APREXEVO 300mg/5mg comprimate filmate SANOFI - prospect medicament

C09DB05 irbesartan + amlodipină

Medicamentul APREXEVO 300mg/5mg conține substanța irbesartan+amlodipină , cod ATC C09DB05 - Sistemul cardiovascular | Antagoniști ai angiotensinei II, combinații | Antagoniști ai angiotensinei II și blocanți ai canalelor de Ca .

Date generale despre APREXEVO 300mg/5mg SANOFI

Substanța: irbesartan+amlodipină

Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2023

Codul comercial: W66858003

Concentrație: 300mg/5mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pe-pvdc/al x30 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ZENTIVA S.A. - ROMANIA

APP deținător: SANOFI ROMANIA SRL - ROMANIA

Număr APP: 13283/2020/03

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru irbesartan + amlodipină

150mg/10mg, 150mg/5mg, 300mg/10mg, 300mg/5mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul APREXEVO 300mg/5mg comprimate filmate SANOFI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aprexevo 150 mg/5 mg comprimate filmate

Aprexevo 150 mg/10 mg comprimate filmate

Aprexevo 300 mg/5 mg comprimate filmate

Aprexevo 300 mg/10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Aprexevo 150 mg/5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține irbesartan 150 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Aprexevo 150 mg/10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține irbesartan 150 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Aprexevo 300 mg/5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține irbesartan 300 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Aprexevo 300 mg/10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține irbesartan 300 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Aprexevo 150 mg/5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare albă, marcate cu “150/5” pe o față, cu lungime 12,6 mm ± 0,3 mm, lățime 6,6 mm ± 0,3 mm.

Aprexevo 150 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare roz, marcate cu “150/10” pe o față, cu lungime 12,6 mm ± 0,3 mm, lățime 6,6 mm ± 0,3 mm.

Aprexevo 300 mg/5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, marcate cu “300/5” pe o față, cu lungime 15,7 mm ± 0,3 mm, latime 8,2 mm ± 0,3 mm.

Aprexevo 300 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare albă, marcate cu o linie mediană pe o față, cu lungime 15,7 mm ± 0,3 mm, lățime 8,2 mm ± 0,3 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aprexevo este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la pacienții adulți a căror tensiune arterială este deja controlată cu irbesartan și amlodipină administrate în asociere la aceleași doze ca și cele din medicamentul combinat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru terapia inițială. Stabilirea treptată a dozei individuală pentru fiecare componentă (adică amlodipină și irbesartan) trebuie să fi fost efectuată înainte de a se trece la combinația în doză fixă. Doza recomandată de Aprexevo este de un comprimat (poate varia de la 150 mg/5 mg la 300 mg/10 mg) pe zi. Aprexevo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Doza maximă recomandată este de un comprimat filmat de Aprexevo 300 mg/10 mg pe zi.

Copii și adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Aprexevo la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date clinice la această grupă de pacienți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2 dar nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Vârstnici

Utilizarea la doze similare la pacienții vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. Schemele obișnuite de administrare sunt recomandate la vârstnici, dar, din cauza prezenței amlodipinei, creșterea dozei trebuie efectuată cu grijă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Din cauza prezenței amlodipinei, Aprexevo trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Mod de administrare
Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Din cauza prezenței atât a irbesartanului cât și a amlodipinei în medicament, Aprexevo este contraindicat la pacienții cu:

- Hipersensibilitate la irbesartan, amlodipină, derivați de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. - Șoc (inclusiv șoc cardiogen). - Obstrucționarea tractului de ejecție al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt). - Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut. - Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6). - Hipotensiune arterială severă. - Utilizarea concomitentă a Aprexevo cu medicamentul care conține aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (rata de filtrare glomerulară (RFG)<60 mL/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Irbesartan și amlodipină

Criza hipertensivă

Siguranța și eficacitatea combinației în doză fixă de irbesartan/amlodipină în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Irbesartan

Hipotensiune arterială - pacienți cu depleție volemică

Poate fi de așteptat să apară hipotensiune arterială simptomatică, ca și în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), la pacienții cu depleție sodică/volemică, cum sunt cei tratați viguros cu diuretice și/sau restricție de sare, sau cărora li se efectuează hemodializă. Depleția volemică și sodică trebuie corectate înainte de inițierea tratamentului cu combinația în doză fixă de irbesartan/amlodipină.

Hipertensiune arterială renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe un rinichi unic funcțional sunt tratați cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Cu toate că acest lucru nu este documentat pentru irbesartan, un efect similar trebuie anticipat cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II.

Pacienți hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală

Efectele irbesartanului asupra atât a evenimentelor renale cât și a celor cardiovasculare nu au fost uniforme în toate subgrupele, într-o analiză efectuată în cadrul studiului cu pacienți cu boală renală avansată. În special, acestea au fost mai puțin favorabile la subiecții de sex feminin și la cei non-caucazieni (vezi pct. 5.1).

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau

a aliskirenului crește riscul de hipotensiune arterială, hiperpotasemie și de scădere a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu se recomandă blocarea dublă a SRAA prin utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). În cazul în care tratamentul cu dublă blocadă este considerat absolut necesar, acesta trebuie efectuat numai sub supraveghere specializată și supus monitorizării frecvente atente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Hiperpotasemie

Ca și în cazul altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, hiperpotasemia poate să apară în timpul tratamentului cu irbesartan, în special în prezența insuficienței renale, proteinuriei manifeste cauzată de boala renală diabetică și/sau insuficienței cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a potasemiei la pacienții cu risc (vezi pct. 4.5).

Litiu

Utilizarea concomitentă de litiu și irbesartan nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Stenoză valvulară aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca și în cazul altor vasodilatatoare, este indicată o precauție specială la pacienții care au stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea irbesartanului nu este recomandată.

Morbiditate și mortalitate fetală/neonatală

Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esențială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se modifice tratamentul antihipertensiv cu un tratament alternativ care are un profil de siguranță stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. Atunci când este confirmată sarcina, tratamentul cu irbesartan/amlodipină, combinație în doză fixă trebuie întrerupt cât mai curând posibil și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).

General

La pacienții ale căror tonus vascular și funcție renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagoniști ai receptorilor angiotensinei II care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficiență renală acută (vezi pct. 4.5). Ca și în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Așa cum se observă și pentru inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul și ceilalți antagoniști ai angiotensinei sunt aparent mai puțin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele ce aparțin rasei negre decât în cazul celor aparținând altor rase, posibil din cauza prevalenței mai mari a unor concentrații plasmatice mici de renină la populația hipertensivă aparținând rasei negre (vezi pct. 5.1).

Amlodipină

Pacienți cu insuficiență cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu precauție. Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la pacienții cu insuficiență cardiacă severă (clasa III și IV NYHA), incidența raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece acestea pot crește riscul de evenimente cardiovasculare viitoare și mortalitatea.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2); recomandările cu privire la doze nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat cu doza aflată la limita inferioară a intervalului de doze și este necesară precauție, atât la inițierea tratamentului, cât și la creșterea dozei. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă, pot fi necesare creșterea lentă a dozei și o monitorizare atentă.

Pacienți cu insuficiență renală

Amlodipina poate fi utilizată la acești pacienți la doze normale. Modificările concentrațiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficiență renală. Amlodipina nu este dializabilă.

Pacienți vârstnici

La pacienții vârstnici creșterea dozei trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Irbesartan și amlodipină

Pe baza unui studiu farmacocinetic în care irbesartanul și amlodipina au fost administrate în monoterapie sau în asociere, nu există interacțiuni farmacocinetice între irbesartan și amlodipină. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase dintre Aprexevo și alte medicamente.

Irbesartan

Diuretice și alte medicamente antihipertensive

Alte medicamente antihipertensive pot crește efectele hipotensoare ale irbesartanului; cu toate acestea, irbesartan a fost administrat în condiții de siguranță cu alte medicamente antihipertensive, cum sunt beta- blocante, blocante ale canalelor de calciu cu acțiune îndelungată și diuretice tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleție volemică și risc de hipotensiune arterială la inițierea tratamentului cu irbesartan (vezi pct. 4.4).

Medicamente care conțin aliskiren sau inhibitori ai ECA

Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocantelor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse, cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și scădere a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează la nivelul SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Suplimente de potasiu și diuretice care economisesc potasiu

Pe baza experienței în utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a înlocuitorilor de sare care conțin potasiu sau a altor medicamente care pot crește potasemia (de exemplu heparină) poate duce la creșteri ale potasemiei și, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Litiu

În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost raportate creșteri reversibile ale concentrațiilor plasmatice ale litiului și toxicitate. Efecte similare au fost raportate foarte rar cu irbesartan până în prezent. Prin urmare, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice de litiu.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

Atunci când antagoniști ai angiotensinei II sunt administrați concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) și AINS neselective), poate să apară diminuarea efectului antihipertensiv. La fel ca în cazul inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a antagoniștilor angiotensinei II și a AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcției renale, inclusiv la o posibilă insuficiență renală acută și la creșterea concentrației plasmatice a potasiului, în special la pacienții cu afectare preexistentă a funcției renale. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați în mod adecvat și trebuie acordată atenție monitorizării funcției renale după inițierea tratamentului concomitent și periodic după aceea.

Informații suplimentare privind interacțiunile irbesartan

În studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu este afectată de hidroclorotiazidă. Irbesartan este metabolizat în principal de către izoenzima CYP2C9 și într-o măsură mai mică prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative atunci când irbesartan a fost administrat concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de către izoenzima CYP2C9. Nu au fost evaluate efectele inductorilor izoenzimei CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificată de către administrarea concomitentă de irbesartan.

Amlodipină

Efectele altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4

Utilizarea concomitentă de amlodipină cu inhibitori puternici sau moderați ai izoenzimei CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum este eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate genera o creștere semnificativă a expunerii la amlodipină, determinând un risc crescut de hipotensiune arterială. Semnificația clinică a acestor variații PK poate fi mai pronunțată la vârstnici. Prin urmare, poate fi necesară monitorizarea clinică și ajustarea dozei.

Inductori ai izoenzimei CYP3A4

În urma administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai izoenzimei CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, trebuie monitorizată tensiunea arterială și luată în considerare ajustarea dozei, atât în timpul tratamentului concomitent, cât și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicină, Hypericum perforatum).

Administrarea de amlodipină împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, ceea ce determină accentuarea efectelor hipotensoare.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, se observă fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemia rezultată după administrarea de verapamil și de dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperpotasemie, se recomandă ca administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în gestionarea hipertermiei maligne.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele hipotensoare ale amlodipinei se cumulează cu efectele hipotensoare ale altor medicamente cu proprietăți antihipertensive.

Tacrolimus

Există riscul creșterii concentrațiilor plasmatice de tacrolimus atunci când este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Inhibitori ai țintei rapamicinei (mTOR)

Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus, și everolimus sunt substraturi ai enzimei CYP3A.

Amlodipina este un inhibitor slab al izoenzimei CYP3A. Atunci când este utilizată concomitent cu inhibitori ai mTOR, amlodipina poate crește expunerea inhibitorilor mTOR.

Ciclosporină

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte populații cu excepția pacienților cu transplant renal, unde a fost observată o variabilitate în ceea ce privește creșterea concentrațiilor plasmatice (medie cuprinsă între 0% și 40%) ale ciclosporinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar reducerea dozei de ciclosporină trebuie făcută după caz.

Simvastatină

Administrarea concomitentă a mai multor doze de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a dus la o creștere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie. Doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi la pacienții tratați cu amlodipină.

În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Irbesartan și amlodipină

Există date limitate privind utilizarea Aprexevo la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale cu Aprexevo.

În ceea ce privește irbesartan (vezi detalii mai jos), utilizarea Aprexevo nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea Aprexevo este contraindicată în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Irbesartan

Utilizarea ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea

ARAII este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea și al treilea de sarcină.

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creștere ușoară a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul determinat de utilizarea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II (ARAII), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esențială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se modifice tratamentele antihipertensive cu alternative care au un profil de siguranță stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este confirmată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ. Experiența de după punere pe piață a demonstrat că tratamentul cu ARAII determină fetotoxicitate la om (scădere a funcției renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) atunci când este administrat în timpul trimestrelor al doilea și al treilea de sarcină. Studiile la animale au arătat toxicitatea asupra sistemului de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ultrasonografie a funcției renale și a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie monitorizați îndeaproape pentru hipotensiune arterială.

Amlodipină

Nu s-a stabilit siguranța utilizării amlodipinei în sarcină, la om. În studiile efectuate la animale, toxicitatea asupra funcției de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea amlodipinei în monoterapie în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură și atunci când boala însăși prezintă un risc mai mare pentru mamă și făt.

Alăptarea

Irbesartan și amlodipină

Nu sunt disponibile informații privind utilizarea Aprexevo în timpul alăptării. În ceea ce privește irbesartan și amlodipină (vezi detalii mai jos) trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Irbesartan

Deoarece nu sunt disponibile informații cu privire la utilizarea irbesartanului în timpul alăptării, acest medicament nu este recomandat, iar tratamentele alternative cu profiluri de siguranță mai bine stabilite în ceea ce privește administrarea în timpul alăptării sunt preferabile, în special în timpul alăptării unui nou- născut sau a unui prematur. Nu se cunoaște dacă irbesartan sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la șobolan au evidențiat excreția irbesartanului sau a metaboliților săi în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Amlodipină

Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de copil a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor este necunoscut. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Fertilitatea

Irbesartan și amlodipină

Nu există studii de toxicitate asupra fertilității efectuate cu Aprexevo la animale.

Irbesartan

Irbesartan nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor tratați și a urmașilor acestora până la dozele care au determinat primele semne de toxicitate parentală (vezi pct. 5.3).

Amlodipină

La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile în capul spermatozoidului. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu efectuat la șobolani, au fost constatate efecte adverse asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atunci când sunt conduse vehicule sau sunt folosite utilaje, trebuie să se țină seama de faptul că ocazional pot apărea amețeli sau fatigabilitate în timpul tratamentului hipertensiunii arteriale. Amlodipina poate avea influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Dacă pacienții care utilizează amlodipină prezintă amețeali, cefalee, fatigabilitate sau greață, capacitatea de reacție poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, frecvențele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu frecvențele din studiile clinice ale altui medicament și pot să nu reflecte frecvențele observate în practică.

Irbesartan și amlodipină

În studiile clinice care au comparat combinația în doză fixă irbesartan/amlodipină, fie cu irbesartan, fie cu amlodipină administrate în monoterapie, tipurile și incidențele evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului (EAAUT), posibil legate de medicația de studiu, au fost similare celor observate în studiile clinice anterioare efectuate cu medicamentele în monoterapie și în raportările ulterioare punerii pe piață. Evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost edemul periferic, asociat în principal cu amlodipina.

Irbesartan

În studiile controlate cu placebo la pacienții cu hipertensiune arterială, incidența generală a evenimentelor adverse nu a fost diferită între irbesartan (56,2%) și grupurile placebo (56,5%). Întreruperea tratamentului din cauza oricărui eveniment advers clinic sau de laborator a fost mai puțin frecventă la pacienții tratați cu irbesartan (3,3%) comparativ cu pacienții tratați cu placebo (4,5%). Incidența evenimentelor adverse nu a fost asociată cu doza (în intervalul de doze recomandat), sexul, vârsta, rasa sau durata tratamentului.

La pacienții hipertensivi diabetici cu microalbuminurie și funcție renală normală, au fost raportate amețeli în ortostatism și hipotensiune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienți (adică, mai puțin frecvente), dar în exces față de placebo.

Următorul tabel prezintă reacții adverse la medicament care au fost raportate în studiile controlate cu placebo, în care 1965 de pacienți hipertensivi au fost tratați cu irbesartan. Termenii marcați cu o stea (*) se referă la reacțiile adverse care au fost raportate în plus la > 2% dintre pacienții hipertensivi diabetici cu insuficiență renală cronică și proteinurie manifestă și în exces față de placebo.

Se utilizează următoarea evaluare CIOMS a frecvenței, atunci când este cazul: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și<10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <100); rare (≥1/10000 și <1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 1 - Evenimente adverse raportate în studiile clinice cu irbesartan sau în raportările ulterioare punerii pe piață

Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută aparate, sisteme și frecvente organe

Tulburări trombocitopenie hematologice și limfatice

Tulburări ale reacții de hipersensibilitate cum sistemului imunitar sunt angioedem, erupție cutanată

tranzitorie, urticarie, reacție anafilactică, șoc anafilactic Tulburări metabolice hiperpotasemie și de nutriție

Tulburări ale amețeli, amețeli în vertij, cefalee sistemului nervos ortostatism

Tulburări acustice și tinitus vestibulare

Tulburări cardiace tahicardie

Tulburări vasculare hipotensiune arterială eritem facial

ortostatică* tranzitoriu Tulburări tuse respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări gastro- greață/vărsături diaree, disgeuzie intestinale dispepsie/pirozis

Tulburări icter hepatită, funcție hepatică anormală hepatobiliare

Afecțiuni cutanate și vasculită leucocitoclastică ale țesutului subcutanat

Tulburări musculo- durere musculo- artralgie, mialgie (în unele cazuri scheletice și ale scheletală* asociată cu valori plasmatice țesutului conjunctiv crescute ale creatinkinazei), crampe musculare Tulburări renale și afectare a funcției renale, inclusiv ale căilor urinare insuficiență renală la pacienții la

risc Tulburări ale disfuncție sexuală aparatului genital și sânului

Tulburări generale și fatigabilitate durere toracică la nivelul locului de administrare

Clasificarea pe Frecvente Mai puțin Cu frecvență necunoscută aparate, sisteme și frecvente organe

Investigații creșteri ale diagnostice concentrațiilor

plasmatice ale creatinkinazei Amlodipină

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului sunt somnolență, amețeli, cefalee, palpitații, eritem facial, dureri abdominale, greață, edem gambier, edem și fatigabilitate. Următoarele reacții adverse au fost observate și raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <100); rare (≥1/10000 și <1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu pe aparate, frecvente frecvente frecvență sisteme și necunoscu organe tă

Tulburări leucopenie, hematologice trombocitopenie și limfatice

Tulburări ale reacții alergice sistemului imunitar

Tulburări hiperglicemie metabolice și de nutriție

Tulburări depresie, tulburări confuzie psihice de dispoziție

(inclusiv anxietate), insomnie Tulburări ale somnolență, tremor, disgeuzie, hipertonie, sistemului amețeli, sincopă, hipoestezie, neuropatie nervos cefalee (în parestezie periferică special la începutul tratamentului ) Tulburări tulburări de oculare vedere

(inclusiv diplopie) Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu pe aparate, frecvente frecvente frecvență sisteme și necunoscu organe tă

Tulburări tinitus acustice și vestibulare

Tulburări palpitații aritmie (inclusiv infarct cardiace bradicardie, miocardic

tahicardie ventriculară și fibrilație atrială) Tulburări eritem facial hipotensiune vasculită vasculare tranzitoriu arterială

Tulburări dispnee tuse, rinită respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări durere vărsături, pancreatită, gastro- abdominală, xerostomie gastrită, intestinale greață, hiperplazie

dispepsie, gingivală tulburări ale tranzitului intestinal (inclusiv diaree și constipație) Tulburări hepatită, icter, hepatobiliare creșteri ale

enzimelor hepatice* Afecțiuni alopecie, purpură, angioedem, necroliză cutanate și modificări de eritem toxică ale țesutului culoare la nivel multiform, epidermică subcutanat cutanat, dermatită hiperhidroză, prurit, exfoliativă, erupție cutanată sindrom tranzitorie, exantem, Stevens- urticarie Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Tulburări edem artralgie, mialgie, musculo- gambier, durere de spate scheletice și crampe ale țesutului musculare conjunctiv

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu pe aparate, frecvente frecvente frecvență sisteme și necunoscu organe tă

Tulburări tulburări ale renale și ale micțiunii, nicturie, căilor urinare poliurie

Tulburări ale impotență, aparatului ginecomastie genital și sânului

Tulburări edem fatigabilitate, durere toracică, generale și la astenie durere, stare nivelul generală de rău locului de

administrare Investigații creștere ponderală, diagnostice scădere ponderală

* cea mai mare parte în concordanță cu colestază Au fost raportate cazuri excepționale de sindrom extrapiramidal.

Copii și adolescenți

Irbesartan și amlodipină

Siguranța Aprexevo la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2).

Irbesartan:

Într- un studiu randomizat la 318 copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, în faza dublu-orb de 3 săptămâni au apărut următoarele reacții adverse: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), amețeli (1,9%), tuse (0,9%). În perioada deschisă de 26 săptămâni a acestui studiu, cele mai frecvente anomalii de laborator observate au fost creșterile valorilor creatininei (6,5%) și valorile CK crescute la 2% dintre pacienții copii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Irbesartan

Experiența la adulți expuși la doze de până la 900 mg/zi irbesartan timp de 8 săptămâni nu a evidențiat toxicitate.

Simptome

Cele mai probabile manifestări ale supradozajului sunt de așteptat să fie hipotensiunea arterială și tahicardia; de asemenea, bradicardia poate să apară ca urmare a supradozajului.

Tratament

Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu irbesartan. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Măsurile sugerate includ inducerea emezei și/sau lavajul gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Irbesartan nu este îndepărtat prin hemodializă.

Amlodipină

La om, experiența cu supradozajul intenționat este limitată.

Simptome

Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate duce la vasodilatație periferică excesivă și, eventual, tahicardie reflexă. Au fost raportate hipotensiune arterială sistemică importantă și probabil prelungită până la și inclusiv șoc cu evoluție letală.

Tratament

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic cauzată de supradozajul cu amlodipină necesită suport cardiovascular activ, inclusiv monitorizarea frecventă a funcției cardiace și respiratorii, ridicarea extremităților și atenția asupra volumului de fluide circulante și a producției de urină.

Un vasoconstrictor poate fi de ajutor în restabilirea tonusului vascular și a tensiunii arteriale, doar dacă nu există nicio contraindicație legată de utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoși, s-a demonstra că utilizarea cărbunelui până la 2 ore după administrarea de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbție a amlodipinei.

Deoarece amlodipina este legată în proporție mare de proteine, este puțin probabil ca dializa să aibă vreun beneficiu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină; antagoniști ai angiotensinei II, combinații; antagoniști ai angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB05.

- Irbesartan și amlodipină Aprexevo combină două medicamente antihipertensive cu mecanisme de acțiune complementare pentru a controla tensiunea arterială la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: un antagonist al receptorilor angiotensinei II, irbesartan și un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic, amlodipină.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Aproxevo comprimate filmate, la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipertensiunii arteriale. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

- Irbesartan Mecanism de acțiune

Irbesartan este un antagonist puternic, activ atunci când administrat pe cale orală, selectiv al receptorilor angiotensinei II (tip AT1). Este de așteptat să blocheze toate acțiunile angiotensinei II mediate de receptorul AT1, indiferent de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selectiv al receptorilor angiotensinei II (AT1) determină creșteri ale concentrațiilor plasmatice de renină și angiotensină II și o scădere a concentrației plasmatice de aldosteron. Concentrațiile plasmatice de potasiu nu sunt afectate în mod semnificativ de irbesartan în monoterapie la dozele recomandate. Irbesartan nu inhibă ECA (kininaza-II), o enzimă care generează angiotensină-II și, de asemenea, degradează bradikinina în metaboliți inactivi. Irbesartan nu necesită activare metabolică pentru activitatea sa.

Eficacitate clinică
Hipertensiune arterială

Irbesartan scade tensiunea arterială cu o schimbare minimă a frecvenței cardiace. Scăderea tensiunii arteriale este dependentă de doză pentru dozele administrate în priză unică zilnică, cu o tendință spre platou la doze mai mari de 300 mg. Dozele de 150-300 mg administrate în priză unică zilnică scad tensiunea arterială în ortostatism sau clinostatism la valorile cele mai mici (adică la 24 ore după administrare) cu o medie de 8-13/5-8 mm Hg (sistolică/diastolică) mai mare decât cea asociată cu placebo.

Vârful efectului hipotensor se realizează în decurs de 3-6 ore după administrare și se menține efectul de scădere a tensiunii arteriale timp de cel puțin 24 de ore. La 24 de ore, reducerea tensiunii arteriale a fost de 60-70% din răspunsurile diastolice și sistolice maxime corespunzătoare, obținute la dozele recomandate. Administrarea în priză unică zilnică a unei doze de 150 mg a determinat răspunsuri minime și medii pe 24 de ore similare cu cele obținute la administrarea aceleași doze totale de două ori pe zi.

Efectul hipotensor al irbesartanului este evident în decurs de 1-2 săptămâni, cu efect maxim care apare la 4-6 săptămâni după inițierea tratamentului. Efectele antihipertensive sunt menținute în timpul tratamentului de lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat către valorile anterioare inițierii tratamentului. Nu a fost observată hipertensiune arterială de rebound.

Efectele hipotensoare ale irbesartanului și ale diureticelor de tip tiazidic sunt aditive. La pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat numai de irbesartan, adăugarea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg), administrată în priză unică zilnică, la irbesartan duce la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale ajustate la placebo la un minim de 7-10/3-6 mm Hg (sistolică/diastolică).

Eficacitatea irbesartanului nu este influențată de vârstă sau sex. Ca și în cazul altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, pacienții hipertensivi de rasă neagră au un răspuns mai puțin notabil la irbesartan administrat în monoterapie. Atunci când irbesartan este administrat concomitent cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu, 12,5 mg pe zi), răspunsul antihipertensiv la pacienții de rasă neagră se apropie de cel al pacienților caucazieni.

Nu există niciun efect clinic important asupra acidului uric plasmatic sau asupra excreției urinare a acidului uric.

Copii și adolescenţi

Reducerea tensiunii arteriale cu doze țintă, crescute progresiv de irbesartan 0,5 mg/kg (doză mică), 1,5 mg/kg (doză medie) și 4,5 mg/kg (doză mare) a fost evaluată la 318 copii și adolescenți hipertensivi sau la risc (diabet zaharat, antecedente heredo-colaterale de hipertensiune arterială) cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani pe o perioadă de trei săptămâni. La sfârșitul celor trei săptămâni, privitor la reducerea medie față de valoarea inițială a variabilei primare referitoare la eficacitate, valoarea minimă a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism (ClTAS) a fost de 11,7 mmHg (doză mică), 9,3 mmHg (doză medie), 13,2 mmHg (doză mare). Nu a fost evidentă nicio diferență semnificativă între aceste doze. Modificarea medie ajustată a tensiunii arteriale diastolice minime în clinostatism (ClTAD) a fost următoarea: 3,8 mmHg (doză mică), 3,2 mmHg (doză medie), 5,6 mmHg (doză mare). Într-o perioadă ulterioară de două săptămâni, în care pacienții au fost rerandomizați fie la un medicament activ, fie la placebo, pacienții tratați cu placebo au avut creșteri de 2,4 și 2,0 mmHg în ClTAS și, respectiv ClTAD, comparativ cu + 0,1 și, respectiv-0,3 mmHg, la cei tratați cu orice doză de irbesartan (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2 cu boală renală

'Studiul Irbesartan Nefropatie Diabetică (IDNT)' arată că irbesartan scade progresia bolii renale la pacienții cu insuficiență renală cronică și proteinurie manifestă. IDNT a fost un studiu dublu orb, controlat, privind morbiditatea și mortalitatea, care a comparat irbesartan, amlodipină și placebo. La 1715 pacienți hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg/zi și creatininemie variind de la 1,0 la 3,0 mg/dl, au fost examinate efectele pe termen lung (medie 2,6 ani) ale irbesartan asupra progresiei bolii renale și a mortalității de orice cauză. Pacienților le-au fost crescute treptat dozele de irbesartan de la 75 mg la o doză de întreținere de 300 mg, dozele de amlodipină de la 2,5 mg la 10 mg, sau de placebo în funcție de toleranță. Pacienților din toate grupele de tratament li s-au administrat, de obicei, între 2 și 4 medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, beta-blocante, alfa-blocante) pentru a atinge un obiectiv predefinit al tensiunii arteriale de ≤ 135/85 mmHg sau o scădere de 10 mmHg a tensiunii arteriale sistolice dacă valoarea inițială a fost > 160 mmHg. Șaizeci la sută (60%) dintre pacienții din grupul placebo au atins această tensiune arterială țintă, în timp ce acest procent a fost de 76% și 78% în grupurile de tratament cu irbesartan și, respectiv amlodipină. Irbesartan a redus semnificativ riscul relativ în criteriul final primar combinat în ceea ce privește dublarea creatinemiei, boala renală în stadiu terminal (BRST) sau mortalitatea de orice cauză. Aproximativ 33% dintre pacienții din grupul de tratament cu irbesartan au atins criteriul final primar compozit renal, comparativ cu 39% și 41% în grupurile de tratament cu placebo și, respectiv amlodipină [20% reducere a riscului relativ față de placebo (p = 0,024) și 23% reducere a riscului relativ comparativ cu amlodipină (p = 0,006)]. Atunci când componentele individuale ale criteriului final primar au fost analizate, nu a fost observată niciun efect asupra mortalității de orice cauză, în timp ce a fost observată o tendință pozitivă de reducere a BRST și o reducere semnificativă a dublării creatinemiei.

Subgrupurile constând în sex, rasă, vârstă, durata diabetului zaharat, tensiunea arterială inițială, creatinemie și rata de excreție a albuminei au fost evaluate pentru efectul terapeutic. În subgrupurile de sex feminin și rasă neagră care au reprezentat 32% și, respectiv 26% din populația generală a studiului, un beneficiu renal nu a fost evident, deși intervalele de încredere nu îl exclud. În ceea ce privește criteriul secundar de evaluare a evenimentelor cardiovasculare letale și non-letale, nu a existat nicio diferență între cele trei grupuri din populația generală, deși a fost observată o incidență crescută a IM non-letal la pacienții de sex feminin și a fost observată o incidență scăzută a IM non-letal la pacienții de sex masculin în grupul de tratament cu irbesartan versus grupul de tratamentcu placebo. O incidență crescută a IM non- letal și a accidentului vascular cerebral a fost observată la pacienții de sex feminin în grupul de tratament cu irbesartan față de grupul de tratament cu amlodipină, în timp ce spitalizarea din cauza insuficienței cardiace a fost redusă în populația generală. Cu toate acestea, nu a fost identificată nicio explicație adecvată pentru aceste constatări la pacienții de sex feminin.

Studiul 'Efectele Irbesartan asupra Microalbuminuriei la Pacienții Hipertensivi cu Diabet Zaharat de tip 2 (IRMA 2)' arată că irbesartan 300 mg întârzie progresia la proteinurie manifestă la pacienții cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate, dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus 590 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie (30-300 mg/zi) și funcție renală normală (creatinemie ≤ 1,5 mg/dl la pacienții de sex masculin și <1,1 mg/dl la pacienții de sex feminin). Studiul a examinat efectele pe termen lung (2 ani) ale irbesartan asupra progresiei către proteinurie clinică (manifestă) [rată a albuminuriei (RA) > 300 mg/zi și o creștere a RA de cel puțin 30% față de valoarea inițială]. Obiectivul predefinit în ceea ce privește tensiunea arterială a fost ≤ 135/85 mmHg. Au fost adăugate, atunci când a fost necesar, medicamente antihipertensive suplimentare (excluzând inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și blocanți ai canalelor de calciu dihidropiridinici), pentru a contribui la atingerea obiectivului în ceea ce privește tensiunea arterială. În timp ce valori similare ale tensiunii arteriale au fost atinse în toate grupurile de tratament, mai puțini subiecți din grupul de tratament cu irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu placebo (14,9%) sau în grupul de tratament cu irbesartan 150 mg (9,7%) au atins criteriul final în ceea ce privește proteinuria manifestă, demonstrând o reducere a riscului relativ de 70% față de placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. În primele trei luni de tratament nu s-a observat o îmbunătățire asociată a ratei de filtrare glomerulară (RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie manifestă a fost evidentă încă de la trei luni și a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Regresia la normoalbuminurie (< 30 mg/zi) a fost mai frecventă în grupul de tratament cu irbesartan 300 mg (34%) decât în grupul de tratament cu placebo (21%).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii clinice mari, randomizate, controlate [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes )] au examinat utilizarea combinației dintre un inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară sau diabet zaharat de tip 2, însoțit de dovezi ale deteriorării organelor țintă. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperpotasemie, leziuni renale acute și/sau hipotensiune arterială în comparație cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt, de asemenea, relevante pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați în asociere la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (studiul aliskiren în diabetul zaharat de tip 2 folosind drept criterii finale boala cardiovasculară și renală) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și boală renală cronică, boală cardiovasculară, sau ambele. Studiul a fost încheiat precoce din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Atât decesul de cauză cardiovasculară, cât și accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în grupul cu aliskiren, decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperpotasemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.

- Amlodipină Mecanism de acțiune

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, aparținând grupului dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) și inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în miocard și musculatura netedă a vaselor de sânge. Mecanismul acțiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează efectului relaxant direct asupra musculaturii netede a vaselor de sânge. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost pe deplin determinat, dar amlodipina reduce povara ischemică totală prin următoarele două acțiuni.

1) amlodipina dilată arteriolele periferice și, prin urmare, reduce rezistența periferică totală (postsarcina) împotriva căreia inima lucrează. Deoarece frecvența cardiacă rămâne stabilă, această reducere a sarcinii inimii diminuează consumul de energie miocardică și necesarul de oxigen.

2) mecanismul de acțiune al amlodipinei implică, de asemenea, probabil, dilatarea arterelor coronare principale și a arteriolelor coronariene, atât în regiunile normale, cât și în cele ischemiate. Această dilatare crește aportul de oxigen la nivel miocardic la pacienții cu spasm arterial coronarian (angină Prinzmetal sau variantă).

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu hipertensiune arterială, administrarea o dată pe zi asigură reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale atât în clinostatism cât și în ortostatism pe parcursul unui interval de 24 de ore. Datorită debutului lent al acțiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a administrării de amlodipină. Amlodipina nu a fost asociată cu efecte metabolice adverse sau modificări ale lipidelor plasmatice și este adecvată pentru utilizare la pacienții cu astm bronșic, diabet zaharat și gută.

Eficacitate și siguranță clinică

Utilizare la pacienții cu hipertensiune arterială

Un studiu randomizat dublu-orb privind morbiditatea-mortalitatea numit Studiul Privind Tratamentul

Antihipertensiv și Hipolipemiant în Prevenția Infarctului Miocardic (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamente medicamentoase mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă linie cu diureticele tiazidice, clortalidona 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială ușoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienți hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizați și urmăriți pentru o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienții au avut cel puțin un factor de risc CHD suplimentar, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (> 6 luni înainte de înrolare) sau alte afecțiuni cardio-vasculare de cauză aterosclerotică documentate (total 51,5%), diabet zaharat de tip 2 (36,1%), HDL-C< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stangă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20.9%), fumător activ (21.9%). Criteriul final principal de evaluare a fost un compozit de CHD letal sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește criteriul final principal între tratamentul pe bază de amlodipină și tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98, IÎ 95% (0,90-1,07) p = 0,65. Printre criteriile finale secundare, incidența insuficienței cardiace (componenta unui criteriu final combinat compozit cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% față de 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește mortalitatea de orice cauză între tratamentul pe bază de amlodipină și tratamentul pe bază de clortalidonă. RR 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Utilizare la pacienții cu insuficiență cardiacă

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate pe bază de efort fizic efectuate la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa II-IV NYHA au demonstrat că amlodipina nu a dus la deteriorarea clinică măsurată prin toleranța la efort, fracția de ejecție a ventriculului stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu placebo controlat (PRAISE) conceput pentru a evalua pacienții cu insuficiență cardiacă clasa

III-IV NYHA cărora li se administrează digoxină, diuretice și inhibitori ai ECA a arătat că amlodipina nu

a dus la o creștere a riscului de mortalitate sau de mortalitate și morbiditate combinată cu insuficiența cardiacă. Într-un studiu de urmărire, pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2) efectuat cu amlodipină la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa NYHA III și IV, fără simptome clinice sau semne clinice sugestive sau boală ischemică subiacentă, pe doze stabile de inhibitori ai ECA, digitală, și diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalității cardiovasculare totale. În aceeași populație, amlodipina a fost asociată cu raportări crescute de edem pulmonar.

Copii și adolescenţi

Într-un studiu care a cuprins 268 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea unei doze de 2,5 mg și, respectiv 5,0 mg de amlodipină cu placebo, a arătat că ambele doze au redus tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât placebo. Diferența dintre cele două doze nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale nu au fost studiate. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a amlodipinei administrată ca tratament în timpul copilăriei pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la maturitate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Irbesartan și amlodipină

Administrarea concomitentă de irbesartan și amlodipină, fie într-un comprimat cu o combinație în doză fixă sau în combinație liberă, nu are nicio influență asupra biodisponibilității componentelor individuale. Cele două combinații în doză fixă de irbesartan și amlodipină (150 mg/10 mg și 300 mg/10 mg) sunt bioechivalente cu, combinațiile de doze libere (150 mg/10 mg și 300 mg/10 mg) atât în ceea ce privește viteza, cât și gradul de absorbție. Atunci când se administrează separat sau concomitent la doze de 300 mg și 10 mg, timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime ale irbesartanului și amlodipinei rămâne neschimbat, adică 0,75-1 oră și, respectiv, 5 ore după administrare. În mod similar, Cmax și ASC sunt în același interval, rezultând o biodisponibilitate relativă de 95% pentru irbesartan și 98% pentru amlodipină atunci când acestea sunt administrate concomitent.

Irbesartan

După administrarea orală, irbesartan este bine absorbit: studiile privind biodisponibilitatea absolută au furnizat valori de aproximativ 60-80%. Consumul concomitent de alimente nu influențează în mod semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului.

Amlodipină

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu obținerea unor concentrații plasmatice maxime între 6 și 12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de consumul de alimente.

Distribuţie

Irbesartan

Irbesartan este legat în proporție de aproximativ 96% de proteinele plasmatice și este legat într-o proporție neglijabilă de componentele celulare ale sângelui. Volumul de distribuție este cuprins între 53 și 93 l.

Amlodipină

Volumul de distribuție al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Irbesartan

În plasmă, forma nemodificată a irbesartan reprezintă 80-85% din radioactivitatea circulantă după administrarea orală sau intravenoasă a irbesartanului marcat 14C. Irbesartan este metabolizat la nivel hepatic prin glucuronidoconjugare și oxidare. Metabolitul circulant principal este irbesartan glucuronid (aproximativ 6%). Irbesartan este oxidat în principal de către izoenzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil. Nu este metabolizat de către și nici nu induce în mod substanțial sau inhibă cele mai multe izoenzime frecvent asociate cu metabolizarea medicamentelor (de exemplu, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 sau CYP2E1). Irbesartan nu induce și nu inhibă izoenzima CYP3A4.

Irbesartan nu afectează farmacocinetica simvastatinei (metabolizată de către CYP3A4) sau digoxinei (substrat al transportorului de eflux glicoproteina P). Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt afectați de administrarea concomitentă de nifedipină sau hidroclorotiazidă.

Amlodipină

Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic la metaboliți inactivi, cu 10% din forma inițială și 60% din metaboliți excretați în urină.

Eliminare

Irbesartan și amlodipină

Atunci când se administrează separat sau în asociere la doze de 300 mg și 10 mg, valorile medii ale timpulului de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru irbesartan și amlodipină, administrate în monoterapie sau în asociere, sunt similare: 17,6 ore față de 17,7 ore pentru irbesartan și 52,1 ore față de 58,5 ore pentru amlodipină. Eliminarea irbesartanului și amlodipinei este comparabilă atunci când medicamentele sunt administrate în monoterapie sau în asociere.

Irbesartan

Irbesartan și metaboliții săi sunt excretați atât pe cale biliară, cât și pe cale renală. Aproximativ 20% din radioactivitatea administrată printr-o doză orală sau intravenoasă de irbesartan marcat 14C este recuperată în urină, iar restul în materii fecale. Mai puțin de 2% din doză se excretă în urină sub formă de irbesartan nemodificat. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) al irbesartan este de 11-15 ore. Clearance-ul total corporal al irbesartan administrat intravenos este de 157-176 mL/min, din care 3,0-3,5 ml/min este clearance-ul renal. Irbesartan prezintă farmacocinetică liniară în intervalul dozei terapeutice. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile de la inițierea tratamentului cu administrare o dată pe zi. Acumulare limitată (<20%) este observată în plasmă după administrarea repetată a unei doze zilnice.

Amlodipină

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore și este în concordanță cu administrarea unei doze zilnice.

Grupe speciale de pacienți
Rasă

Irbesartan

La subiecții normotensivi de rasă neagră și caucaziană, ASC plasmatică și t1/2 ale irbesartan sunt cu aproximativ 20-25% mai mari la populația de rasă neagră decât la cea caucaziană; concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) ale irbesartanului sunt în esență echivalente.

Sex

Irbesartan

La subiecții hipertensivi de sex masculin și feminin, se observă concentrații plasmatice ale irbesartanului mai mari (11-44%) la femei decât la bărbați, cu toate că, după administrarea multiplă, bărbații și femeile nu prezintă diferențe nici în ceea ce privește acumularea sau timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Nu au fost observate diferențe specifice de gen în ceea ce privește eficacitatea clinică.

Vârstnici

Irbesartan

Valorile ASC și Cmax ale irbesartanului au fost, de asemenea, ceva mai mari la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu cei tineri (18 - 40 de ani). Cu toate acestea, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal nu a fost modificat în mod semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.

Amlodipină

Timpul pentru atingerea concentrațiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la subiecții vârstnici și tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, rezultând creșteri ale ASC și ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare la pacienții vârstnici.

Copii și adolescenți

Irbesartan

Farmacocinetica irbesartanului a fost evaluată la 23 de copii și adolescenți hipertensivi după administrarea dozelor zilnice unice și multiple de irbesartan (2 mg/kg) până la o doză zilnică maximă de 150 mg timp de patru săptămâni. Dintre cei 23 de copii, 21 au fost evaluabili pentru compararea farmacocineticii cu adulții (doisprezece copii și adolescenți cu vârsta peste 12 ani, nouă copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani). Rezultatele au arătat că Cmax, ASC și valorile clearance-ului au fost comparabile cu cele observate la pacienții adulți cărora li s-a administratt zilnic 150 mg irbesartan. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în plasmă a fost observată după administrarea repetată a unei doze zilnice.

Amlodipină

Un studiu de farmacocinetică populațională a fost efectuat la 74 de copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (cu 34 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani și 28 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină între 1,25 și 20 mg fie o dată, fie de două ori pe zi. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani și la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani, clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 și, respectiv, 27,4 l/oră la subiecții de sex masculin și de 16,4 și, respectiv 21,3 la subiecții de sex feminin. S-a observat o variabilitate mare a expunerii între indivizi. Datele raportate la copii cu vârsta sub 6 ani sunt limitate.

Insuficiență hepatică

Irbesartan

La pacienții cu insuficiență hepatică cauzată de ciroză ușoară până la moderată, farmacocinetica irbesartanului nu este modificată în mod semnificativ.

Amlodipină

Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea de amlodipină la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, rezultând un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de aproximativ 40-60% (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Irbesartan

La pacienții cu insuficiență renală (indiferent de grad) și la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă, farmacocinetica irbesartanului nu este modificată în mod semnificativ. Irbesartan nu este îndepărtat prin hemodializă.

Alte

Amlodipină

Creșteri ale ASC și ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă au fost la fel ca cele așteptate pentru grupa de vârstă a pacienților studiată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Irbesartan și amlodipină

Studiul privind toxicitatea după doze repetate efectuat la șobolani a demonstrat că administrarea combinată de irbesartan și amlodipină nici nu a crescut toxicitățile raportate anterior și existente ale medicamentelor individuale, nici nu a indus o nouă toxicitate și nu au fost observate efecte sinergice toxicologic.

Irbesartan

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Toxicitatea după doze repetate

Irbesartan a determinat modificări ale hematologiei (scăderea hemoglobinei, a hematocritului și a numărului de eritrocite) la doze echivalente sau mai mari de 5 ori decât doza maximă recomandată la om de 300 mg*, și în chimia sanguină (scăderea proteinei totale, creșterea ureei, a creatininei și a potasiului) la doze echivalente cu 0, 2 sau 4 ori doza maximă recomandată la om de 300 mg*. La șobolani, dar nu și la macaci, irbesartanul a indus o creștere dependentă de doză a glicemiei la doze echivalente cu de 0, 8 ori doza maximă recomandată la om de 300 mg*. Irbesartanul a redus greutatea inimii la ambele specii, la doze echivalente cu de 2 ori doza maximă recomandată la om de 300 mg*.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

La doze de 50 mg/kg și zi (echivalent cu doza maximă recomandată la om de 300 mg*) și mai mari de irbesartan, au fost observate efecte tranzitorii (creșterea cavitației pelvine renale, hidroureter sau edem subcutanat) la fetușii de șobolan, care au fost rezolvate după naștere. La iepuri, la doze de 30 mg/kg și zi (de 1,6 ori doza maximă recomandată la om de 300 mg*), s-au observat mortalitatea maternă, avort și resorbția fetală timpurie. Nu au fost observate efecte teratogene la șobolan sau iepure. Irbesartan este detectat la fetușii de șobolan și iepure și se excretă în laptele șobolanilor care alăptează. Fertilitatea și performanța reproductivă nu au fost afectate în studiile efectuate la șobolani masculi și femele, chiar și la doze orale de irbesartan care cauzează oarecare toxicitate parentală (până la 650 mg/kg și zi echivalent cu 17 ori doza maximă recomandată la om de 300 mg*).

Amlodipină

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen sau mutagen.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile privind funcția de reproducere efectuate la șobolani și șoareci au arătat gestație prelungită, durată prelungită a travaliului și scădere a supraviețuirii puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată pentru om pe baza mg/kg.

Afectare a fertilității

Nu a existat niciun efect asupra fertilității șobolanilor tratați cu amlodipină (masculi timp de 64 zile și femele timp de 14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg și zi (de 8 ori doza maximă recomandată la om de 10 mg*). Într-un alt studiu efectuat la șobolan în care șobolanii masculi au fost tratați cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile la o doză comparabilă cu doza utilizată la om bazată pe mg/kg, s-au raportat concentrații plasmatice scăzute ale hormonului foliculo-stimulant, ale testosteronului, precum și scăderi ale densității spermatice și ale numărului de spermatozoizi maturi și celule Sertoli.

* Bazată pe o greutate a pacientului de 50 kg

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Aprexevo 150 mg/5 mg comprimate filmate și Aprexevo 300 mg/10 mg comprimate filmate

Hipromeloză

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Aprexevo 150 mg/10 mg comprimate filmate

Hipromeloză

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Aprexevo 300 mg/5 mg comprimate filmate

Hipromeloză

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister alb opac din PVC-PE-PVDC/Al.

Mărimi de ambalaj: 15, 28, 30, 90 și 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Romania SRL

Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9

Sector 2, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13281/2020/01-05 13282/2020/01-05 13283/2020/01-05 13284/2020/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Iunie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.