ARIXTRA 7.5mg/0.6ml soluție injectabilă în seringă preumplută VIATRIS HEALTHCARE L - prospect medicament

B01AX05 fondaparinux sodic

Medicamentul ARIXTRA 7.5mg/0.6ml conține substanța fondaparinux sodic , cod ATC B01AX05 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Alte antitrombotice .

Date generale despre ARIXTRA 7.5mg/0.6ml VIATRIS HEALTHCARE L

Substanța: fondaparinux sodic

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W70091003

Concentrație: 7.5mg/0.6ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în seringă preumplută

Volum ambalaj: 0,6ml

Prezentare produs: cutie x10 seringi preumplute x0.6ml sol inj prevazute cu un sistem automat de siguranta de culoare purpurie

Tip produs: original

Preț: 626.92 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ASPEN NOTRE DAME DE BONDEVILLE - FRANTA

APP deținător: VIATRIS HEALTHCARE LIMITED - IRLANDA

Număr APP: 206/2002/14

Valabilitate: 3 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru fondaparinux sodic

Concentrațiile disponibile pentru fondaparinux sodic

1.5mg/0.3ml, 10mg/0.8ml, 2.5mg/0.5ml, 5mg/0.4ml, 7.5mg/0.6ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu fondaparinux sodic

Listele de compensare pentru ARIXTRA 7.5mg/0.6ml VIATRIS HEALTHCARE L

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

626.92 RON

313.46 RON

313.46 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARIXTRA 7.5mg/0.6ml soluție injectabilă în seringă preumplută VIATRIS HEALTHCARE L

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine 7,5 mg fondaparinux sodic în 0,6 ml soluţie injectabilă.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate

considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă, seringi preumplute.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la uşor gălbui.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) acute şi tratamentul embolismului pulmonar (EP), la

adulţi, cu excepţia pacienţilor instabili hemodinamic sau a pacienţilor care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de fondaparinux este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală  50,  100kg) o

dată pe zi, administrată injectabil subcutanat. La pacienţii cu greutate < 50 kg, doza recomandată este de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale

adecvate (International Normalised Ratio - INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu durată mai mare de 10 zile este limitată.

Categorii speciale de pacienţi

Vârstnici - Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta 75 ani, fondaparinux trebuie

utilizat cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală

moderată (vezi pct. 4.4).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100

kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). La acest subgrup, după o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).

Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30

ml/min) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară

sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie, datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani

datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată.

Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel

posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării,

manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- sângerări active semnificative clinic

- endocardită bacteriană acută

- afectare renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Fondaparinux este destinat administrării doar pe cale subcutanată. Nu administraţi medicamentul

intramuscular.

Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparinux la pacienţi instabili hemodinamic este

limitată şi nu există experienţă în privinţa tratamentului cu fondaparinux la pacienţii care necesită tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.

Hemoragie

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, ca de exemplu cei cu

tulburări de coagulare congenitale sau dobândite (de ex. număr de trombocite <50.000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, pe coloana vertebrală sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi după cum se menţionează mai jos.

Ca şi alte anticoagulante, fondaparinux trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent

intervenţii chirurgicale (<3 zile) şi doar după realizarea hemostazei chirurgicale.

Medicamentele care cresc riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre

aceste medicamente se numără desirudinul, agenţii fibrinolitici, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). În timpul tratamentului ETV, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu

recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă este indispensabilă administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă.

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii cărora li se administrează fondaparinux mai degrabă pentru tratamentul decât pentru

profilaxia ETV, în cazul intervenţiilor chirurgicale nu trebuie utilizată anestezia rahidiană/epidurală.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece, în general, funcţia renală scade cu

vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte o scădere a eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau EP, cu vârste <65 de ani, 65-75 ani şi >75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respectiv de 6,5 %. Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii

vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparinux

trebuie folosit cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că

fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Incidenţa evenimentelor hemoragice la pacienţii cu funcţie renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au administrat dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6% (21/318), respectiv de 14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de 11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7% (3/28).

Fondaparinux este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30

ml/min) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100

kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică severă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a

fondaparinux datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparinuxul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de

tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux. Fondaparinuxul nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă, de obicei, reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TIH la pacienţii trataţi cu fondaparinux.

Alergie la latex

Teaca protectoare a acului de la seringa preumplută conţine cauciuc din latex natural uscat, care poate

provoca reacţii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care

pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu fondaparinux, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat

farmacocinetica fondaparinux; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).

Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică

farmacocinetica fondaparinux. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu influenţează timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam şi nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date clinice adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii

limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat

şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparinux. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinux asupra fertilităţii la om. Studiile la animale

nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinux sunt complicaţiile hemoragice

(diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale).

Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa administrării de fondaparinux a fost evaluată la 2517 pacienţi trataţi pentru tromboembolism

venos şi cărora li s-a administrat fondaparinux în medie 7 zile. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost complicaţiile hemoragice (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea

fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare MedDRA pe Reacţii adverse la pacienţii trataţi pentru ETV1

aparate, sisteme şi organe Frecvente: sângerare (gastro-intestinală, hematurie,

Tulburări hematologice şi

hematom, epistaxis, hemoptizie, hemoragie utero- limfatice vaginală, hemartroză, oculară, purpură, echimoze) Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie

Rare: alte sângerări (hepatică, retroperitoneală,

intracraniană/intracerebrală), trombocitemie Tulburări ale sistemului Rare: reacţie alergică (incluzând raportări foarte

imunitar rare de angioedem, reacţie anafilactoidă/ anafilactică) Tulburări metabolice şi de Rare: creşteri ale azotului neproteic (Anp)2

nutriţie Mai puţin frecvente: cefalee

Tulburări ale sistemului nervos

Rare: ameţeli

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături

Rare: dureri abdominale

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice,

creşteri ale valorilor enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale Rare: erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă,

ţesutului subcutanat prurit Mai puţin frecvente: durere, edeme

Tulburări generale şi la nivelul

locului de administrare Rare: reacţie alergică la locul de administrare

(1) EA izolate nu au fost luate în considerare, cu excepţia cazului în care au fost semnificative din punct de vedere medical.

(2) Anp reprezintă azotul neproteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de gastrită, constipaţie,

diaree şi bilirubinemie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfeleste menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.

Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea

etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea

antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină cât şi dezvoltarea trombusului.

Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

La dozele utilizate pentru tratament, fondaparinux nu influenţează clinic semnificativ testele de

coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. La doze mai mari, pot apărea modificări moderate ale TTPa. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă (INR) a warfarinei.

Fondaparinuxul nu determină, de obicei, reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie

indusă de heparină (TIH). Cu toate acestea, au fost raportări spontane rare de TIH la pacienții tratați cu fondaparinux.

Studii clinice

Programul clinic cu fondaparinux pentru tratamentul trombembolismului venos a fost conceput pentru

a demonstra eficacitatea fondaparinux în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi a

embolismului pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.

Tratamentul trombozei venoase profunde

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, la pacienţi cu diagnostic confirmat de TVP acută

simptomatică, fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală  50 kg,  100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost comparată cu enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total 2192 de pacienţi ; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de zile (în medie 7 zile). Ambele grupuri de tratament au fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror administrare a fost de obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi

cu fondaparinux, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.

Tratamentul embolismului pulmonar

La pacienţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a

fost confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au fost excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave. Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiune arterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală  50kg,  100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v.

(5000 UI) urmată de perfuzie i.v. continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5-2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi

cu fondaparinux, comparativ cu 1,1% în cazul heparinei nefracţionate.

Un studiu pilot pentru stabilirea dozei şi a farmacocineticii fondaparinux la copiii cu tromboză

venoasă profundă Într-un studiu deschis, fondaparinux a fost administrat la 24 de pacienţi copii şi adolescenţi

diagnosticaţi cu tromboză venoasă la momentul includerii în studiu (n=10, vârsta cuprinsă între 1 şi ≤ 5 ani, greutate cuprinsă între 8 şi 20 kg; n=7, vârsta cuprinsă între 6 şi ≤ 12 ani, greutate cuprinsă între 17 şi 47 kg şi n=7, vârsta cuprinsă între 13 şi ≤ 18 ani, greutate cuprinsă între 47 şi 130 kg).

Majoritatea pacienţilor a fost hispanică (67%) şi 58% dintre pacienţi au fost de sex masculin.

Fondaparinux a fost administrat subcutanat, în doză unică zilnică, doza iniţială fiind de 0,1 mg/kg,

ajustată pentru a obţine după 4 ore concentraţii plasmatice maxime de fondaparinux sodic de 0,5 - 1 mg/l. Durata medie a tratamentului în acest studiu a fost de 3,5 zile. Majoritatea pacienţilor (88%) a obţinut concentraţiile ţintă de fondaparinux la 4 ore după administrarea primei doze de fondaparinux.

În timpul studiului, la 2 pacienţi au fost raportate hemoragii. Unul dintre pacienţi a prezentat

encefalopatie hipertensivă însoţită de hemoragie intracraniană în a 5-a zi a tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea administrării fondaparinux. La un alt pacient a fost raportată hemoragie gastrointestinală minoră în a 5-a zi a tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea temporară a administrării fondaparinux. În urma acestui studiu necontrolat nu poate fi trasă nicio concluzie cu privire la eficacitatea clinică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica fondaparinux sodic derivă din concentraţiile plasmatice de fondaparinux cuantificate

prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparinux poate fi utilizat pentru calibrarea testelor anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare). Prin urmare, concentraţia de fondaparinux este exprimată în miligrame (mg).

Absorbţie

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate

absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 de minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi

8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pe zi, concentraţiile plasmatice constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la

starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (ore) - 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

La pacienţii cărora li s-a administrat fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală <50 kg), 7,5 mg

(greutate corporală 50-100 kg inclusiv) şi 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrat o dată pe zi, pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor farmacocinetici la echilibru ale fondaparinuxului la pacienţii cu ETV care au primit dozele recomandate de fondaparinux o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) - 2,4 (8%) şi Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru Cmax (mg/l), şi 0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru Cmin (mg/l).

Distribuţie

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în

proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de antitrombină,

nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Metabolizare

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu

există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte

medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de

aproximativ 21 de ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 - 77 % sub formă nemodificată.

Categorii speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi - Sunt disponibile date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a

fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor < 65 de ani. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80

ml/min) care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea

corporală (creştere de 9% la 10 kg).

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii

efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Insuficienţă hepatică - În urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparinux la

subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), total (adică legat si nelegat) Cmax şi ASC au scăzut cu 22% şi respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Concentraţiile plasmatice scăzute de fondaparinux au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită

concentraţiilor plasmatice scăzute de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparinux. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparinux nelegat se aşteaptă să rămână nemodificate, şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.

Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinux nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei şi genotoxicitatea. Studiile de toxicitate după doze repetate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat nici un risc special, dar nu au furnizat informaţii adecvate în ceea ce priveşte limitele de siguranţă, datorită expunerii limitate la animale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din

elastomer clorobutilic.

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplut.Sunt două tipuri de

seringi:

* seringă cu piston de culoare purpurie şi sistem automat de siguranţă.

* seringă cu piston de culoare purpurie şi sistem manual de siguranţă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru

identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

Sistemul de protecţie al acului de la seringile preumplute de Arixtra a fost conceput cu un sistem de

siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Acest medicament este de unică folosinţă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13,

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/206/012-014, 019

EU/1/02/206/029

EU/1/02/206/030

EU/1/02/206/034

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu