ARCHIFAR 500mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Archifar 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Archifar 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Archifar 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 570,4 mg, corespunzător la meropenem anhidru 500 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine sodiu 2,0 mmol sub formă de carbonat de sodiu anhidru.

Archifar 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 1140,8 mg, corespunzător la meropenem anhidru 1000 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine sodiu 4,0 mmol sub formă de carbonat de sodiu anhidru.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Pulbere cristalină de culoare albă până la uşor galbenă.

Archifar este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

* Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi pneumonie nosocomială;

* Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;

* Infecţii complicate ale tractului urinar;

* Infecţii complicate intra-abdominale;

* Infecţii intra- şi post-partum;

* Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;

* Meningită bacteriană acută.

Archifar poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.

Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozele.

Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie să ia în considerare tipul infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.

În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele nosocomiale determinate de Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter sp., o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii poate fi în mod particular adecvată.

Consideraţii suplimentare privind dozele sunt necesare atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală (vezi mai jos).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Infecţie Doza de administrat la interval de 8 ore

Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi pneumonie 500 mg sau 1 g nosocomială

Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g

Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g

Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g

Meningită bacteriană acută 2 g

Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g

De regulă, meropenemul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).

Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de aproximativ 5 minute. Sunt disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasă în bolus.

Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, aşa cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să vină în sprijinul utilizării acestor doze ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.

Clearance-ul creatininei Doză (pe baza intervalului de 'unitate” de Frecvenţă (ml/min) doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi mai sus) 26-50 o unitate de doză la interval de 12 ore 10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 12 ore <10 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 24 ore

Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă.

Nu există recomandări privind dozele în cazul administrării la pacienţiice efectuează ședințe de dializă peritoneală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţii vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.

Copii cu vârsta sub 3 luni

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni, iar schema de administrare optimă nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează că o doză de 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg

Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:

Infecţie Doza de administrat la interval de 8 ore

Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară şi 10 sau 20 mg/kg pneumonie nosocomială

Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg

Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg

Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg

Meningită bacteriană acută 40 mg/kg

Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg

Copii cu greutatea peste 50 kg

Trebuie administrată doza de la adulţi.

Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.

De regulă, meropenem se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate privind siguranţa care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice, reacţii cutanate severe) la orice alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, penicilină sau cefalosporine).

Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuiesă ia în considerare utilizarea adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la carbapeneme.

Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi în cazuri rareletale (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, penicilină sau alte antibiotice beta-lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem.Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie realizată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la antibioticele beta-lactamice.

În cazul în care apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie administrate măsurile adecvate.

Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi pot varia ca severitate de la o formă uşoară până la o formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.

4.8). Întreruperea tratamentului şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.

Rar, au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8).

Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem datorită riscului de toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului cu meropenem potapărearezultate pozitive ale testului Coombs direct sau indirect.

Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

Archifar conţine sodiu.

Archifar 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Archifar conţine sodiu 45 mg (2,0 mmol) la o doză de meropenem 500 mg (substanţă anhidră). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă alimentară cu restricţie de sodiu.

Archifar 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Archifar conţine sodiu 90 mg (4,0 mmol) la o doză de meropenem 1 g (substanţă anhidră). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă alimentară cu restricţie de sodiu.

Nu au fost realizate studii specificede interacţiune medicamentoasă cu alte medicamente în afară de probenecid.Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului.Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de meropenem şi probenecid.

Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenemuluiasupra legăriila proteinesau metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării la proteineeste atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi ca urmare a acestui mecanism.

Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor serice ale acidului valproic în cazul administrării sale concomitent cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi amplitudinii scăderii, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante. Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice. Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio- raportul international normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral.

Datele privind utilizarea meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate.Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în concentraţii foarte mici în laptele animalelor. Archifar nu trebuie administrat femeilor care alăptează, cu excepția cazului în care potențialul beneficiu pentru mamă justifică potențialul risc pentru sugar.

Nu au fostrealizate studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%), greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi creştereavalorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).

Reacţiile adverse enumerate în tabel 'cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe piaţă.

În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală

Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie limfatice Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie Cu frecvenţă necunoscută agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă necunoscută angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3 imunitar și pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului Frecvente cefalee nervos Mai puţin frecvente parestezie Rare convulsii (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală

Cu frecvenţă necunoscută colită asociată utilizării antibioticelor (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline, creştere a concentraţiei plasmatice de lactat-dehidrogenază Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente urticarie

Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf , reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS).

Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei şi uremiei

Tulburări generale şi la Frecvente inflamaţie, durere nivelul locului de Mai puţin frecvente tromboflebită administrare Cu frecvenţă necunoscută durere la locul injecţiei

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România.

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform descrierii de la pct. 4.2. Experienţa limitată de după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi se rezolvă prin întreruperea sau reducerea dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.

La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.

Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02

Meropenem îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative, legându-se la proteinele care leagă penicilinele (PBPs - penicillin-binding proteins).

Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.În modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj.Această ţintă nu a fost stabilită clinic.

Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negative (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele.

În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente la carbapeneme.

Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.

Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.

Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2013-02-01, v 3.1)

Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)

Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8

Pseudomonas ≤ 2 > 8

Acinetobacter ≤ 2 > 8

Streptococcus degrupA, B, C, G Notă1 Notă1

Streptococcus pneumoniae2 ≤ 2 > 2

Streptococi viridans 2 2

Enterococcus -- --

Staphylococcus Notă4 Notă4

Haemophilus influenzae2şi Moraxella catarrhalis ≤ 2 > 2

Neisseria meningitidis3,5 ≤ 0,25 > 0,25

Anaerobe Gram-pozitive ≤ 2 > 8

Anaerobe Gram-negative ≤ 2 > 8

Listeria monocytogenes ≤ 0,25 >0,25

Valori critice farmacocinetică/farmacodinamică ≤ 2 > 8 (nelegate de specii)6 1Sensibilitatea la beta-lactamice a streptococilor de grup A, B, C, G este dedusă din sensibilitatea la penicilină. 2 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25mg/l 3 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie repetate şi,dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente. 4 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 5 Valorile critice ale meropenemului pentru Neisseria meningitidis se referă exclusiv la meningită. 6 Valorile critice sunt valabile pentru meropenem 1000 mg x 3 zilnic, administrat intravenos pe o perioadă de 30 de minute, ca doză minimă. Doza zilnică de 2 g x 3 a fost luată în considerare în tratamentul infecţiilor severe şi la stabilirea valorii critice I/R.

- - = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţintă slabă pentru terapia medicamentoasă.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.

Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă,cel puţin în cazul unor tipuri de infecţii.

Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor terapeutice.

Aerobe Gram-pozitive

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£

Staphylococcus sp. (tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grup B)

Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grup A)

Aerobe Gram-negative

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobe Gram-pozitive

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus sp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobe Gram-negative

Bacteroides caccae

Grupul Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă

Aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium£†

Aerobe Gram-negativ

Acinetobacter sp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme natural rezistente

Aerobe Gram-negativ

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella sp.

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae $Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem †Rata rezistenţei ≥ 50% într-una sau mai multe ţări din Uniunea Europeană.

La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.

Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea unei perfuzii cu durata de 5 minute, valorile Cmax sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.

Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat după intervenţia chirurgicală 1000 mg meropenem pentru infecţiile intra-abdominale la fiecare 8 ore, a demonstrat o Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l.

Valoarea medie a proporţiei de legare la proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.

Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidroliză de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor de DHP-I.

Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Unsurplus de 28% este recuperat ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.

Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi (ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală.Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).

Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.

Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.

Pacienţi aduţi

Studiile cu privire la farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă.Un model populaţional elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie a arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent de clearance-ul creatininei şi de vârstă.

Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi timpi de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai tineri subiecţi (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.

Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, deşi există variaţii inter-individuale semnificative.

Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o medie generală a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii născuţi la termen.

Studiile cu privire la farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate numai la şoareci şi câini,la doze de 2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7 zile.

Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile privind toxicitatea după administrarea unei doze unice la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.

DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.

În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.

Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.

Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe, s-a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de 500 mg/kg.

Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.

În studiile efectuate la animale, singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar.

Carbonat de sodiu anhidru

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

Administrare intravenoasă în bolus

Soluţia pentru injectarea în bolus se prepară prin dizolvarea pulberii pentru soluție perfuzabilă/ injectabilă Archifar în apă pentru preparate injectabile pentru a obține o concentraţia finală de 50 mg/ml.

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluţiei pentru injectarea în bolus a fost demonstrată pentru 3 ore la temperaturi cuprinse între 15-25oC.

Din punct de vedere microbiologic, soluția injectabilă trebuie utilizată imediat, cu excepția cazurilor în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Dacă soluţia injectabilă nu este utilizată imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine utilizatorului.

Soluţia perfuzabilă se prepară prin dizolvarea pulberii pentru soluție perfuzabilă/injectabilă Archifar în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie perfuzabilă de glucoză (dextroză) 5% pentru a obține o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluţiei perfuzabile preparată folosind soluţie de clorură de sodiu 0,9 % a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi cuprinse între 15-25oC sau 24 ore la temperaturi cuprinse între 2-8oC. Soluţia preparată trebuie folosită în cel mult 2 ore după ce a fost păstrată la frigider.

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă trebuie utilizată imediat, cu excepția cazurilor în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Dacă soluţia perfuzabilă nu este utilizată imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine utilizatorului.

Soluţia reconstituită de Archifar în glucoză (dextroză) 5% trebuie utilizată imediat, de exemplu într-o oră după reconstituire.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A nu se congela soluţia reconstituită.

Pentru condiţii de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Archifar 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Cutie cu un flacon din sticlă, având capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilat cu capsă din Al care conţine pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 10 flacoane din sticlă, având capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 25 flacoane din sticlă, având capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 50 flacoane din sticlă, având capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 100 flacoane din sticlă, având capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Archifar 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Cutie cu un flacon din sticlă, având capacitatea de 30 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilat cu capsă din Al care conţine pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 10 flacoane din sticlă, având capacitatea de 30 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 25 flacoane din sticlă, având capacitatea de 30 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 50 flacoane din sticlă, având capacitatea de 30 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cutie cu 100 flacoane din sticlă, având capacitatea de 30 ml cu dop din cauciuc brombutilic şi sigilate cu capsă din Al care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Prepararea soluţiei injectabile trebuie realizată în condiţii aseptice standardizate.

Injecţie

Archifar este un concentrat pentru injecţie intravenoasă în bolus, după reconstituire cu apă sterilă pentru preparate injectabile(adăugaţi 5 ml de apă pentru preparate injectabile la 250 mg meropenem).

Soluţia gata de utilizare are o concentraţie de 50 mg/ml. După reconstituire, soluţia este limpede şi incoloră sau are o culoare galben pal.

Perfuzie

Pentru perfuzia intravenoasă, flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie, până la o concentraţie finală de 1 până la 20 mg/ml.

Soluţia reconstituită trebuie agitată bine înainte de utilizare.În soluţie nu trebuie să fie vizibile particule înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţii limpezi, incolore sau slab gălbui.

Flacoanele sunt numai pentru o singură utilizare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medochemie România SRL

Str. Prof. Dr. I. Cantacuzino nr. 5, sector 1, Bucureşti, România

Archifar 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

12484/2019/01 12484/2019/02 12484/2019/03 12484/2019/04 12484/2019/05

Archifar 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

12485/2019/01 12485/2019/02 12485/2019/03 12485/2019/04 12485/2019/05

Data primei autorizări: Septembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2019

Septembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

1 3