ARMISARTE 25mg/ml concentrat soluție perfuzabilă ACTAVIS - prospect medicament

L01BA04 pemetrexedă

Medicamentul ARMISARTE 25mg/ml conține substanța pemetrexedă , cod ATC L01BA04 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Antimetaboliți | Analogi ai acidului folic .

Date generale despre ARMISARTE 25mg/ml ACTAVIS

Substanța: pemetrexedă

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W62816004

Concentrație: 25mg/ml

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: flac din sticla transparenta de 34ml (850 mg/34ml)

Tip produs: generic

Preț: 3112.50 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACTAVIS ITALY S.P.A - ITALIA

APP deținător: ACTAVIS GROUP PTC EHF. - ISLANDA

Număr APP: 1063/2016/04

Valabilitate: 18 luni

Concentrațiile disponibile pentru pemetrexedă

1000mg, 100mg, 10mg/ml, 25mg/ml, 500mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu pemetrexedă

Listele de compensare pentru ARMISARTE 25mg/ml ACTAVIS

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

3112.50 RON

3112.50 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARMISARTE 25mg/ml concentrat soluție perfuzabilă ACTAVIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Armisarte 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diacid).

Fiecare fiolă de concentrat de 4 ml conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diacid).

Fiecare fiolă de concentrat de 20 ml conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diacid).

Fiecare fiolă de concentrat de 34 ml conţine pemetrexed 850 mg (sub formă de pemetrexed diacid).

Fiecare fiolă de concentrat de 40 ml conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diacid).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Concentratul este o soluţie transparentă, incoloră spre gălbui deschis sau galben-verzuie.

pH-ul este cuprins între 7,0 şi 8,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Mezoteliom pleural malign

Armisarte în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Armisarte în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Armisarte este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Armisarte este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Armisarte trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).

Pemetrexed în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de pemetrexed recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Premedicaţie

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin amino-transferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există metastază la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed ≥ 50000/mm3 cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 75 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed indiferent de NAN minim cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 50 % din doza anterioară (atât pentru pemetrexed însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim cât şi pentru cisplatină).

aAcest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), pemetrexed trebuie întrerupt până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b

Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară cu excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4.

Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară

a Conform Criteriilor de toxicitate comune ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

Gradul CTCa Doza de pemetrexed(mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)

0 - 00 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 2 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi

Armisarte nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare

Armisarte este pentru administrare intravenoasă. Acesta trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Armisarte și pentru instrucţiuni privind diluarea Armisarte înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune scăderea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B12 s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost tratați anterior cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.

Tratamentul anterior cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să scadă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum ar fi revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor postiradiere.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor substanțe active nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor substanțe cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.

Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al substanțelor active metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor

Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi

Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului alăptat nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiți să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pemetrexed nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, erupția cutanată, infecţia/sepsisul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul numărul 4 prezintă evenimentele adverse la medicament indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.

Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină, JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu placebo plus terapie suportivă optima) și din perioada de după punerea pe piață.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe (MedDRA)

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo- infestări Faringită hipodermită

Tulburări Neutropenie Neutropenie Pancitopenie Anemie hematologice Leucopenie febrile hemolitică şi limfatice Scăderea Scăderea autoimună

hemoglobi- numărului de nemiei trombocite Tulburări ale Reacţie Șoc sistemului alergică/hiper anafilactic imun sensibilitate

Tulburări Deshidratare metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebral

periferică Accident motorie vascular Neuropatie ischemic periferică tranzitor senzitivă Hemoragii

Amețeală intracraniene

Tulburări Conjunctivită oculare Ochi uscați

Secreție lacrimală crescută

Keratoconjuc tivită uscată

Edem periorbital

Afectare a suprafeţei oculare

Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală

Aritmie Infarct miocardic

Boală coronariană

Aritmie supraventricu lară

Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diareea abdominală gastrointestin

Greață ală

Perforație

intestinală Esofagită

Colită e

Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliare valorilor

ALT (GPT)

Creştere a valorilor AST (GOT)

Afecţiuni Erupţie Hiperpigment Eritem Sindrom cutanate şi ale cutanată are Stevens- ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonb

subcutanat Descuamare Eriterm Necroliză polimorf epidermică Alopecie toxicăb

Urticarie Pemfigus

Dermatită buloasă

Epidermoliză buloasă dobândită

Edem

eritematosf Pseudocelulit ă

Dermatită

Eczema

Prurit

Tulburări Clearance al Insuficiență Diabetul renale şi ale creatininei renală insipid căilor urinare scăzut Scăderea ratei nefrogen

Creştere a de filtrare creatinineie glomerulară Necroza

tubulară renală Tulburări Fatigabilitate Febră generale şi la Durere nivelul locului Edem de Dureri administrare toracice

Inflamația mucoaselor

Investigații Creștere a diagnostice gama-

glutamiltransf erazei Leziuni, Esofagită de Fenomen intoxicații și iradiere ,,recall” complicații Pneumonită legate de de iradiere procedurile utilizate

a cu sau fără neutropenie

b letală, în unele cazuri

c conducând uneori la necrozarea extremităților

d cu insuficiență respiratorie

e observată doar în asocierea cu cisplatină

f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a substanței active în celulele maligne.

Agenţia Europeană pentru Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2) Eficacitatea clinică

Mezoteliom

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne

Pacienţi randomizaţi şi Pacienţi cu suplimentare trataţi completă

Parametrul de eficacitate pemetrexed/ Cisplatină pemetrexed/ Cisplatină cisplatină cisplatină

(N= 226) (N= 222) (N= 168) (N= 163) Supravieţuirea generală mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0 (IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Valoarea p Log Rank* 0,020 0,051

Timpul median până la progresia 5,7 3,9 6,1 3,9 tumorii (luni) (IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Valoarea p Log Rank* 0,00,008

Timpul până la eşecul tratamentului 4,5 2,7 4,7 2,7 (luni) (IÎ95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Valoarea p Log Rank* 0,00,001

Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5 % 19,6 % (IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Valoarea p, testul exact Fisher* < 0,001 < 0,001

Prescurtare: IÎ= interval de încredere * valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. ** În braţul cu pemetrexed /cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed /cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în grupa pemetrexed /cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

NSCLC, linia a doua de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu

NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici)local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540).

Tabelul 6. Eficacitatea pemetrexed comparativ cu docetaxel la populaţia ITT de tratat cu

NSCLC

pemetrexed Docetaxel Timpul de supravieţuire (luni) (n= 283) (n= 288)  Mediana (luni) 8,3 7,9  IÎ 95% al medianei (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)  RR 0,99  IÎ 95% al RR (0,82 - 1,20)  Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,226 Supravieţuirea fără progresie (luni) (n= 283) (n= 288)  Mediana 2,9 2,9  RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82 - 1,16) Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (n= 283) (n= 288) luni)  Mediana 2,3 2,1  RR (IÎ 95%) 0,84 (0,71 - 0,997) Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea (n= 264) (n= 274) răspunsului)  Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8)  Boală stabilă (%) 45,8 46,4 Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei.

NSCLC, prima linie de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Tabelul 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT Supravieţuirea generală mediană în luni Risc relativ şi (IÎ 95%) ajustat Superioritatea subgrupurile histologice pemetrexed + cisplatină Gemcitabină + (RR) valorii p cisplatină (IÎ 95%) Populaţia ITT 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - (9,6 - 10,9) (0,84 -

11,.2) 1,05) Adenocarcinom 12,6 N=436 10,9 N=41,84 0,033 (N=847) (10,7 - (10,2 - (0,71-0,99)

13,6) 11,9) Celule mari 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48-0,96)

Altele 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81-1,45)

Celule 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 scuamoase (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00-1,51) (N=473)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.

a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de

non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoietină/darbepoietină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).

NSCLC, tratamentul de întreţinere
JMEN

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi li s-a administrat placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au utilizat ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au utilizat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici un avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP pe braţul cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).

Ulterior inducţiei prin asociere pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).

Supravieţuire fără progresie Supravieţuire generală

1.0 0.9 1.0 0.9 0.8 Pemetrexed 0.8 0.7 Placebo 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0..1 0.0 0.0 0 3 6 9 12 15 PFTiSm eT (iMmoen t(hMs) 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 onths) OS Time (Months)

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 , perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 ('organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletice şi despicături ale palatului dur.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de Survi val Probabililtiyty

OS Probability

9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Trometamol (pentru ajustarea pH-ului)

Acid citric

Metionină

Apă pentru injecţii

6.2 Incompatibilităţi

Pemetrexed este incompatibil fizic cu diluanţi ce conţin calciu, inclusiv soluţie Ringer lactat şi soluţie

Ringer. În absenţa unor altor studii privind compatibilitatea, acest produs medicamentos nu trebuie să fie amestecat cu alte produse medicamentoase.

Armisarte conține excipientul trometamol. Trometamolul este incompatibil cu cisplatina, determinând degradarea ei.

Liniile de perfuzare intravenoase trebuie spălate înainte de administrarea Armisarte.

6.3 Perioada de valabilitate

Fiola nedeschisă 18 luni.

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului

Flacon de 4 ml (100 mg/4 ml)

Stabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a fost demonstrată timp de 7 zile la temperaturi de 2°C-8°C.

Flacoane de 20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 ml/34 ml) și 40 ml (1000 mg/40 ml)

Stabilitatea chimică și fizică în condiții de utilizare a fost demonstrată timp de 14 zile la temperaturi de 2°C-8°C.

Dopul din cauciuc al unui flacon poate fi perforat și conținutul poate fi extras de maximum două ori.

Soluţia diluată

Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile de pemetrexed gata de utilizare, au fost demonstrate în cazul diluării cu glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9% pentru 24 ore la temperatura camerei și pentru 7 zile în condiţii corespunzătoare păstrării la frigider. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie în mod normal mai mari de 24 ore la 2°C-8°C, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/diluarea a utilizat/a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra şi transporta la frigider (2°C-8°C).

A nu se păstra la congelator.

Păstrați flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon de sticlă transparentă (de tip I) cu dop din cauciuc de tip I (bromobutil) şi un capac de aluminiu cu disc de polipropilenă. Este posibil ca flacoanele să fie învelite sau nu într-o folie protectoare.

Mărimi de ambalaje 1 flacon de 4 ml (100 mg/4 ml) 1 flacon de 20 ml (500 mg/20 ml) 1 flacon de 34 ml (850 mg/34 ml) 1 flacon de 40 ml (1000 mg/40 ml) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

1. Utilizaţi o tehnică aseptică în timpul diluării pemetrexed în vederea administrării prin perfuzie intravenoasă.

2. Calculaţi doza şi numărul de flacoane de Armisarte necesare.

3. Armisarte-ul trebuie să fie diluat numai cu soluţie de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9%, fără conservanţi. Volumul corespunzător de pemetrexed concentrat trebuie să fie diluat până la 100 ml cu soluţie de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9% şi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 10 minute.

4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate conform instrucţiunilor de mai sus sunt compatibile cu trusele de administrare cu linii şi pungi de perfuzie din clorură de polivinil şi poliolefină.

5. Produsele medicamentoase parenterale trebuie să fie examinate vizual pentru detectarea de particule şi modificări de culoare înainte de administrare. Dacă sunt observate particule, nu administraţi medicamentul.

6. Dopul din cauciuc al unui flacon poate fi perforat și conținutul poate fi extras de maximum două ori. Orice medicament neutilizat rămas în flacon, care a depășit perioada de valabilitate în condiții de utilizare sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Precauţii privind prepararea şi administrarea

Similar altor agenţi anti-cancer potenţial toxici, trebuie să se acţioneze cu grijă atunci când se manipulează şi se prepară soluţii perfuzabile de pemetrexed. Este recomandată utilizarea de mănuşi. Dacă o soluţie de pemetrexed intră în contact cu pielea, spălaţi pielea imediat şi temeinic cu apă şi săpun. Dacă soluţiile de pemetrexed intră în contact cu membranele mucoase, clătiţi cu apă din abundenţă. Pemetrexed nu este vezicant. Nu există un antidot specific pentru extravazarea pemetrexed. Au fost raportate câteva cazuri de extravazare de pemetrexed, care nu au fost evaluate ca fiind grave de către investigator. Extravazarea trebuie să fie gestionată prin practica locală standard, ca şi în cazul altor produse nevezicante.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður

Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

EU/1/15/1063/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 ianuarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 august 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.