ARVALTI 5mg comprimate filmate CIPLA - prospect medicament

G04BE08 tadalafil

Medicamentul ARVALTI 5mg conține substanța tadalafil , cod ATC G04BE08 - Aparatul genito-urinar și hormoni sexuali | Urologicale | Medicamente utilizate în tratamentul disfuncției erectile .

Date generale despre ARVALTI 5mg CIPLA

Substanța: tadalafil

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2021

Codul comercial: W67179002

Concentrație: 5mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist al/pvc-pe-pvdc x28 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: CIPLA EUROPE NV - BELGIA

APP deținător: CIPLA EUROPE NV - BELGIA

Număr APP: 14488/2022/02

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru tadalafil

10mg, 2.5mg, 20mg, 5mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu tadalafil

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARVALTI 5mg comprimate filmate CIPLA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arvalti 2,5 mg comprimate filmate

Arvalti 5 mg comprimate filmate

Arvalti 10 mg comprimate filmate

Arvalti 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Arvalti 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 74,7 mg (sub formă de monohidrat).

Arvalti 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 149,4 mg (sub formă de monohidrat).

Arvalti 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 144,4 mg (sub formă de monohidrat).

Arvalti 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 288,8 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Arvalti 2,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-roz deschis, marcate cu “T 2,5” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu diametru: 6,10 ± 0,20 mm.

Arvalti 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-roz deschis, marcate cu “T 5” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu diametru: 8,10 ± 0,20 mm.

Arvalti 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu 'T10' pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu lungime: 10,30 ± 0,20 mm și lățime: 5,30 ± 0,20 mm.

Arvalti 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu 'T20' pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu lungime: 14,10 ± 0,20 mm și lățime: 6,10 ± 0,20 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.

Pentru ca tadalafil să fie eficace este necesară prezenţa stimulării sexuale.

<Doar pentru Arvalti 5 mg> Tratamentul semnelor şi simptomelor hiperplaziei benigne de prostată la bărbaţii adulţi.

Arvalti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg

Nu este indicată utilizarea tadalafil de către femei.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Disfuncţie erectilă la bărbaţii adulţi

În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi indiferent de ingestia de alimente.

La pacienţii la care doza de tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea dozei de 20 mg. Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.

Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.

Dozele de tadalafil 10 mg şi 20 mg sunt destinate utilizării înaintea activităţii sexuale anticipate şi nu sunt recomandate pentru administrare zilnică continuă.

La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a tadalafil (de exemplu cel puţin de două ori pe săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerată adecvată o schema de tratament zilnic cu Arvalti în doze mici.

La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg o dată pe zi, administrată la aproximativ acelaşi moment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi. Oportunitatea schemei de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic.

Arvalti 5 mg

Hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi

Doza recomandată este de 5 mg, administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei, indiferent de ingestia de alimente. Pentru bărbaţii adulţi trataţi pentru ambele afecţiuni, hiperplazie benignă de prostată şi disfuncţie erectilă, doza recomandată este de 5 mg, administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei. La pacienţii care nu pot tolera doza de tadalafil 5 mg pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, se poate lua în considerare o terapie alternativă, deoarece eficacitatea dozei de tadalafil 2,5 mg în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată nu a fost demonstrată.

Arvalti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg

Grupe speciale de pacienţi

Utilizarea la bărbaţii vârstnici

La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Bărbaţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza maximă recomandată pentru administrare la nevoie este de 10 mg.

Administrarea zilnică a dozelor de tadalafil de 2,5 sau 5 mg pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Bărbaţi cu insuficienţă hepatică

Pentru administrarea la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile, doza recomandată de tadalafil este de 10 mg, administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice limitate referitoare la siguranţa tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Administrarea zilnică a tadalafil în ambele tratamente ale disfuncţiei erectile şi hiperplaziei benigne de prostată nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Bărbaţi cu diabet zaharat

La pacienţii cu diabet zaharat nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Copii şi adolescenţi

Nu există date relevante pentru administrarea tadalafil în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare
Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic (vezi pct. 4.5).

Tadalafil nu trebuie utilizat la bărbaţii cu afecţiuni cardiace la care nu se recomandă activitatea sexuală. Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare preexistente.

Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi, în consecinţă, utilizarea tadalafilului este contraindicată: - pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile, - pacienţi cu angină pectorală instabilă sau cu angină pectorală care apare în timpul actului sexual, - pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, apărută în ultimele 6 luni, - pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arterială necontrolată, - pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.

Tadalafil este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Înainte de administrarea tratamentului cu tadalafil comprimate

Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile sau a hiperplaziei prostatice benigne, precum și pentru determinarea cauzelor potenţiale subiacente trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic, înainte de a se decide tratamentul farmacologic.

Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).

Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente, precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă tadalafil este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.

Arvalti 5 mg

Înainte de iniţierea tratamentului cu tadalafil pentru hiperplazie benignă de prostată, pacienţii trebuie examinaţi pentru a exclude prezenţa unui carcinom de prostată şi evaluaţi cu atenţie pentru afecţiuni cardiace (vezi pct. 4.3).

Arvalti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg

Aparatul cardiovascular

În studiile clinice şi/sau studiile după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angină pectorală instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu siguranţă dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea de tadalafil, de activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau a altor factori.

Arvalti 2,5 mg şi 5 mg

La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil poate determina o scădere a tensiunii arteriale. Atunci când se iniţiază tratamentul zilnic cu tadalafil, trebuie luată în considerare posibilitatea ajustării dozei tratamentului antihipertensiv.

Arvalti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg

La pacienţii care utilizează blocante alfa1 adrenergice administrarea concomitentă de tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de tadalafil cu doxazosin nu este recomandată.

Tulburări de vedere

Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observaționale sugerează un risc crescut de apariție a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la bărbați cu disfuncție erectilă, după expunere episodică la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toți pacienții expuși la tadalafil, ca urmare, în cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se recomande să oprească administrarea tadalafil şi să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Reducere sau pierdere subită a auzului

Au fost raportate cazuri de pierdere subită a auzului după administrarea de tadalafil. Deși au existat și alți factori de risc în unele cazuri (precum vârsta, diabet zaharat, hipertensiune arterială și istoric medical anterior de pierderi ale auzului) pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă tratamentul cu tadalafil și să solicite imediat ajutorul medical în cazul reducerii sau a pierderii bruște a auzului.

Arvalti 2,5 mg şi 5 mg

Insuficienţa renală şi hepatică

Din cauza expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu tadalafil nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă este indicată administrarea de tadalafil, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Arvalti 10 mg şi 20 mg

Insuficienţă hepatică

Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă este indicată administrarea de tadalafil, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.

Priapism şi deformări anatomice ale penisului

Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă

medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei.

Tadalafil trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizare concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4

Tadalafil trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil (ASC) în cazul administrării concomitente cu aceste medicamente (vezi pct. 4.5).

Tadalafil comprimate şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă

Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze tadalafil în asemenea asocieri.

Lactoză

Arvalti conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de tadalafil de 10 mg şi/sau 20 mg, aşa cum este prezentat mai jos. Luând în considerare studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de tadalafil 10 mg , nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic în cazul administrării de doze mai mari.

Efectele altor substanţe asupra tadalafilului

Inhibitori ai citocromului P450

Tadalafilul este metabolizat în principal de către CYP3A4. Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg zilnic), un inhibitor selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafilului (10 mg) de 2 ori şi Cmax cu 15%, faţă de valorile ASC şi Cmax pentru tadalafilul administrat în monoterapie. Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg zilnic) a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 4 ori şi Cmax cu 22%. Administrarea concomitentă de ritonavir, un inhibitor de protează (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 2 ori, fără modificarea Cmax. Deşi nu au fost studiate interacţiuni specifice, administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează, cum este saquinavir, precum şi cu alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul şi sucul de grapefruit trebuie făcută cu prudenţă, fiind de aşteptat să crească valoarea concentraţiilor plasmatice ale tadalafilului (vezi pct. 4.4). În consecinţă, este posibil ca incidenţa reacţiilor adverse prezentate la pct. 4.8 să crească.

Transportori

Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) în distribuţia tadalafilului. Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

Inductori ai citocromului P450

Administrarea concomitentă de rifampicină, un inductor al CYP3A4, a redus ASC a tadalafilului cu 88%, faţă de valorile ASC ale tadalafilului administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scăderii eficacităţii nu este cunoscută. De asemenea, este de aşteptat ca administrarea concomitentă cu alți inductori ai CYP3A4, cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafilului.

Efectele tadalafilului asupra altor medicamente

Nitraţi

În studiile clinice, administrarea concomitentă de tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De aceea, administrarea concomitentă de tadalafil la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au administrat zilnic doze de tadalafil 20 mg timp de 7 zile şi doza de nitroglicerină 0,4 mg utilizată sublingual la momente diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat timp de peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doză de tadalafil (2,5 mg-20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară din cauza unei afecţiuni cu potenţial letal, sunt necesare cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil, înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea concomitentă cu alfuzosin sau tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare medicament alfa-blocant, şi în mod special la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi dozele trebuie ajustate progresiv.

În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului de a creşte efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendrofluazidă) şi blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, în monoterapie sau în asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (în doză de 10 mg, cu excepţia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu nici una dintre aceste clase. Într-un alt studiu de farmacologie clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în cazul administrării concomitente cu până la patru clase de antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de hipotensiune arterială, la majoritatea pacienţilor. La pacienţii care utilizează medicamente antihipertensive, administrarea concomitentă a dozei de tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.

Riociguat

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductază

Într-un studiu clinic care a comparat administrarea concomitentă de tadalafil 5 mg cu finasteridă 5 mg cu utilizarea de placebo plus finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-medicament care să evalueze efectele tadalafilului în cazul utilizării concomitente cu inhibitorii 5 alfa-reductază (5-IAR), este necesară prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu 5-IAR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, teofilină)

Când tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.

Etinilestradiol şi terbutalină

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiolului; o creştere similară poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, cu toate că urmările clinice ale acestui fapt sunt incerte.

Alcool etilic

Concentraţiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost modificate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore după utilizarea concomitentă de alcool etilic. Alcoolul etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive (repaus alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic). Administrarea concomitentă de tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat cu greutatea de 80 kg) dar, la unii subiecţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost administrat concomitent cu doze mai mici de alcool (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă de tadalafil să determine inhibarea sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă sau induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarină)

Administrarea concomitentă de tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către warfarină.

Acid acetilsalicilic

Administrarea concomitentă de tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabetice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Tadalfil nu este indicat să fie utilizat de către femei.

Sarcina

Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea tadalafilului în cursul sarcinii.

Alăptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafilului în lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată reducerea concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 și pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tadalafil are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate că frecvenţa raportărilor din studiile clinice privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi în grupurile la care s-a administrat placebo a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la tadalafil.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia, iar incidenţa a crescut o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi, în general, au fost uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de la începutul tratamentului.

Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice placebo controlate (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi la care s-a administrat placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostată.

Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Frecvente Mai puțin frecvente Rare

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii de hipersensibilizare Angioedem2

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee Amețeli Accident vascular cerebral1

(incluzând evenimente hemoragice), Sincopă,

Accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii1, Migrenă2

Crize convulsive2,

Amnezie tranzitorie

Tulburări oculare

Vedere înceţoşată, Defect de câmp vizual,

Senzaţii descrise ca dureri Edem palpebral, oculare Hiperemie conjunctivală,

Neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN)2,

Ocluzie vasculară retiniană2

Tulburări acustice şi vestibulare

Tinitus Surditate bruscă

Tulburări cardiace1

Tahicardie Infarct miocardic

Palpitaţii Angină pectorală instabilă2,

Aritmie ventriculară2

Tulburări vasculare

Hiperemie facială Hipotensiune arterială3

Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Congestie nazală Dispnee,

Epistaxis

Tulburări gastro-intestinale

Dispepsie, Durere abdominală

Vărsături
Greață

Reflux gastroesofagian

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate tranzitorii Urticarie,

Sindrom Stevens-Johnson2,

Dermatită exfoliativă2

Hiperhidroză (transpiraţii)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Dorsalgii,

Mialgii,

Dureri la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Erecţii prelungite Priapism2

Hemoragie la nivelul penisului,

Hematospermie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Dureri precordiale1 Edem facial2,

Edem periferic, Moarte subită de origine

Oboseală cardiacă1, 2

(1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4). (2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă care nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate (3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente antihipertensive.

Descrierea unor reacţii adverse selectate

La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil, faţă de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o incidenţă uşor crescută a modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au fost asociate cu reacţii adverse.

Alte grupe speciale de pacienţi

Datele din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi cu vârsta de peste 65 ani, fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile fie pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncției erectile, diareea a fost raportată mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o data pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi diaree la pacienţii cu vârsta de peste 75 ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi s-au administrat doze zilnice repetate de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.

În caz de supradozaj, trebuie instituite, în funcţie de necesităţi, măsurile de susţinere standard.

Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile; codul ATC:

G04BE08.

Mecanism de acţiune

Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru

guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia. Tadalafilul nu are efect în absenţa stimulării sexuale.

Arvalti 5 mg

De asemenea, efectul de inhibare a PDE5 asupra GMPc în corpii cavernoşi este observat în muşchii netezi ai prostatei, vezicii urinare şi la nivelul vaselor de sânge aferente acestor organe. Relaxarea vasculară rezultată creşte afluxul de sânge care poate fi mecanismul prin care simptomele hiperplaziei benigne de prostată sunt reduse. Aceste efecte vasculare pot fi completate prin inhibarea activității nervoase aferente vezicii urinare și relaxarea muşchilor netezi ai prostatei şi vezicii urinare.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5, în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE7 până la PDE10.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Tadalafil administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.

Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe

Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6, în comparaţie cu PDE5. În cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).

S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi tadalafil 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice. În două dintre aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi concentraţiei spermei induse de tadalafil care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificări ale altor parametri, ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH.

Disfuncţie erectilă

Pentru tadalafil administrat la nevoie, pentru a defini perioada de răspuns, s-au efectuat trei studii clinice la 1054 pacienţi, în ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a funcţiei erectile şi a capacităţii de a avea un act sexual reuşit, timp de până la 36 ore după administrare, precum şi a capacităţii pacienţilor de a obţine şi de a menţine erecţii pentru un act sexual reuşit, comparativ cu administrarea de placebo, începând cel mai devreme la 16 minute după administrare.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, care a înrolat 186 de pacienţi (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfuncţie erectile secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat îmbunătăţirea semnficativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu per subiect de încercări reuşite de act sexual de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 mg sau 20 mg (doză flexibilă, administrare la nevoie), comparativ cu 17% la cei care au utilizat placebo.

Arvalti 10 mg şi 20 mg

Administrarea de tadalafil în doze de 2 mg până la 100 mg a fost evaluată în 16 studii clinice care au înrolat 3250 de pacienţi, inclusiv pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată, severă), cu etiologie, vârste (cuprinse între 21 şi 86 de ani) și etnii diferite. Cei mai mulţi pacienţi prezentau disfuncţie erectilă de cel puţin 1 an. În studiile de eficacitate primară în populaţia generală, 81% dintre pacienţi au raportat că administrarea tadalafil a fost urmată de îmbunătăţirea calităţii erecţiilor, comparativ cu 35% dintre cei la care s-a administrat placebo. De asemenea, pacienţii cu disfuncţie erectilă, indiferent de gradul de severitate a acesteia, au raportat îmbunătăţirea calităţii erecţiilor în timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83% şi 72% pentru cazurile cu disfuncţie erectilă uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu 45%, 42% şi 19% pentru grupurile respective la care s-a administrat placebo). În studiile de eficacitate primară, au fost reuşite 75% dintre încercările de act sexual la pacienţii tratați cu tadalafil, comparativ cu 32% în grupul la care s-a administrat placebo.

Arvalti 2,5 mg şi 5 mg

Pentru administrarea o dată pe zi a tadalafilului în doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, au fost inițial desfăşurate 3 studii clinice, care au inclus 853 pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată, severă), cu etnie, vârste (interval 21-82 ani) şi etiologii diferite. În cele două studii de eficacitate primară în populaţia generală, procentele medii per subiect de acte sexuale reuşite au fost de 57% şi 67% pentru tadalafil 5 mg, şi respectiv de 50% pentru tadalafil 2,5 mg, comparativ cu 31% şi 37% pentru placebo. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu disfuncţie erectile secundară diabetului zaharat, procentele medii per subiect de încercări reuşite de act sexual au fost de 41% pentru tadalafil 5 mg, respectiv de 46% pentru tadalafil 2,5 mg, comparativ cu 28% pentru placebo. Majoritatea pacienţilor din cele trei studii au răspuns la terapia cu inhibitori PDE5, administrată în funcţie de necesitate. Într-un studiu ulterior, 217 pacienţi fără tratament anterior cu inhibitori PDE5 au fost randomizaţi în grupul cu tratament cu tadalafil 5 mg administrat o dată pe zi sau în grupul cu administrare de placebo. Procentele medii per subiect de încercări reuşite de act sexual au fost de 68% pentru tadalafil, în comparaţie cu 52% pentru placebo.

Arvalti 5 mg

Hiperplazie benignă de prostată

Tadalafil a fost studiat în 4 studii clinice, cu durată de 12 săptămâni, care au înrolat peste 1500 pacienţi cu semne şi simptome de hiperplazie benignă de prostată. Îmbunătăţirea în totalul scorului internaţional de simptome ale prostatei în cazul administrării de de tadalafil 5 mg în cele 4 studii a fost de -4,8, -5,6, 6,1 și -6,3, comparativ cu -2,2, -3,6, -3,8 şi -4,2 în cazul administrării de placebo. Îmbunătăţirile în totalul scorului internaţional de simptome ale prostatei au apărut în mai puţin de o săptămână. În unul dintre studii, care a implicat şi utilizarea de tamsulosin 0,4 mg ca şi comparator activ, îmbunătăţirea în totalul scorului internaţional de simptome ale prostatei au fost de -6,3pentru tadalafil 5 mg, de -5,7 pentru tamsulosin şi de -4,2 pentru placebo.

Unul dintre aceste studii a evaluat îmbunătăţirile în ceea ce privește disfuncţia erectilă şi semnele și simptomele hiperplaziei benigne de prostată la pacienții cu ambele afecţiuni. În acest studiu, îmbunătățirile în domeniul funcţiei erectile conform indexului internaţional al funcţiei erectile şi totalului scorului internaţional de simptome ale prostatei au fost de 6,5 şi -6,1, comparativ cu 1,8 şi respectiv -3,8 în cazul administrării de placebo. Procentele medii per subiect ale încercărilor reuşite de act sexual a fost de 71,9% pentru tadalafil 5 mg, comparativ cu 48,3% pentru placebo.

Menţinerea efectului a fost evaluată într-o extensie deschisă a unuia dintre studii, care a arătat că îmbunătăţirea în totalul scorului internaţional de simptome ale prostatei observată la 12 săptămâni a fost menţinută pentru o perioadă de până la 1 an de tratament cu tadalafil 5 mg.

Arvalti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg

Copii şi adolescenţi

A fost desfășurat un singur studiu clinic care a inclus copii și adolescenți cu sindrom de distrofie musculară Duchene (DMD) în care nu a fost demonstrată eficacitatea. Studiul randomizat cu tadalafil, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brațe paralele de tratament a inclus 331 de băieți cu vârsta cuprinsă între 7-14 ani cu sindrom DMD care au utilizat concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioadă dublu-orb de 48 de săptămâni, în care pacienții au fost randomizați pentru a li se administra terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg și placebo, zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectării abilităţii locomotorii măsurate prin distanţa parcursă în mers timp de 6 minute (6MWD): diferenţa medie a valorilor mediilor celor mai mici pătrate 6MWD după 48 de săptămâni de tratament a fost de -51,0 m în grupul cu administrare de placebo, comparativ cu - 64,7 m în grupul de tratament cu tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) şi de -59,1 m în grupul de tratament cu tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). În plus, nu au existat dovezi ale eficacității în niciuna dintre analizele secundare realizate în acest studiu. Rezultatele globale privind siguranța obținute în urma acestui studiu sunt în general în acord cu profilul de siguranță cunoscut al tadalafil și cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populație pediatrică cu sindrom DMD și în tratament cu corticosteroizi.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate (Cmax) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată.

Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt influenţate de alimente, astfel că tadalafil poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte relevante clinic asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile plasmatice terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de proteine nu este influențată de disfuncţia renală.

În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată.

Metabolizare

Tadalafil este metabolizat predominant de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP).

Metabolitul circulant major este metil-catecol glucuronoconjugat. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere clinic, la concentraţiile plasmatice de metabolit constatate.

Eliminare

Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi.

Tadalafilul se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61% din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica tadalafilului la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei. În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) creşte proporţional cu doza. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile de administrare în doză unică zilnică.

Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu farmacocinetica observată la subiecţii fără disfuncţie erectilă.

Grupe speciale
Vârstnici

Subiecţii vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi cu vârsta de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei.

Insuficienţă renală

În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 mg până la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) s-a dublat aproximativ la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50 ml/min) precum şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, care efectuează ședințe de dializă. La pacienţii hemodializaţi, Cmax a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

Insuficienţă hepatică

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-

Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi, atunci când se administrează o doză de 10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C); dacă este prescris, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţii cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării prenatale şi postnatale, doza la care nu au fost observate efecte adverse a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele de şobolan gestante, ASC pentru medicamentul liber, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC obținută la om în cazul utilizării dozei de 20 mg.

Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat tadalafil timp de 6 până la 12 luni, în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând o expunere de cel puţin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât cea obținută la om în cazul utilizării unei doze unice de 20 mg) şi mai mari, a existat o regresie la nivelul epiteliului tubilor seminiferi, care a determinat scăderea spermatogenezei la unii câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Laurilsulfat de sodiu

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Film (2,5 mg şi 5 mg):

Opadry Yellow 03K520010 care conţine:

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E 171)

Triacetin

Talc

Oxid galben de fer (E 172).

Film (10 mg şi 20 mg):

Opadry II Yellow 32K12884 care conţine:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Triacetin

Oxid galben de fer (E172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Arvalti 2,5 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PE- PVdC/Al care conţin 28 comprimate filmate.

Arvalti 5 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PE- PVdC/Al care conţin câte 14, 28 sau 84 comprimate filmate.

Arvalti 10 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PE- PVdC/Al care conţin 4 comprimate filmate.

Arvalti 20 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC-PE- PVdC/Al care conţin 2, 4, 8, 10, sau 12 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box-19,2018 Antwerp

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14487/2022/01 14488/2022/01-03 14489/2022/01 14490/2022/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Februarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Mai 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2022