zile) în asociere cu bendamustină 90 mg/m2 administrată intravenos în zilele 1 şi 2 la fiecare 28 de zile. Pacienţii au primit tratament până la maxim 6 cicluri. Numărul mediu al ciclurilor efectuate la pacienţi a fost de 6 (doza totală de Arzerra 6300 mg).

Criteriul final principal de evaluare a fost rata globală de răspuns evaluată de către investigator conform reglementărilor din 2008 ale IWCLL.

Rezultatele acestui studiu au demonstrat că Arzerra în asociere cu bendamustină reprezintă o terapie eficientă, demonstrând o rată globală de răspuns de 95% (IÎ 95%: 85, 99) şi un răspuns complet de 43%. La finalizarea tratamentului din studiu, mai mult de jumătate dintre pacienţii (56%) care au obţinut un răspuns complet au fost negativi pentru MRD.

Nu sunt disponibile date comparative între Arzerra administrat în asociere cu bendamustină sau cu clorambucil versus tratamentul pe bază de rituximab, ca de exemplu rituximab cu clorambucil. Prin urmare, nu se cunoaşte beneficiul unei asemenea noi combinaţii versus un tratament pe bază de rituximab.

LLC recidivantă

Studiul OMB110913 (randomizat, deschis, cu brațe paralele, multicentric) a evaluat eficacitatea

ofatumumab în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă comparativ cu fludarabină și ciclofosfamidă la 365 pacienți cu LLC recidivantă (definit ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC și care a obținut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parțial(ă), dar care, după o perioadă de șase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii). Caracteristicile inițiale ale bolii și marker-ii de prognostic au fost echilibrați între brațele de tratament și reprezentative pentru populația cu LLC recidivantă. Vârsta mediană a pacienților a fost de 61 ani (interval: 32 la 90 ani, 7% au avut vârsta de 75 ani sau peste această vârstă), 60% au fost de sex masculin și 16%, 55% și 28% dintre pacienți erau în stadiul Binet A, B, respectiv C. Celor mai mulți dintre pacienți (81%) li s-au adminstrat 1-2 linii anterioare de tratament (dintre care la aproximativ 50% s-a administrat un tratament anterior) și la 21% dintre pacienți s-a administrat anterior rituximab. Scorul CIRS median a fost 7 (interval: 4 la 17), 36% dintre pacienți au avut CrCL <70 ml/minut, 93% dintre

pacienți au avut ECOG 0 sau 1. Sunt disponibile date limitate la populația heterogenă, non-caucaziană, și la pacienții cu un scor al performanței ECOG 2.

Pacienților li s-a administrat ofatumumab sub formă de perfuzie intravenoasă (ciclul 1: 300 mg în ziua 1 și 1000 mg în ziua 8, cicluri ulterioare: 1000 mg în ziua 1 la interval de 28 zile). La aproximativ 90% dintre pacienți s-au administrat 3-6 cicluri de ofatumumab și 66% au finalizat 6 cicluri.

Obiectivul primar al supraviețuirii fără progresie a bolii (SFP), evaluat de un comitet de analiză

independent (CAI), în regim orb, utilizând recomandările actualizate (2008) ale Grupului de lucru sponsorizat de Institutul Național pentru Cancer (NCI-WG), a fost prelungit în brațul în care s-a administrat ofatumumab plus fludarabină-ciclofosfamidă (OFA+FC) comparativ cu brațul în care s-a administrat fludarabină-ciclofosfamidă (FC) (28,9 luni comparativ cu 18,8 luni; RR: 0,67; IÎ 95%:

0,51-0,88, p=0,0032), determinând o îmbunătățire cu 10 luni a SFP mediane (vezi Figura 2). SFP bazată pe evaluarea locală (investigator) a corespuns obiectivului primar și a determinat o îmbunătățire de ~11 luni a SFP mediane (OFA+FC 27,2 luni comparativ cu 16,8 luni pentru FC; RR=0,66 (IÎ 95%:

0,51, 0,85, p=0,0009).

Figura 2 Estimări Kaplan-Meier ale SFP în LLC recidivantă

- ---OFA + FC (N=183) Mediană 28,94 luni

1,0 IÎ 95% (22,80; 35,88) 0,9 ____FC (N=182) 0,8 Mediană 18,83 luni 0,7 IÎ 95% (14,42; 25,82) 0,6 0,5 Risc relativ=0,67 IÎ 95% (0,51; 0,88) 0,4

valoare p=0,0032 0,3 0,2 0,1 0,0 Număr la risc

OFA + 183 164 1424 108 93 86 78 67 51 37 25 14 12 7 4

FC

FC 182 145 112 88 73 61 56 45 37 24 13 10 6 3 1 0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 Timpul de supravieţuire fără progresia bolii (luni)

Rata globală de răspuns (RGR) a fost, de asemenea, evaluată de un CAI, utilizând recomandările 2008 ale NCI-WG. RGR a fost mai mare pentru OFA+FC comparativ cu FC (84% comparativ cu 68%, p=0,0003). Timpul median până la tratamentul următor a fost mai lung pentru brațul OFA+FC comparativ cu FC (48,1 luni comparativ cu 40,1 luni; RR: 0,73; IÎ 95%: 0,51-1,05). Timpul median până la progresie a fost mai lung pentru brațul de tratament OFA+FC comparativ cu FC (42,1 luni comparativ cu 26,8 luni; RR: 0,63; IÎ 95%: 0,45-0,87).

Cu o urmărire mediană de aproximativ 34 luni, au fost raportate 67 decese (37%) în braţul de

tratament OFA+FC şi 69 decese (38%) în braţul de tratament FC. Rezultatele supraviețuirii globale au evidențiat un RR=0,78 (56,4 luni comparativ cu 45,8 luni pentru brațul OFA+FC comparativ cu brațul FC; IÎ 95%: 0,56-1,09; p=0,1410).

LLC refractară

Arzerra a fost administrat în monoterapie la 223 de pacienţi cu LLC refractară (studiul Hx-CD20-406).

Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 64 de ani (limite: între 41 şi 87 ani), majoritatea au fost de sex masculin (73%) şi caucazieni (96%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un număr median de 5 terapii, incluzând rituximab (57%). Dintre aceşti 223 de pacienţi, 95 pacienţi au fost refractari la terapia cu fludarabină şi alemtuzumab (caracterizaţi prin eşecul de a obţine cel puţin un răspuns parţial la tratamentul cu fludarabină sau alemtuzumab sau prin progresia bolii după 6 luni de la ultima doză de fludarabină sau alemtuzumab). Informaţii citogenetice (FISH) de la momentul includerii în studiu au fost disponibile pentru 209 de pacienţi. 36 de pacienţi au avut cariotip normal şi aberaţii cromozomiale au fost depistate la 174 pacienţi; au existat 47 de pacienţi cu deleţie 17p, 73 de pacienţi cu deleţie 11q, 23 pacienţi cu trisomie 12q şi 31 pacienţi la care deleţia 13q era singura aberaţie cromozomială.

Rata globală de răspuns a fost de 49% la pacienţii refractari la fludarabină şi alemtuzumab (vezi tabelul 3 pentru rezumatul datelor de eficacitate din studiu). Pacienţii la care s-a administrat terapie anterioară cu rituximab, fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, au avut o rată de răspuns la tratamentul cu Arzerra similară celor la care nu s-a administrat tratament anterior cu rituximab.

Probabilitatea supravieţuirii fără progresie

Tabelul 3. Rezumatul răspunsului terapeutic la tratamentul cu Arzerra al pacienţilor cu LLC

refractară Pacienţi refractari la fludarabină şi

Criteriu final de evaluare (principal)1 alemtuzumab

n=95 Rata globală de răspuns

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%) 47 (49)

IÎ 95,3% (%) 39, 60

Rata de răspuns la pacienţii trataţi anterior cu rituximab

Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%) 25/56 (45)

IÎ 95% (%) 31, 59

Rata de răspuns la pacienţii cu anomalii cromozomiale

deleţie 17p Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%) 10/27 (37)

IÎ 95% (%) 19, 58

deleţie 11q Pacienţi care au răspuns la tratament, n (%) 15/32 (47)

IÎ 95% (%) 29, 65

Supravieţuire totală mediană

Luni 13,9

IÎ 95% 9,9, 18,6

Supravieţuire fără progresia bolii

Luni 4,6

IÎ 95% 3,9, 6,3

Durata mediană a răspunsului

Luni 5,5

IÎ 95% 3,7, 7,2

Intervalul median până la administrarea următoarei

terapii anti-LLC Luni 8,5

IÎ 95% 7,2, 9,9

1 Rata totală de răspuns a fost evaluată de către un Comitet Independent de evaluare a Răspunsului care a folosit Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al NCI (National Cancer Institute Working Group, NCIWG) ediţia 1996.

De asemenea, s-au demonstrat îmbunătăţiri ale componentelor criteriilor de răspuns NCI-WG. Acestea au inclus îmbunătăţiri asociate simptomelor constituţionale, limfadenopatiei, organomegaliei sau citopeniei (vezi tabelul 4).

Tabelul 4. Rezumatul îmbunătăţirilor clinice cu durată de minimum 2 luni la pacienţii

refractari cu tulburări în momentul includerii în studiu Pacienţi cu beneficiu/pacienţi cu tulburări la

Criteriu final de evaluare a eficacităţii sau momentul iniţial (%)

parametru hematologica Pacienţi refractari la fludarabină şi alemtuzumab Numărul limfocitelor

Scădere ≥50% 49/71 (69)

Normalizare (≤4 x 109/l) 36/71 (51)

Dispariţia completă a simptomelor 21/47 (45) constituţionaleb

Limfadenopatiec

Îmbunătăţire 50% 51/88 (58)

Dispariţie completă 17/88 (19)

Splenomegalie

Îmbunătăţire 50% 27/47 (57)

Dispariţie completă 23/47 (49)

Hepatomegalie

Îmbunătăţire 50% 14/24 (58)

Dispariţie completă 11/24 (46)

Hemoglobină <11 g/dl la momentul iniţial până 12/49 (24) la >11 g/dl ulterior

Numărul trombocitelor ≤100x109/l la momentul 19/50 (38) iniţial până la creştere >50% sau >100 x 109/l ulterior

Neutrofile <1 x 109/l la momentul iniţial până la 1/17 (6) >1,5 x 109/l a

Exclude vizitele la care au participat pacienţii începând cu data primei transfuzii, a tratamentului

cu eritropoietină sau a tratamentului cu factori de creştere. Pentru pacienţii la care lipsesc datele referitoare la momentul iniţial, datele de la ultimul screening/vizită neprogramată au fost extrapolate pentru momentul iniţial.

b Dispariţia completă a simptomelor constituţionale (febră, transpiraţii nocturne, fatigabilitate,

scădere ponderală) definită ca prezenţa oricărui simptom la momentul iniţial, urmată de dispariţia acestuia.

c Limfadenopatia măsurată prin suma produselor diametrelor maxime (SPD) evaluate prin

examen fizic.

Arzerra a fost administrat şi unui grup de pacienţi (n=112) cu limfadenopatie considerabilă (definită ca având cel puţin un ganglion >5 cm) care erau şi refractari la fludarabină. Rata globală de răspuns în acest grup a fost de 43% (IÎ 95,3%: 33, 53). Supravieţuirea medie fără progresie a bolii a fost de 5,5 luni (IÎ 95%: 4,6, 6,4) şi supravieţuirea globală mediană a fost de 17,4 luni (IÎ 95%: 15,0, 24,0). Rata de răspuns în cazul pacienţilor care au urmat anterior tratament cu rituximab a fost de 38% (IÎ 95%: 23, 61). Aceşti pacienţi au prezentat, de asemenea, o ameliorare clinică comparabilă cu cea a pacienţilor refractari atât la fludarabină cât şi la alemtuzumab în ceea ce priveşte criteriile finale de evaluare a eficacităţii şi parametrii hematologici detaliaţi mai sus.

În plus, un grup de pacienţi (n=16) care erau intoleranţi la/neeligibili pentru tratamentul cu fludarabină şi/sau intoleranţi la tratamentul cu alemtuzumab au fost trataţi cu Arzerra. Rata totală de răspuns în acest grup a fost de 63% (IÎ 95,3%: 35, 85).

La pacienţii cu LLC considerabilă refractară la fludarabină la care cel puţin 2 terapii anterioare au

eşuat (n=122) a fost efectuat un studiu randomizat deschis, pe 2 braţe (OMB114242) pentru a compara monoterapia cu Arzerra (n=79) cu alegerea terapiei de către medic (n=43). Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă statistic a criteriului final principal de evaluare a SFP evaluat de Comitetul Independent de evaluare (5,4 versus 3,6 luni, RR=0,79, p=0,27). SFP în braţul cu Arzerra administrat în monoterapie a fost comparabilă cu rezultatele observate cu Arzerra administrat în monoterapie în studiul Hx-CD20-406.

Un studiu de stabilire a intervalului de doze (Hx-CD20-402) a fost efectuat la 33 de pacienţi cu LLC cu recăderi sau refractară. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 61 de ani (interval: între 27 şi 82 de ani), majoritatea au fost de sex masculin (58%) şi toţi au fost caucazieni. Tratamentul cu Arzerra (administrat sub forma a 4 perfuzii săptămânale) a dus la o rată de răspuns obiectiv de 50% în grupul tratat cu doza cea mai mare (prima doză: 500 mg; a doua, a treia şi a patra doză: 2000 mg) şi a inclus 12 remisiuni parţiale şi o remisiune parţială la nivelul ganglionilor. În grupul tratat cu doza cea mai mare, timpul median până la progresia bolii a fost de 15,6 săptămâni (IÎ 95%: 15; 22,6) în populaţia cu analiză completă şi de 23 de săptămâni (IÎ: 20, 31) la pacienţii cu răspuns terapeutic. Durata răspunsului a fost de 16 săptămâni (IÎ: 13; 19) şi intervalul până la administrarea următoarei terapii anti-LLC a fost de 52,4 săptămâni (IÎ: 36,9 - neestimabilă).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiiilor efectuate cu Arzerra la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia limfocitară cronică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Global, farmacocinetica ofatumumab a fost aceeași indiferent de indicații și indiferent dacă

medicamentul a fost administrat în monoterapie sau în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă sau clorambucil. Ofatumumab a avut o farmacocinetică non-liniară în funcție de scăderea clearance-ului în timp.

Arzerra se administrează în perfuzie intravenoasă; prin urmare, nu se poate discuta despre absorbţie.

Ofatumumab are un volum mic de distribuţie, valorile medii ale Vss variind de la 1,7 la 8,1 l în funcţie de studiu, dozele administrate şi numărul de perfuzii.

Ofatumumab este o proteină a cărei cale metabolică anticipată constă în degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali de către enzimele proteolitice ubicuitare. Nu s-au efectuat studii clasice de biotransformare.

Ofatumumab este eliminat pe două căi: o cale independentă de ţintă, ca şi alte molecule IgG, şi o cale mediată de ţintă, care este corelată cu legarea de limfocitele B. După prima perfuzie cu ofatumumab s-a observat scăderea rapidă şi susţinută a numărului de limfocite B CD20+, care a dus la reducerea numărului de celule CD20+ disponibile pentru legarea anticorpului administrat în perfuziile ulterioare.

Drept urmare, valorile clearance-ului ofatumumab au scăzut, iar valorile t½ au fost semnificativ mai mari după perfuziile ulterioare comparativ cu valorile după perfuzia iniţială; în timpul perfuziilor săptămânale repetate, valorile ASC şi C max ale ofatumumab au crescut mai mult decât acumularea anticipată pe baza datelor de la prima perfuzie.

Parametri farmacocinetici principali ai ofatumumab administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente sunt sintetizați în Tabelul 5.

Tabelul 5 Parametrii farmacocinetici ai ofatumumab (medie geometrică)

Populație (tratament) Schema de Ciclu(1) Cmax ASC Cl t½ (zile) dozare (µg/ml) (µg.h/ml) (ml/h)

Perfuzie 1 Ciclul 1 61,4 (300 mg)

2000 mg: A 12-a 827 166000 12,1,5 LLC refractară 8 perfuzii doză (ofatumumab) săptămânal,

urmate de 4 perfuzii lunar Perfuzie 1 Ciclul 1 51,8 2620

Pacienți netratați (300 mg)

anterior Perfuzii Ciclul 4 285 65100 15,4 18,5

(ofatumumab + lunare clorambucil) 1000 mg Perfuzie 1 Ciclul 1 61,4 3560 (300 mg) 1000 mg în Ciclul 4 313 89100 11,2 19,9

ziua 8 din CLL recidivantă

ciclul 1, (ofatumumab + FC) urmată de perfuzii lunare 1000 mg (1) Ciclul pentru care parametri farmacocinetici sunt prezentați în acest tabel.

Cmax= concentrația maximă a ofatumumab la sfârșitul perfuziei, ASC= expunerea la ofatumumab în perioada de dozare, Cl= clearance-ul ofatumumab după doze multiple, T½= înjumătățire plasmatică terminală Numerele sunt rotunjite la trei cifre semnificative Grupe speciale de pacienți

O analiză farmacocinetică populaţională, încrucişată, realizată la pacienţi cu vârste între 21 şi 87 de ani, nu a identificat vârsta drept un factor cu influenţă semnificativă asupra farmacocineticii ofatumumab.

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la copii şi adolesecenţi.

Sexul pacientului a avut doar un efect nesemnificativ (12%) asupra volumului central de distribuţie al

ofatumumab într-o analiză populaţională a unui studiu încrucişat, valori mai mari ale Cmax şi ASC fiind observate la femei (48% dintre pacienţii din această analiză au fost de sex masculin şi 52% de sex feminin); aceste efecte nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic şi nu se recomandă ajustarea dozelor.

Clearance-ul creatininei calculat la momentul iniţial nu a fost identificat drept factor cu influenţă semnificativă asupra farmacocineticii ofatumumab într-o analiză populaţională încrucişată la pacienţi cu valori calculate ale clearance-ului creatininei variind între 26 şi 287 ml/minut. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei >30 ml/minut). Există date farmacocinetice limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut).

Nu au fost efectuate studii formale pentru a evalua efectul insuficienţei hepatice. Moleculele de IgG1, cum este şi ofatumumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice ubicuitare, care nu se găsesc doar la nivelul ţesutului hepatic; de aceea, este puţin probabil ca afectarea funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării ofatumumab.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a dus la scăderea anticitată a numărului de limfocite B din ţesuturile periferice şi limfoide, fără efecte toxice asociate. După cum era de aşteptat, s-a observat reducerea răspunsului imun umoral de tip IgG la hemocianina de Limulus (KLH, keyhole limpet haemocyanin), dar nu au existat efecte asupra răspunsului de hipersensibilitate întârziată. La câteva animale s-a constatat distrucţia accentuată a eritrocitelor, cel mai probabil ca rezultat al legării de suprafaţa eritrocitelor a anticorpilor simieni anti-medicament. Creşterea corespunzătoare a numărului de reticulocite observată la maimuţe a sugerat existenţa unui răspuns regenerativ la nivelul măduvei hematogene.

Administrarea intravenoasă a ofatumumab la femele gestante de maimuţe cynomolgus în doză de 100 mg/kg o dată pe săptămână între ziua 20 şi 50 a gestaţiei nu a indus toxicitate sau teratogeneză maternă sau fetală. La sfârșitul organogenezei (ziua 48 de gestație), expunerea la ofatumumab (ASCinf) a corespuns la 0,46 până la de 3,6 ori expunerea umană după a opta perfuzie a dozei maxime recomandate la om (DMRO) de 2000 mg. În ziua 100 a gestaţiei, depleţia celulelor B corelată cu activitatea farmacologică a ofatumumab a fost observată în sângele din cordonul ombilical şi ţesuturile splenice fetale. Volumul splenic a scăzut cu aproximativ 15% în grupa în care s-a administrat doza mică și cu aproximativ 30% în care s-a administrat doza mare, comparativ cu valorile de control. Nu au fost efectuate studii de dezvoltare pre- şi postnatală. Ca urmare, recuperarea în perioada postnatală nu a putut fi demonstrată.

Deoarece ofatumumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate şi de carcinogenicitate cu ofatumumab.

Arginină

Acetat de sodiu (E262)

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E433)

Edetat disodic (E386)

Acid clorhidric (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon 3 ani.

Soluţie diluată perfuzabilă

Stabilitatea fizico-chimică după diluare a fost demonstrată pentru un interval de 48 de ore la

temperatura camerei (sub 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi timpul de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 ore la 28ºC, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea/diluarea s-a realizat în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra şi transporta la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon din sticlă incoloră tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu, care

conţine 5 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Arzerra este disponibil în ambalaje cu 3 flacoane.

Arzerra 1000 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon din sticlă incoloră tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă din aluminiu, conținând

50 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Arzerra este disponibil în ambalaje cu 1 flacon.

Diluție

Arzerra concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu conţine conservant; de aceea, diluarea se va realiza în

condiţii de asepsie. Soluţia diluată pentru perfuzie trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. Orice medicament neutilizat după acest interval trebuie aruncat.

Înainte de a dilua Arzerra

Înainte de diluare, concentratul Arzerra trebuie inspectat vizual pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Ofatumumab este o soluţie incoloră până la slab gălbuie. A nu se folosi concentratul Arzerra în cazul în care există modificări de culoare.

A nu se agita flaconul de ofatumumab în vederea acestei inspectări.

Diluarea soluţiei perfuzabile

Concentratul Arzerra trebuie diluat în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (ser fiziologic) înainte de administrare, în condiţii aseptice.

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Doza de 300 mg - Se vor folosi 3 flacoane (în total 15 ml, 5 ml per flacon): - Se extrag şi se aruncă 15 ml dintr-o pungă de 1000 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%); - Se extrag 5 ml de ofatumumab din fiecare dintre cele 3 flacoane şi se injectează în punga de 1000 ml; - A nu se agita; soluţia diluată se va omogeniza întorcând cu grijă flaconul invers.

Arzerra 1000 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Doza de 1000 mg: Se va folosi 1 flacon (în total 50 ml, 50 ml per flacon) - Se extrag şi se aruncă 50 ml dintr-o pungă de 1000 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%); - Se extrag 50 ml de ofatumumab din flacon și se injectează în punga de 1000 ml; - A nu se agita; soluţia diluată se va omogeniza întorcând cu grijă flaconul invers.

Doza de 2000 mg: Se vor folosi 2 flacoane (în total 100 ml, 50 ml per flacon) - Se extrag şi se aruncă 100 ml dintr-o pungă de 1000 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%); - Se extrag 50 ml de ofatumumab din fiecare dintre cele 3 flacoane şi se injectează în punga de 1000 ml; - A nu se agita; soluţia diluată se va omogeniza întorcând cu grijă flaconul invers.

Administrarea soluţiei diluate

Arzerra nu se administrează în bolus intravenos. Se va administra utilizând o pompă de perfuzie.

Perfuzia trebuie administrată în decurs de 24 de ore după preparare. Orice medicament neutilizat după acest interval trebuie aruncat.

Arzerra nu trebuie amestecat cu sau administrat în perfuzie cu alte medicamente sau soluţii pentru administrare intravenoasă. Pentru a evita aceste situaţii, înainte şi după administrarea ofatumumab se va spăla linia de perfuzie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

LLC netratată anterior şi LCC recidivantă

Prima perfuzie se va administra pe durata a 4,5 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie i.v. periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Dacă prima perfuzie s-a încheiat fără să apară vreo reacţie adversă severă, perfuziile rămase de 1000 mg trebuie administrate pe durata a 4 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie i.v. periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos. Dacă se observă orice reacții adverse asociate perfuzării, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută după ce starea pacientului este stabilizată (vezi pct. 4.2 pentru mai multe informații).

Schema de perfuzare

Perioada de timp după începerea Perfuzia 1 Perfuzii ulterioare*

perfuzării (minute) Rata de perfuzare (ml/oră) Rata de perfuzare (ml/oră) 0-30 12 25 31-60 25 50 61-90 50 100 91-120 100 200 121-150 200 400 151-180 300 400 180+ 400 400

*Dacă perfuzia anterioară a fost finalizată fără RAM severe asociate perfuziei. Dacă se observă RAM asociate perfuziei, perfuzia trebuie întreruptă și reîncepută când starea pacientului este stabilă (vezi pct. 4.2 din RCP).

LLC refractară

Prima şi a doua perfuzie se vor administra pe durata a 6,5 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie i.v. periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos:

Dacă a doua perfuzie s-a încheiat fără să apară vreo reacţie adversă severă, perfuziile rămase (3-12) trebuie administrate pe durata a 4 ore (vezi pct. 4.2), folosind o linie i.v. periferică sau un cateter permanent, conform schemei de mai jos. Dacă se observă orice reacții adverse asociate perfuzării, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută după ce starea pacientului este stabilizată (vezi pct. 4.2 pentru mai multe informații).

Schema de perfuzare

Perioada de timp după Perfuziile 1 și 2 Perfuziile 3* până la 12

începerea perfuzării (minute) Rata de perfuzare (ml/oră) Rata de perfuzare (ml/oră) 0-30 12 25 31- 60 25 50 61-90 50 100 91-120 100 200 121+ 200 400

*Dacă perfuzia anterioară a fost finalizată fără RAM severe asociate perfuziei. Dacă se observă RAM asociate perfuziei, perfuzia trebuie întreruptă și reîncepută când starea pacientului este stabilă (vezi pct. 4.2).

Dacă se observă vreo reacţie adversă, se va reduce viteza de administrare a perfuziei (vezi pct. 4.2).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

Arzerra 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

EU/1/10/625/001

Arzerra 1000 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

EU/1/10/625/003

Data primei autorizări: 19 aprilie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 februarie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente (EMA) http://www.ema.europa.eu/.