ARIXTRA 10mg / 0.8ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Arixtra 10 mg/0,8 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută conţine 10 mg fondaparinux sodic în 0,8 ml soluţie injectabilă.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor până la uşor gălbui.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) acute şi tratamentul embolismului pulmonar (EP), la adulţi, cu excepţia pacienţilor instabili hemodinamic sau a pacienţilor care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară.

Doza recomandată de fondaparinux este de 7,5 mg (pacienţi cu greutate corporală  50,  100kg) o dată pe zi, administrată injectabil subcutanat. La pacienţii cu greutate < 50 kg, doza recomandată este de 5 mg. La pacienţii cu greutate > 100 kg, doza recomandată este de 10 mg.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 5 zile, până la obţinerea unei anticoagulări orale adecvate (International Normalised Ratio - INR 2-3). Tratamentul concomitent cu anticoagulante orale trebuie iniţiat cât mai rapid posibil, de regulă, în următoarele 72 de ore. Durata medie a administrării în studiile clinice a fost de 7 zile iar experienţa clinică în ceea ce priveşte tratamentul cu durată mai mare de 10 zile este limitată.

Vârstnici - Nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta 75 ani, fondaparinux trebuie utilizat cu atenţie, deoarece funcţia renală scade cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (vezi pct. 4.4).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). La acest subgrup, după o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, se poate lua în considerare o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.4).

Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie, datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată.

Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii produsului medicamentos în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării, manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- sângerări active semnificative clinic

- endocardită bacteriană acută

- afectare renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).

Fondaparinux este destinat administrării doar pe cale subcutanată. Nu administraţi medicamentul intramuscular.

Experienţa în ceea ce priveşte tratamentul cu fondaparinux la pacienţi instabili hemodinamic este limitată şi nu există experienţă în privinţa tratamentului cu fondaparinux la pacienţii care necesită tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru pe vena cavă.

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, ca de exemplu cei cu tulburări de coagulare congenitale sau dobândite (de ex. număr de trombocite <50000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, pe coloana vertebrală sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi după cum se menţionează mai jos.

Ca şi alte anticoagulante, fondaparinux trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care au suferit recent intervenţii chirurgicale (<3 zile) şi doar după realizarea hemostazei chirurgicale.

Medicamentele care cresc riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, agenţii fibrinolitici, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM). În timpul tratamentului

ETV, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă este indispensabilă administrarea concomitentă, este necesară monitorizarea atentă.

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii cărora li se administrează fondaparinux mai degrabă pentru tratamentul decât pentru profilaxia ETV, în cazul intervenţiilor chirurgicale nu trebuie utilizată anestezia rahidiană/epidurală.

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece, în general, funcţia renală scade cu vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte o scădere a eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Incidenţa sângerării la pacienţi cărora li se administrează dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau EP, cu vârste <65 de ani, 65-75 ani şi >75 de ani a fost de 3,0 %, 4,5 %, respectiv de 6,5 %. Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,5%, 3,6%, respectiv de 8,3%, în vreme ce incidenţele la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul

EP au fost de 5,5%, 6,6%, respectiv de 7,4%. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

La pacienţii cu greutate <50 kg, experienţa clinică este limitată. La aceşti pacienţi, fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă, doză zilnică fiind de 5 mg (vezi pct 4.2 și pct. 5.2).

Riscul de hemoragie creşte cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Se cunoaşte faptul că fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi. Incidenţa evenimentelor hemoragice la pacienţii cu funcţie renală normală, cu insuficienţă uşoară, moderată şi severă, cărora li s-au administrat dozele recomandate pentru tratamentul TVP sau al EP, a fost de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6% (21/318), respectiv de 14,5 % (8/55). Incidenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de enoxaparină pentru tratamentul TVP au fost de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145), respectiv de 11,1% (2/18), iar la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de heparină nefracţionată pentru tratamentul EP au fost de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162), respectiv de 10,7% (3/28).

Fondaparinux este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Durata tratamentului nu trebuie să o depăşească pe cea evaluată în cursul studiului clinic (în medie 7 zile) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea la pacienţii cu greutate corporală mare (>100 kg) şi insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min). Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. După o doză zilnică iniţială de 10 mg, pe baza datelor farmacocinetice, poate fi avută în vedere o reducere a dozei zilnice la 7,5 mg (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, trebuie avută în vedere utilizarea cu precauţie a fondaparinux datorită riscului crescut de hemoragie ca urmare a deficitului de factori de coagulare (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparinuxul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux. Fondaparinuxul nu se leagă de factorul plachetar 4 şi nu prezintă, de obicei, reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de

TIH la pacienţii trataţi cu fondaparinux.

Teaca protectoare a acului de la seringa preumplută conţine cauciuc din latex natural uscat, care poate provoca reacţii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu fondaparinux, anticoagulantele orale (warfarina) nu au influenţat farmacocinetica fondaparinux; la doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă monitorizată a warfarinei (INR).

Inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu influenţează timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, şi nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Nu există date clinice adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparinux. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinux asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinux sunt complicaţiile hemoragice (diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale).

Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa utilizării fondaparinux 2,5 mg a fost evaluată la:

- 3 595 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 327 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pentru fractură de şold şi care au fost trataţi timp de 3 săptămâni după o perioadă de profilaxie iniţială de 1 săptămână (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 1 407 pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale abdominale şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 425 de pacienţi cu afecţiuni medicale cu risc de complicaţii tromboembolice care au fost trataţi timp de până la 14 zile (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml şi Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 10 057 de pacienţi care au utilizat tratament pentru AI sau SCA de tip IMA NonST (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 6 036 de pacienţi care au utilizat tratament pentru SCA de tip IMA ST NonST (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 2 517 pacienţi trataţi pentru tromboembolism venos şi la care s-a administrat fondaparinux, în medie, timp de 7 zile (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml şi Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Aceste reacţii adverse trebuie interpretate în contextul chirurgical şi medical al indicaţiilor. Profilul de evenimente adverse raportat în cadrul programului SCA este în concordanţă cu reacţiile adverse identificate în profilaxia ETV.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000).

Clasificare MedDRA pe frecvente mai puţin frecvente rare aparate, sisteme şi (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/00 şi < 1/100) (≥ 1/10 000 şi < 1/00) organe

Infecţii şi infestări infecţie a plăgii postoperatorii

Tulburări hematologice anemie, hemoragie trombocitopenie, sângerare retroperitoneală*, şi limfatice postoperatorie, trombocitemie, sângerare hepatică, hemoragie utero- anomalii plachetare, intracraniană/intracerebrală* vaginală*, hemoptizie, tulburări de coagulare, hematurie, hematom, sângerare gingivală, purpură, epistaxis, sângerare gastro-intestinală, hemartroză*, sângerare oculară*, echimoze*

Tulburări ale sistemului reacţie alergică (incluzând imunitar raportări foarte rare de angioedem, reacţie anafilactoidă/anafilactică)

Tulburări metabolice şi hipokaliemie, valori crescute de nutriţie ale azotului non-proteic (Anp)1*

Tulburări ale sistemului cefalee anxietate, confuzie, nervos ameţeală, somnolenţă, vertij

Tulburări vasculare hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, dispnee tuse toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- greaţă, vărsături durere abdominală, intestinale dispepsie, gastrită, constipaţie, diaree

Tulburări hepatobiliare anomalii ale funcţiei bilirubinemie hepatice, creşterea valorii enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale erupţie cutanată ţesutului subcutanat eritematoasă, prurit

Tulburări generale şi la edeme, edeme reacţie la nivelul locului de nivelul locului de periferice, durere, administrare, durere la administrare febră, durere toracică, nivelul piciorului, oboseală, secreţii la nivelul plăgii eritem facial tranzitoriu, sincopă, bufeuri, edem genital (1) Anp reprezintă azotul non-proteic, cum este cel din uree, acid uric, aminoacizi etc.

* Reacţii adverse au apărut la doze mai mari: 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml şi 10 mg/0,8 ml.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de gastrită, constipaţie, diaree şi bilirubinemie.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel este menţionat în Anexa V.

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.

Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină cât şi dezvoltarea trombusului.

Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

La dozele utilizate pentru tratament, fondaparinux nu influenţează clinic semnificativ testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. La doze mai mari, pot apărea modificări moderate ale TTPa. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit. La doza de 10 mg, utilizată în cadrul studiilor de interacţiune, fondaparinux nu a influenţat semnificativ activitatea anticoagulantă (INR) a warfarinei.

Fondaparinuxul nu determină, de obicei, reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH). Cu toate acestea, au fost raportări spontane rare de TIH la pacienții tratați cu fondaparinux.

Programul clinic cu fondaparinux pentru tratamentul trombembolismului venos a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi a embolismului pulmonar (EP). Peste 4874 de pacienţi au participat la studii clinice controlate de fază II şi III.

Tratamentul trombozei venoase profunde

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, la pacienţi cu diagnostic confirmat de TVP acută simptomatică, fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală  50 kg,  100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi, a fost comparată cu enoxaparină sodică 1 mg/kg administrată s.c. de două ori pe zi. Au fost trataţi în total 2192 de pacienţi ; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 26 de zile (în medie 7 zile). Ambele grupuri de tratament au fost tratate cu antagonişti de vitamină K, a căror administrare a fost de obicei iniţiată în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul dintre ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu enoxaparină (frecvenţele ETV 3,9%, respectiv 4,1%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,2 % în cazul enoxaparinei.

Tratamentul embolismului pulmonar

La pacienţi cu EP acut simptomatic s-a efectuat un studiu clinic randomizat, deschis. Diagnosticul a fost confirmat prin teste obiective (radiografie pulmonară, angiografie pulmonară sau TC spirală). Au fost excluşi pacienţii care au necesitat tromboliză, embolectomie sau inserţia unui filtru la nivelul venei cave. Este posibil ca pacienţii randomizaţi să fi fost trataţi cu heparină nefracţionată în timpul fazei de screening, dar pacienţii trataţi peste 24 ore cu doză terapeutică de anticoagulant sau cu hipertensiune arterială necontrolată au fost excluşi. Fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală < 50 kg), 7,5 mg (greutate corporală  50 kg,  100 kg) sau 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrată s.c. o dată pe zi a fost comparată cu heparina nefracţionată administrată în bolus i.v. (5000 UI) urmată de perfuzie i.v. continuă ajustată pentru menţinerea unui TTPa de 1,5-2,5 ori mai mare decât valoarea de control. A fost tratat un număr total de 2184 de pacienţi; în ambele grupuri, pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 5 zile şi până la 22 de zile (în medie 7 zile). Ambelor grupuri de tratament li s-a administrat tratament cu antagonişti de vitamină K, care a fost de obicei iniţiat în primele 72 de ore după prima administrare a medicamentului studiului şi a continuat timp de 90 ± 7 zile, cu ajustări regulate ale dozei, pentru obţinerea unui INR de 2-3. Obiectivul final principal de eficacitate a fost compusul ETV recurente simptomatice, confirmate, non-fatale şi ETV fatale raportate până în ziua 97. S-a demonstrat că tratamentul cu fondaparinux nu este inferior celui cu heparină nefracţionată (frecvenţele ETV 3,8%, respectiv 5,0%).

În cursul perioadei iniţiale de tratament s-au observat sângerări majore la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux, comparativ cu 1,1 % în cazul heparinei nefracţionate.

Un studiu pilot pentru stabilirea dozei şi a farmacocineticii fondaparinux la copiii cu tromboză venoasă profundă

Într-un studiu deschis, fondaparinux a fost administrat la 24 de pacienţi copii şi adolescenţi diagnosticaţi cu tromboză venoasă la momentul includerii în studiu (n=10, vârsta cuprinsă între 1 şi ≤ 5 ani, greutate cuprinsă între 8 şi 20 kg; n=7, vârsta cuprinsă între 6 şi ≤ 12 ani, greutate cuprinsă între 17 şi 47 kg şi n=7, vârsta cuprinsă între 13 şi ≤ 18 ani, greutate cuprinsă între 47 şi 130 kg).

Majoritatea pacienţilor a fost hispanică (67%) şi 58% dintre pacienţi au fost de sex masculin.

Fondaparinux a fost administrat subcutanat, în doză unică zilnică, doza iniţială fiind de 0,1 mg/kg, ajustată pentru a obţine după 4 ore concentraţii plasmatice maxime de fondaparinux sodic de 0,5 - 1 mg/l. Durata medie a tratamentului în acest studiu a fost de 3,5 zile. Majoritatea pacienţilor (88%) a obţinut concentraţiile ţintă de fondaparinux la 4 ore după administrarea primei doze de fondaparinux.

În timpul studiului, la 2 pacienţi au fost raportate hemoragii. Unul dintre pacienţi a prezentat encefalopatie hipertensivă însoţită de hemoragie intracraniană în a 5-a zi a tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea administrării fondaparinux. La un alt pacient a fost raportată hemoragie gastrointestinală minoră în a 5-a zi a tratamentului, ceea ce a condus la întreruperea temporară a administrării fondaparinux. În urma acestui studiu necontrolat nu poate fi trasă nicio concluzie cu privire la eficacitatea clinică.

Farmacocinetica fondaparinux sodic derivă din concentraţiile plasmatice de fondaparinux cuantificate prin intermediul activităţii anti factor Xa. Doar fondaparinux poate fi utilizat pentru calibrarea testelor anti-Xa (standardele internaţionale pentru heparină sau HGMM nu sunt adecvate pentru această utilizare). Prin urmare, concentraţia de fondaparinux este exprimată în miligrame (mg).

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 de minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi 8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării o dată pe zi, concentraţiile plasmatice constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (ore) - 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

La pacienţii cărora li s-a administrat fondaparinux în doză de 5 mg (greutate corporală <50 kg), 7,5 mg (greutate corporală 50-100 kg inclusiv) şi 10 mg (greutate corporală >100 kg) administrat o dată pe zi, pentru tratamentul TVP şi EP, dozele ajustate în funcţie de greutatea corporală au realizat expuneri similare la toate categoriile de greutate corporală. Valorile medii estimate (CV%) ale parametrilor farmacocinetici la echilibru ale fondaparinuxului la pacienţii cu ETV care au primit dozele recomandate de fondaparinux o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) - 2,4 (8%) şi Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Percentilele 5 şi 95 asociate sunt 0,97 şi, respectiv, 1,92 pentru Cmax (mg/l), şi 0,24 şi, respectiv, 0,95 pentru Cmin (mg/l).

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de antitrombină, nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de aproximativ 21 de ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 - 77 % sub formă nemodificată.

Copii şi adolescenţi - Sunt disponibile date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor < 65 de ani. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/min) care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice şi cărora li se administrează fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă. Un profil similar a fost evidenţiat şi la pacienţii trataţi pentru TVP şi EP.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea corporală (creştere de 9% la 10 kg).

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance-ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Insuficienţă hepatică - In urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparinux la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasal B), total (adică, legat si nelegat) Cmax şi

ASC au scăzut cu 22% şi respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Concentraţiile plasmatice scăzute de fondaparinux au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită concentraţiilor plasmatice scăzute de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparinux. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparinux nelegat se aşteaptă să rămână nemodificate, şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.

Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinux nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi genotoxicitatea. Studiile de toxicitate după doze repetate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat nici un risc special, dar nu au furnizat informaţii adecvate în ceea ce priveşte limitele de siguranţă, datorită expunerii limitate la animale.

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din elastomer clorobutilic.

Arixtra 10 mg/0,8 ml este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute. Sunt două tipuri de seringi:

* seringă cu piston de culoare violet şi sistem automat de siguranţă.

* seringă cu piston de culoare violet şi sistem manual de siguranţă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită.

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile pentru autoadministrare sunt prezentate în prospect.

Sistemul de protecţie al acului de la seringile preumplute de Arixtra a fost conceput cu un sistem de siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Acest medicament este de unică folosinţă.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart

Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/02/206/015-017, 020

EU/1/02/206/031

EU/1/02/206/032

EU/1/02/206/035

Data primei autorizări: 21 martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 martie 2007

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu