AROMASIN 25mg drajeuri PFIZER - prospect medicament

L02BG06 exemestan

Medicamentul AROMASIN 25mg conține substanța exemestan , cod ATC L02BG06 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Hormoni antagonisti și agenți înrudiți | Inhibitori de aromatază .

Date generale despre AROMASIN 25mg PFIZER

Substanța: exemestan

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W08074001

Concentrație: 25mg

Forma farmaceutică: drajeuri

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x2 blist pvc-pvdc/pvc-al x15 draj

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: PFIZER ITALIA S.R.L. - ITALIA

APP deținător: PFIZER EUROPE MA EEIG - BELGIA

Număr APP: 6157/2014/01

Valabilitate: 3 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru exemestan

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu exemestan

Conținutul prospectului pentru medicamentul AROMASIN 25mg drajeuri PFIZER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AROMASIN 25 mg drajeuri

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare drajeu conţine exemestan 25 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare drajeu conţine zahăr 30,2 mg și para-hidroxibenzoat de metil 0,003 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Drajeuri

Drajeuri rotunde, biconvexe, aproape albe, inscripţionate cu 7663 pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aromasin este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului invaziv al glandei mamare, în stadiu incipient

(CMI), cu receptori estrogenici prezenţi, la femeile în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen.

De asemenea Aromasin este indicat în tratamentul cancerului avansat al glandei mamare, la femeile în

postmenopauză fiziologică sau indusă, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea sa nu a fost demonstrată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori estrogenici.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Femei adulte şi vârstnice

Doza recomandată este de un drajeu Aromasin a 25 mg o dată pe zi, de preferinţă după masă.

În cancerul glandei mamare incipient, tratamentul cu Aromasin trebuie să continue până la completarea celor

5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de Aromasin) sau mai devreme dacă se produce recidiva tumorii.

În cancerul glandei mamare avansat, tratamentul cu Aromasin trebuie continuat până când progresia tumorii

este evidentă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în caz de insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Aromasin nu este indicat la copii.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la exemestan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Femei în premenopauză.

În perioada de sarcină şi alăptare.

La copii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Aromasin nu trebuie administrat în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar, statusul de

postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.

Aromasin trebuie folosit cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.

Drajeurile Aromasin conţin zahăr şi, de aceea, nu trebuie administrate pacientelor cu afecţiuni ereditare rare

de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei- izomaltazei.

Drajeurile Aromasin conţin metil-para-hidroxibenzoat, care poate provoca reacţii alergice (posibil chiar

întârziate).

Aromasin este un medicament potent care scade concentraţia de estrogeni, în urma administrării au fost

observate o reducere a densităţii minerale osoase (DMO) şi o frecvenţă crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1).

La iniţierea tratamentului adjuvant cu Aromasin, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie

evaluată densitatea minerală conform ghidurilor clinice şi a practicii curente. La pacientele cu boală avansată trebuie evaluată DMO în funcţie de caz. Deşi nu există date care să demonstreze efectul tratamentului cu Aromasin asupra diminuării densităţii minerale osoase, pacientele tratate cu Aromasin trebuie monitorizate

cu atenţie şi, dacă este necesar, se recomandă iniţierea tratamentului sau profilaxia osteoporozei.

Trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a valorii 25 hidroxi vitaminei D înainte de iniţierea

tratamentului cu inhibitor de aromatază, datorită prevalenţei crescute de deficite severe la femeile cu cancer mamar incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se administreze tratament suplimentar cu vitamină D.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per drajeu, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului

P450 şi al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nici o altă izoenzimă CYP importantă. Într-un

studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 prin ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica exemestan.

Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, în doze de 600 mg pe

zi şi exemestan în doză unică de 25 mg, ASC a exemestan a fost diminuată cu 54%, iar Cmax cu 41%.

Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avută în vedere posibila diminuare a

eficacităţii Aromasin de către rifampicină, medicamentele anticonvulsivante (cum sunt fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele din plante conţinând Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP3A4.

Aromasin trebuie folosit cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul

CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind folosirea Aromasin împreună

cu alte medicamente antineoplazice.

Aromasin nu trebuie folosit concomitent cu medicamente conţinând estrogeni deoarece acestea împiedică

acţiunea sa farmacologică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la Aromasin. Studii la animale au dovedit efecte

toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). De aceea, Aromasin este contraindicat la femeile gravide.

Alăptarea

Nu se ştie dacă exemestan se excretă în laptele uman. Aromasin nu trebuie administrat la femeile care

alăptează.

Femeile în perimenopauză sau cu potenţial fertil

Medicul trebuie să discute necesitatea unei contracepţii adecvate cu femeile care pot rămâne gravide,

inclusiv femeile în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză, până când statusul lor de postmenopauză este complet stabilit (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Exemestan are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli legate de utilizarea exemestan. Pacientele trebuie avertizate

că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Aromasin a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu Aromasin cu o doză standard de

25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare până la moderate.

Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu

cancer de sân incipient care au primit ca tratament adjuvant Aromasin după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost eritem facial (22%), artralgia (18%) şi oboseala (16%).

Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu

cancer de sân avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).

Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogeni

(de exemplu - bufeurile).

Reacţiile adverse raportate în urma studiilor clinice şi a experienţei după lansarea pe piaţă sunt enumerate

mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente

(≥1/1000 şi <1/100); Rare (1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice:

Foarte frecvente Leucopenie (**)

Frecvente Trombocitopenie(**)

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea numărului de limfocite (**)

Tulburări ale sistemului imunitar:

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente Anorexie

Tulburări psihice:

Foarte frecvente Insomnie

Depresie
Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte frecvente Cefalee, ameţeală

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezii

Rare Somnolenţă

Tulburări cardiace:

Foarte frecvente Bufeuri

Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă

Frecvente Vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie

Tulburări hepatobiliare

Rare Hepatită(†), hepatită colestatică(†)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte frecvente Hiperhidroză

Frecvente Alopecie, erupţii cutanate, urticarie, prurit

Rare Pustuloză exantematică acută generalizată(†)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului

conjunctiv:

Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale articulaţiilor (*)

Frecvente Fractură, osteoporoză,

Tulburări generale şi la nivelul locului de

administrare:

Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate

Frecvente Edem periferic

Astenie

Investigații diagnostice:

Foarte frecvente Creșterea enzimelor hepatice, creșterea bilirubinei

serice, creșterea fosfatazei alcaline serice (*) Sunt incluse: artralgia şi mai puţin frecvent dureri ale extremităţilor, osteoartrită, dureri de spate, artrită, mialgie şi rigiditate articulară.

(**) La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost raportate rar. La aproximativ 20% dintre pacientele la care se administrează Aromasin a fost observată o scădere ocazională a limfocitelor, mai ales la pacientele cu limfopenie preexistentă; cu toate acestea, valorile medii ale limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată o creştere corespunzătoare a infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la paciente tratate cu cancere mamare în faze incipiente.

(†) Frecvenţă calculată conform regulii 3/X.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile cu cancer de sân

incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu, precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a Aromasin a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare sau moderate.

Evenimente adverse şi boli Exemestan Tamoxifen

(N = 2249) (N = 2279) Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)

Hipersudoraţie 270 (12,0%) 242 (10,6%)

Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)

Ameţeală 224 (10,0%) 200 (8,8%)

Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)

Alte tumori primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)

Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)

În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace de tip ischemic în grupurile de tratament cu exemestan şi

tamoxifen a fost de 4,5% respectiv 4,2%. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă pentru niciun eveniment cardiovascular în speţă: hipertensiune (9,9% versus 8,4%), infarct miocardic (0,6% versus 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% versus 0,7%).

În studiul IES, tratamentul cu exemestan a fost asociat cu o incidenţă crescută a hipercolesterolemiei în

comparaţie cu tamoxifen (3,7% vs. 2,1%).

Într-un studiu separat dublu orb, randomizat, efectuat la femei post menopauză cu cancer mamar în fază

incipientă, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau placebo (N=73) timp de 24 de luni, tratamentul cu exemestan a fost asociat cu o reducere în medie de 7-9% a colesterolului HDL plasmatic, versus o creştere cu 1% la femeile care au primit placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul cu exemestan versus 0-2% pentru placebo. Efectul asupra altor parametri lipidici analizaţi

(colesterol total, colesterol LDL, trigliceride, apolipoproteina-B şi lipoproteina-a) a fost foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.

În studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul de tratament cu exemestan în

comparaţie cu tamoxifen (0,7% versus <0,1%). Majoritatea pacientelor aflate în tratament cu exemestan şi diagnosticate cu ulcer gastric a primit tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau aveau antecedente de ulcer.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

În studii clinice au fost bine tolerate doze unice de până la 800 mg Aromasin la femei voluntare sănătoase şi

de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu cancer al glandei mamare avansat. Nu este cunoscută doza unică de Aromasin care ar putea produce simptome ce pun în pericol viaţa. La şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după o doză unică orală echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om în mg/m².

Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă

terapie de susţinere generală, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor steroidian de aromatază; medicament antineoplazic, codul ATC:

L02BG06

Mecanism de acţiune

Exemestan este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit din punct de vedere structural cu substratul natural, androstenedionă. La femeile post-menopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace şi selectiv al cancerului mamar hormono- dependent la femeile post menopauză. La această categorie, Aromasin administrat oral a redus semnificativ concentraţiile serice de estrogeni începând cu o doză de 5 mg, atingând o supresie maximă (90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele post menopauză cu cancer mamar tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestan nu are o activitate progesteronică sau estrogenică. S-a observat o slabă activitate androgenică, probabil datorată derivatului 17-hidro, în special la doze crescute. În studiile cu doze zilnice multiple, Aromasin nu a avut niciun efect detectabil asupra biosintezei adrenergice de cortizol sau aldosteron, determinată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa în ceea ce priveşte celelalte enzime implicate în calea steroidogenică.

De aceea, nu este necesară terapia de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o uşoară creştere a valorilor LH şi FSH serice, independent de doză, chiar şi la doze mici: totuşi acest efect este preconizat pentru această clasă farmacologică şi este probabil rezultatul feedbackului la nivel hipofizar datorat reducerii nivelului de estrogeni, care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile postmenopauză.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient

Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), realizat la 4724 de paciente post-menopauză cu receptori estrogenici pozitivi sau cu cancer mamar primar cu status necunoscut, pacientele fără semne de boală după tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 sau 3 ani au fost randomizate pentru a primi timp de 3 sau 2 ani tratament cu Aromasin (25 mg/zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg/zi) pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.

IES - monitorizare mediană de 52 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 52 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu Aromasin după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, Aromasin a redus riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifen (rata de risc 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestan comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioară.

De asemenea, Aromasin a redus semnificativ riscul de apariţie a cancerului mamar la sânul contralateral (rata

de risc 0,57, p=0,04158).

În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (222 decese), comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un rată de risc de 0,85 (testul logrank: p = 0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestan. O reducere semnificativă statistic cu 23% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală de 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxifen la ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor).

Rezultate principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţia de tratament) la 52 de luni şi la cele cu receptori estrogenici pozitivi Ţintă Exemestan Tamoxifen Rata de risc (95% Valoare p

Populaţia Evenimente /N Evenimente /N IÎ)

(%) (%) Supravieţuire fără semne de boală a

Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015

Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Cancer mamar contralateral

Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158

Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Supravieţuire fără semne de cancer mamar b

Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041

Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038

Supravieţuire fără recurenţă la distanţă c

Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621

Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Supravieţuire globală d

Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362

Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Test logrank; paciente RE+ = paciente cu receptori estrogenici pozitivi; a Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauză; b Supravieţuirea fără cancer mamar este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a cancerului mamar contralateral sau deces datorat cancerului mamar; c Supravieţuirea fără recurenţă la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau deces datorat cancerului mamar; d Supravieţuirea globală este definită ca apariţia decesului de orice cauză.

În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,83 (test logrank: p = 0,04250), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului osos IES au demonstrat că femeile tratate cu Aromasin după o perioadă de 2 sau 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase. În studiul global, incidenţa fracturilor în timpul tratamentului, evaluată în decursul perioadei de 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu Aromasin în comparaţie cu grupul tratat cu tamoxifen (4,5% respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele substudiului endometrial IES indică faptul că după 2 ani de tratament s-a constatat o reducere medie de 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate Aromasin şi nicio schimbare notabilă la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul tratamentului în studiu, a fost readusă la normal (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu Aromasin.

IES - monitorizare mediană de 87 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, Aromasin a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16% comparativ tamoxifen (rată de risc 0,84; p = 0,002).

În general, efectele benefice ale exemestan comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală. Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior. La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă tratamentului cu tamoxifen.

În plus, exemestan a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,82, p = 0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,85, p = 0,02425) De asemenea, Aromasin a redus riscul apariţiei cancerului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p = 0,12983). În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestan. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.

În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase faţă de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi datorate osteoporozei nu a fost diferit.

IES - monitorizare finală de 119 luni

După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu Aromasin după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizele au demonstrat că, pe parcursul perioadei de studiu monitorizate, exemestan a redus riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 14% comparativ cu tamoxifen (rata de risc 0,86; p = 0,00393). Efectele benefice ale exemestan comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioară.

Exemestan a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără cancer mamar (rată de risc 0,83, p < 0,00152) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de risc 0,86, p = 0,02213).

De asemenea, exemestan a redus riscul de cancer mamar contralateral; totuşi, efectul nu a mai fost semnificativ statistic (rată de risc 0,75; p = 0,10707).

În întreaga populaţie de studiu, supravieţuirea globală nu a fost diferită statistic între cele două grupuri, cu 467 de decese (19,9%) survenite în grupul cu exemestan şi 510 decese (21,5%) survenite în grupul cu tamoxifen (rata de risc 0,91, p = 0,15737, neajustată pentru testare multiplă). Pentru subsetul de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc a supravieţuirii globale, neajustată, a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) în grupul cu exemestan faţă de grupul cu tamoxifen.

În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a riscului de deces (rata de risc pentru SG 0,86; testul Wald chi pătrat: p = 0,0257), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor).

A fost observată o incidenţă mai scăzută a altor tumori primare (non-mamare) la pacientele tratate cu exemestan în comparaţie cu pacientele tratate numai cu tamoxifen (9,9% faţă de 12,4%).

În cadrul studiului principal, care a avut o monitorizare mediană a tuturor participanţilor de 119 luni (0 - 163,94) şi o durată mediană a tratamentului cu exemestan de 30 de luni (0 - 40,41), a fost raportată incidenţa fracturilor osoase la 169 (7,3%) de paciente în grupul cu exemestan în comparaţie cu 122 (5,2%) paciente în grupul cu tamoxifen (p = 0,004).

Rezultate de eficacitate din IES la femei în postmenopauză cu cancer mamar incipient (IT)

Nr. de evenimente Rata de risc

Exemestan Tamoxifen Rata de risc Valoarea p

Tratament median de 30 de luni şi monitorizare mediană de 34,5 luni

Supravieţuire fără semne de 213 306 0,69 (IÎ 95%: 0,58 - 0,82) 0,00003

boalăa Supravieţuire fără semne de 1762 0,65 (IÎ 95%: 0,54 - 0,79) < 0,00001

cancer mamarb Cancer mamar contralateral 8 25 0,32 (IÎ 95%: 0,15 - 0,72) 0,00340

Supravieţuire fără recurenţă 142 204 0,70 (IÎ 95%: 0,56 - 0,86) 0,00083

la distanţăc Supravieţuire globalăd 116 137 0,86 (IÎ 95%: 0,67 - 1,10) 0,22962

Tratament median de 30 de luni şi monitorizare mediană de 52 de luni

Supravieţuire fără semne de 354 453 0,77 (IÎ 95%: 0,67 - 0,88) 0,00015

boalăa Supravieţuire fără semne de 289 373 0,76 (IÎ 95%: 0,65 - 0,89) 0,00041

cancer mamarb Cancer mamar contralateral 20 35 0,57 (IÎ 95%: 0,33 - 0,99) 0,04158

Supravieţuire fără recurenţă 248 297 0,83 (IÎ 95%: 0,70 - 0,98) 0,02621

la distanţăc Supravieţuire globalăd 222 262 0,85 (IÎ 95%: 0,71 - 1,02) 0,07362

Tratament median de 30 de luni şi monitorizare mediană de 87 de luni

Supravieţuire fără semne de 552 64,84 (IÎ 95%: 0,75 - 0,94) 0,002

boalăa Supravieţuire fără semne de 434 513 0,82 (IÎ 95%: 0,72 - 0,94) 0,00263

cancer mamarb Cancer mamar contralateral 43 58 0,74 (IÎ 95%: 0,50 - 1,10) 0,12983

Supravieţuire fără recurenţă 353 409 0,85 (IÎ 95%: 0,74 - 0,98) 0,02425

la distanţăc Supravieţuire globalăd 373 420 0,89 (IÎ 95%: 0,77 - 1,02) 0,08972

Tratament median de 30 luni şi monitorizare mediană de 119 luni

Supravieţuire fără semne de 672 76,86 (IÎ 95%: 0,77 - 0,95) 0,00393

boalăa Supravieţuire fără semne de 517 608 0,83 (IÎ 95%: 0,74 - 0,93) 0,00152

cancer mamarb Cancer mamar contralateral 57 75 0,75 (IÎ 95%: 0,53 - 1,06) 0,10707

Supravieţuire fără recurenţă 411 472 0,86 (IÎ 95%: 0,75 - 0,98) 0,02213

la distanţăc Supravieţuire globalăd 467 510 0,91 (IÎ 95%: 0,81 - 1,04) 0,15737

IÎ = interval de încredere; IES = Studiul Exemestan Intergrup; IT = intenţia de tratament.

a. Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a

cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauză.

b. Supravieţuirea fără cancer mamar definită ca prima apariţie a unei recurenţe locale sau la distanţă, a

cancerului mamar contralateral sau deces datorat cancerului mamar.

c. Supravieţuirea fără recurenţă la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau deces

datorat cancerului mamar.

d. Supravieţuirea globală este definită ca apariţia decesului de orice cauză.

Tratamentul cancerului mamar avansat

Într-un studiu clinic randomizat controlat în paralel, tratamentul cu Aromasin în doză de 25 mg administrat

zilnic a demonstrat o prelungire a supravieţuirii, a duratei până la progresia bolii şi a duratei până la eşecul tratamentului semnificativă statistic în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la pacientele post menopauză cu cancer mamar avansat care a progresat în decursul tratamentului sau după tratamentul cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru boala avansată.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

După administrarea orală de Aromasin drajeuri, exemestan se absoarbe repede. Fracţiunea din doza

administrată absorbită din tractul gastro-intestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după o doză unică de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.

Distribuţie:

Volumul de distribuţie al exemestan, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală,

este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire terminal este de 24 ore. Legarea exemestan de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%, independent de concentraţie. Exemestan şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.

Exemestan nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.

Eliminare

Exemestan este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau

reducerea grupului 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul exemestan este de aproximativ 500 l/h, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.

Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai redusă decât cea a compusului iniţial. Cantitatea

excretată nemodificat în urină este de 1% din doză. În urină şi fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Grupe populaţionale speciale

Vârsta:

Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la Aromasin şi vârsta subiecţilor.

Insuficienţa renală

La pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de

două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestan, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.

Insuficienţa hepatică

La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai

mare decât la voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestan, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii toxicologice

Toxicitatea dozelor repetate administrate în cadrul studiilor toxicologice la şobolani şi câini - asupra funcţiei

şi organelor de reproducere, a fost atribuabilă proprietăţilor farmacologice ale exemestan. Alte efecte toxice (asupra funcţiei ficatului, rinichilor şi ale sistemului nervos central) au fost legate de administrarea unor doze semnificativ mai mari decât cele terapeutice recomandate la om şi nu au relevanţă pentru practica clinică.

Mutagenitate

Exemestan nu este genotoxic la bacterii (test Ames), în culturile de celule de hamster chinezesc V79, sau în

culturile de hepatocite de şobolan. De asemenea, exemestan a fost clastogenic in vitro pe linii de limfocite dar nu şi în studiile in vivo.

Toxicitatea reproducerii

Exemestan este embriotoxic la şobolani şi iepuri, după expunere sistemică la doze similare celor obţinute

prin administrarea dozei zilnice uzuale recomandate la om (25 mg/zi). Nu există dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate

Un studiu efectuat la femele de şobolan, cu o durată de 2 ani, care a analizat carcinogenitatea, nu a fost

observată apariţia unor tumori. La şobolanii masculi, studiul s-a încheiat la săptămâna 92, datorită deceselor precoce prin nefropatie cronică.

Un studiu de evaluare a carcinogenităţii cu durata de 2 ani, desfăşurat la şoareci, a fost observată o creştere a

incidenţei neoplaziilor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari (150 - 450 mg/kg/zi). Aceste rezultate sunt considerate a fi urmarea inducerii de enzime microzomale hepatice, un efect observat la şoareci dar nu şi în studiile clinice.

La şoarecii masculi s-a observat o creştere a incidenţei adenoamelor renale secundar administrării de doze

mari de exemestan (450 mg/kg/zi). Acest tip de modificare este specie - şi gen-specifică şi apare la doze care generează o concentraţie echivalentă cu de 63 de ori doza terapeutică recomandată la om.

Nici una dintre aceste constatări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic la doze terapeutice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul drajeului:

Dioxid de siliciu coloidal anhidru,

Crospovidonă,

Hipromeloză,

Stearat de magneziu,

Manitol,

Celuloză microcristalină,

Amidon glicolat de sodiu tip A,

Polisorbat 80.

Învelişul zaharos:

Hipromeloză,

Alcool polivinilic,

Simeticonă,

Macrogol 6000,

Zahăr,

Carbonat de magneziu,

Dioxid de titan (E171),

para-hidroxibenzoat de metil (E218), Ceară din esteri de cetil;

Talc,

Ceară carnauba.

Cerneala de inscripţionare:

Etanol,

Shellac,

Oxizi de fer (E172),

Oxid de titan (E171).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/PVC-Al a câte 15 drajeuri.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

PFIZER EUROPE MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles, Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6157/2014/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.