ARIMIDEX 1mg comprimate filmate ASTRAZENECA - prospect medicament

Arimidex 1 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 93 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Comprimat filmat.

Comprimat filmat biconvex, rotund, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 6,1 mm, marcat cu ‘A’ pe una dintre feţe şi cu ‘Adx1’ pe cealaltă faţă.

Arimidex este indicat pentru:

- Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză. - Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză. - Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză, cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani tratament adjuvant cu tamoxifen.

Doza recomandată de Arimidex pentru adulţi, inclusiv vârstnici, este de un comprimat de 1 mg, o dată pe zi.

La femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.

Arimidex nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu afectare hepatică uşoară. Este recomandată precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).

Arimidex trebuie administrat oral.

Este contraindicată utilizarea Arimidex la: - Gravide sau femei care alăptează. - Paciente cu hipersensibilitate cunoscută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

Arimidex nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal. Nu există date care să susţină utilizarea concomitentă a Arimidex cu analogi LHRH.

Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Arimidex trebuie evitată, deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Efect asupra densităţii minerale osoase

Deoarece Arimidex determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct. 4.8).

La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză, trebuie evaluată densitatea minerală osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu bifosfonaţi, poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Arimidex la femeile aflate în postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).

Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2); administrarea Arimidex la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc-beneficiu, pentru fiecare caz în parte.

Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.

Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG<30 ml/min,vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).

Arimidex nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Arimidex nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol, Arimidex nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentul hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.

Hipersensibilitate la lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro. Studiile clinice cu antipirină şi warfarină au arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antipirinei şi R- şi S-warfarinei, evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Arimidex cu alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase mediate de către enzimele CYP semnificative din punct de vedere clinic.

Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP nu este cunoscut.

O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu Arimidex, cărora li s-au administrat, de asemenea, medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţii (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Arimidex trebuie evitată, deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Nu există date privind utilizarea Arimidex la gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Arimidex este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu există date privind utilizarea Arimidex în timpul alăptării. Arimidex este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Efectele Arimidex asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Arimidex nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării Arimidex şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât timp cât persistă aceste simptome.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, raportările de după punerea pe piaţă sau raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp de 5 ani (Arimidex în monoterapie, tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC).

Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente(≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) ), rare(≥1/10000 şi <1/1000 ) şi foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.

Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie

Hipercolesterolemie

Mai puţin Hipercalcemie (cu sau fără o creştere a valorilor

frecvente hormonului paratiroidian) Tulburări psihice Foarte frecvente Depresie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Somnolenţă

Sindrom de tunel carpian*

Tulburări senzoriale (inclusiv parestezii, pierderea gustului și modificarea gustului)

Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă

Frecvente Diaree

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, alaninaminotransferazei

şi aspartataminotransferazei Mai puţin Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice frecvente ale gamma-GT şi bilirubinei

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii subcutanat

Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)

Mai puţin Urticarie frecvente

Rare Eritem polimorf

Reacţie anafilactoidă

Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură Henoch-Schönlein)**

Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente Artralgie/redoare articulară ţesutului conjunctiv Artrită

Frecvente Dureri osoase

Mialgie

Mai puţin Tenosinovită digitală frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale sânului Sângerări vaginale***

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Astenie locului de administrare

* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care s-a administrat tratament cu Arimidex în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s-a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.

** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC, frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se pe cea mai mare incidenţă estimată.

*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la tratamentul cu Arimidex. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC, după o perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul studiului.

Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC

Evenimente adverse Arimidex Tamoxifen

(N=3092) (N=3094) Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)

Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)

Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)

Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)

Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)

Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)

Fracturi vertebrale, de şold sau ale extremităţii distale a 133 (4,3%) 91 (2,9%) radiusului /Colles

Fracturi ale extremităţii distale a radiusului /Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)

Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)

Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)

Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)

Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)

Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)

Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)

Infarct miocardic 37 (1,.2%) 34 (1,1%)

Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)

Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)

Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)

Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)

Evenimente de tromboembolism venos profund, 48 (1,6%) 74 (2,4%) incluzând embolism pulmonar (EP)

Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)

Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)

După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de 22 per 1000 de pacienţi-ani în grupul de tratament cu Arimidex şi de 15 per 1000 de pacienţi-ani în grupul de tratament cu tamoxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării Arimidex se încadrează în intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate în post-menopauză, de aceeaşi vârstă. Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu Arimidex şi de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.

Nu s-a stabilit dacă frecvenţele de fracturi şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la pacientele care au urmat tratamentul cu Arimidex reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al Arimidex sau ambele variante.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresți 011478 - RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm@.ro.

Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată. În studiile la animale s-a demonstrat faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite doze de Arimidex, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari sănătoşi de sex masculin şi maxim 10 mg pe zi, la femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu s-a determinat doza unică de Arimidex care duce la simptome care pun viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.

În cadrul tratamentului unui caz de supradozaj trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai multe substanţe să fi fost administrate. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi utilă, deoarece Arimidex nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Este indicat tratamentul general de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi urmărirea atentă a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: antagoniști hormonali și substanțe înrudite, inhibitori enzimatici, codul

ATC: L02BG03

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice

Arimidex este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în post-menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona este convertită în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce un efect benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post-menopauză, Arimidex administrat în doză zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80%, utilizându-se un test foarte sensibil.

Arimidex nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.

Dozele zilnice de Arimidex de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.

Neoplasm mamar în stadiu avansat

Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Două studii clinice controlate, dublu-orb, cu protocol asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul 1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea Arimidex comparativ cu tamoxifenul, ca terapie de primă linie pentru neoplasmul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg Arimidex o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.

Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că Arimidex are un avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală (risc relativ 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1 luni pentru Arimidex şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru Arimidex şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că Arimidex şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.

Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Arimidex a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după terapia cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg Arimidex, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.

Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi

Într-un studiu amplu de faza a III-a, efectuat la 9366 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că Arimidex este superior tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un beneficiu mai mare s-a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul Arimidex, comparativ cu tamoxifenul, pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit prospectiv.

Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea tratamentului cu durata de 5 ani

Criterii de evaluare Numărul de evenimente (frecvenţa) referitoare la eficacitate

Populaţie în intenţie de Tumori cu receptori tratament hormonali pozitivi

Arimidex Tamoxifen Arimidex Tamoxifen (N=3125) (N=3116) (N=2618) (N=2598)

Supravieţuirea fără semne de 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) boală a

Risc relativ 0,87 0,83

IÎ 95% bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94

Valoarea p 0,0127 0,0049

Supravieţuirea fără semne de 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) boală la distanţă b

Risc relativ 0,94 0,93

IÎ 95% bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07

Valoarea p 0,2850 0,2838

Durata de timp până la 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) apariţia recurenţeic

Risc relativ 0,79 0,74

IÎ 95% bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87

Valoarea p 0,0005 0,0002

Durata de timp până la 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) apariţia recurenţei la distanţă d

Risc relativ 0,86 0,84

IÎ 95% bilateral 0,74 până la 0,99 0,.70 până la 1,00

Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea tratamentului cu durata de 5 ani

Criterii de evaluare Numărul de evenimente (frecvenţa) referitoare la eficacitate

Populaţie în intenţie de Tumori cu receptori tratament hormonali pozitivi

Arimidex Tamoxifen Arimidex Tamoxifen (N=3125) (N=3116) (N=2618) (N=2598)

Valoarea p 0,0427 0,0559

Neoplasm mamar primar 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) controlateral

Odds ratio (raportul riscurilor) 0,59 0,47

IÎ 95% bilateral 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76

Valoarea p 0,013,0018

Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Risc relativ 0,97 0,97

IÎ 95% bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14

Valoarea p 0,7142 0,7339

a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima apariţie a unei recurenţe loco-regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut, recurenţă la distanţă sau deces (indiferent de cauză).

b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).

c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco-regionale, a unui neoplasm mamar controlateral nou apărut, a recurenţei la distanţă sau a decesului determinat de neoplasmul mamar.

d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau decesul determinat de neoplasmul mamar.

e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.

La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul administrării concomitente a Arimidex şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost întrerupt din studiu.

În analiza actualizată, după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor tratamentului cu Arimidex faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen Într-un studiu de fază a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat la 2579 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi în stadii iniţiale la care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la terapia cu Arimidex după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală, comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.

Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate

Criterii de evaluare referitoare la Numărul de evenimente (frecvenţa) eficacitate

Arimidex Tamoxifen

(N=1297) (N=1282) Supravieţuirea fără semne de 65 (5,0) 93 (7,3) boală

Risc relativ 0,67

IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92

Valoarea p 0,014

Durata de timp până la apariţia 36 (2,8) 66 (5,1) oricărei recidive

Risc relativ 0,53

IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79

Valoarea p 0,002

Durata de timp până la apariţia 22 (1,7) 41 (3,2) recidivei la distanţă

Risc relativ 0,52

IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88

Valoarea p 0,015

Cancer nou de sân controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)

Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46

IÎ 95% bilateral 0,19 până la 1,13

Valoarea p 0,090

Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)

Risc relativ 0,96

IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46

Valoarea p 0,840

Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 şi ITA), într-unul dintre acestea pacientele beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.

Profilul de siguranţă al Arimidex în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut, stabilit la femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi.

Densitate minerală osoasă (DMO)

În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi programate pentru tratament cu Arimidex 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în grupe cu risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale, utilizând scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s-a administrat doar Arimidex (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze Arimidex şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau Arimidex şi placebo (N=77) iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat Arimidex şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni, comparativ cu valoarea de la înrolarea în studiu.

La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală după 12 luni nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de Arimidex 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată pe săptămână.

Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la care s-a administrat în monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni, comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.

Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient, programate pentru tratamentul cu Arimidex.

Arimidex nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.3).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu Arimidex la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de deficitul de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune-Albright (vezi pct 4.2).

Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-16 ani inclusiv) cu DHC, la care s-au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni Arimidex 1 mg pe zi sau placebo, în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.

Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Un studiu deschis, multicentric, fără comparator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă între 2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu Arimidex asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.

Ginecomastie

Studiul 0006 randomizat, dublu-orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu Arimidex 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo, pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul tratat cu Arimidex 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de tratament.

Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s-a administrat Arimidex în doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.

Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete (cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) cărora li s-a administrat Arimidex. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Arimidex 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre- tratament, la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).

Absorbţia anastrozolului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Anastrozolul se elimină lent, avînd timp de înjumătățire plasmatică de 40-50 de ore. Alimentele determină o uşoară scădere a ratei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea uşoară a vitezei de absorbţie să ducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice la starea de echilibru în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de Arimidex. Aproximativ 90-95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se obţin după administrarea zilnică a 7 doze. Nu există dovezi că parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.

Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză.

Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.

Anastrozolul se elimină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică de 40 până la 50 de ore.

Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post-menopauză, mai puţin de 10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare. Metabolizarea anastrozolului are loc prin N-dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă, nu prezintă efectul de inhibare a aromatazei.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată, comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014). Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la subiecţii normali din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozolul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 și pct. 4.4) Copii şi adolescenţi

La băieţii cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra- peritoneală. La câini, într-un studiu de toxicitate acută , doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală.

Toxicitatea cronică

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, pentru anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi) au avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s-au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.

Studiile de toxicologie genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.

Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze, în timp ce o reducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control, după o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament.

Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2 mg/kg şi zi. Aceste efecte au apărut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.

Acest efect este în legătură cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5 săptămâni de la oprirea administrării acestuia.

Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu a provocat efecte teratogene la doze de maxim 1,0 mg/kg şi zi, respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.

Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.

La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a evidenţiat o creştere a incidenţei neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi, doar la doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul utilizării dozelor terapeutice şi se consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

La şoareci, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a evidenţiat apariţia de tumori ovariene benigne şi modificarea incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

Lactoză monohidrat

Povidonă

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Macrogol 300

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul

5 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Cutie cu blistere din PVC/Al cu 28 comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Laboratoires Juvisé Pharmaceuticals 149 boulevard Bataille de Stalingrad 69100 Villeurbanne

Franţa

7053/2014/01

Data primei autorizări: Mai 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Octombrie 2014

Noiembrie 2021