APREPITANT SANDOZ 125mg/80mg capsule - prospect medicament

A04AD12 aprepitant

Medicamentul APREPITANT SANDOZ 125mg/80mg conține substanța aprepitant , cod ATC A04AD12 - Tract digestiv și metabolism | Antiemetice și împotriva grețurilor | Alte antiemetice .

Date generale despre APREPITANT SANDOZ 125mg/80mg SANDOZ

Substanța: aprepitant

Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2018

Codul comercial: W64916001

Concentrație: 125mg/80mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 blist opa-al-pvc/al x1 caps a 125mg si 1 blist opa-al-pvc/al x2 caps a 80 mg

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARM. PRODUCTS S.A. - GRECIA

APP deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 10769/2018/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru aprepitant

125mg, 125mg/80mg, 40mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu aprepitant

Conținutul prospectului pentru medicamentul APREPITANT SANDOZ 125mg/80mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aprepitant Sandoz 125 mg + 80 mg capsule (pachet)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă de 125 mg conţine aprepitant 125 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine zahăr 125 mg (în capsula de 125 mg).

Fiecare capsulă de 80 mg conţine aprepitant 80 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine zahăr 80 mg (în capsula de 80 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule.

Aprepitant Sandoz - capsula de 80 mg

Capsulă opacă, de mărimea 2, cu corp și capac de culoare albă, conţinând pelete de culoare albă până la aproape albă.

Aprepitant Sandoz - capsula de 125 mg

Capsulă opacă, de mărimea 1, cu corp de culoare albă și capac de culoare roz, conţinând pelete de culoare albă pană la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenirea senzației de greață și vărsăturilor asociate chimioterapiei antineoplazice cu potențial emetogen moderat sau mare, la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani.

Aprepitant Sandoz 125 mg+80 mg se administrează în cadrul terapiei combinate (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulți

Aprepitant Sandoz se administrează timp de 3 zile, în cadrul unei scheme terapeutice care cuprinde un corticosteroid şi un antagonist al receptorilor 5-HT3. Doza recomandată, administrată pe cale orală, este de 125 mg o dată pe zi, cu o oră înainte de începerea chimioterapiei în ziua 1 şi de 80 mg, o dată pe zi, dimineața, în zilele 2 şi 3.

Următoarele scheme terapeutice sunt recomandate adulților pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor asociate chimioterapiei antineoplazice cu potenţial emetogen:

Scheme chimioterapice cu potenţial emetogen mare

Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4

Aprepitant 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral fără

Dexametazonă 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral 8 mg oral

Antagonişti ai Doza standard de antagonişti ai fără fără fără receptorilor 5-HT3 receptorilor 5-HT3.

A se vedea informaţiile despre medicament pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat, pentru informaţii corespunzătoare privind schema terapeutică Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapie în ziua 1 şi dimineaţa în zilele 2-4. Doza de dexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.

Scheme chimioterapice cu potenţial emetogen moderat

Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3

Aprepitant 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral

Dexametazonă 12 mg oral fără fără

Antagonişti ai Doza standard de antagonişti ai fără fără receptorilor 5-HT3 receptorilor 5-HT3. A se vedea

informaţiile despre medicament pentru antagonistul receptorilor 5- HT3 selectat, pentru informaţii corespunzătoare privind schema terapeutică

Dexametazona trebuie administrată în ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie. Doza de dexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.

Copii și adolescenți

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani)

Aprepitant Sandoz se administrează timp de 3 zile, în cadrul unei scheme terapeutice care cuprinde un antagonist al receptorilor 5-HT3. Doza recomandată de Aprepitant Sandoz capsule, administrată pe cale orală, este de 125 mg în ziua 1 și de 80 mg în zilele 2 și 3. Aprepitant Sandoz se administrează pe cale orală cu 1 oră înainte de administrarea chimioterapiei în zilele 1, 2 și 3. Dacă nu se administrează chimioterapie în zilele 2 și 3, Aprepitant Sandoz trebuie administrat dimineața. Pentru informații corespunzătoare privind schema terapeutică, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat. Dacă un corticosteroid, cum este dexametazona, se administrează concomitent cu Aprepitant Sandoz, doza de corticosteroid administrată trebuie să fie 50% din doza uzuală (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Siguranța și eficacitatea capsulelor de 80 mg și 125 mg nu au fost demonstrate la copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Nu sunt disponibile date. Consultați RCP-ul pentru pulbere pentru suspensie orală pentru dozele corespunzătoare la sugari, copii mici și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani.

Generalități

Datele referitoare la eficacitate în cazul administrării în asociere cu alţi corticosteroizi şi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 sunt limitate. Pentru informaţii suplimentare referitoare la administrarea în asociere cu corticosteroizi, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru medicamentele antagonişti ai receptorilor 5-HT3 administrate în asociere.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. Aprepitantul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Mod de administrare

Capsula trebuie înghiţită întreagă.

Aprepitant Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administratre concomitentă cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de tip intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă

Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. Aprepitant trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Interacţiuni prin intermediul CYP3A4

Aprepitant trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii tratați concomitent cu substanţe active, administrate oral, metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi cu un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivați ai alcaloizilor din ergot, fentanil şi chinidină (vezi pct. 4.5). În plus, sunt necesare precauţii speciale la administrarea concomitentă cu irinotecan, deoarece utilizarea concomitentă poate determina o toxicitate crescută.

Administrarea concomitentă cu warfarină (un substrat CYP2C9)

La pacienţii aflaţi în cursul unui tratament cronic cu warfarină, este necesară monitorizarea atentă a

Raportului Internaţional Normalizat (INR) în timpul tratamentului cu aprepitant şi timp de 14 zile după fiecare cură de 3 zile cu aprepitant (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu contraceptive hormonale

Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe durata administrării de aprepitant şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu aprepitant şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze trebuie utilizate suplimentar metode contraceptive alternative non-hormonale (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

Aprepitant Sandoz capsule conţine zahăr.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Aprepitant (125 mg/80 mg) este un substrat, un inhibitor moderat şi un inductor al CYP3A4. De asemenea, aprepitant este un inductor al CYP2C9. În timpul tratamentului cu aprepitant este inhibată activitatea CYP3A4. După terminarea tratamentului, aprepitant determină o inducere uşoară şi tranzitorie a CYP2C9, a CYP3A4 şi a glucuronoconjugării. Se pare că aprepitantul nu interacţionează cu transportorul glicoproteinei P, fapt sugerat de absenţa interacţiunii aprepitantului cu digoxina.

Efectul aprepitantului asupra farmacocineticii altor substanţe active

Inhibare a CYP3A4

Fiind un inhibitor moderat al activităţii CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţelor active metabolizate pe calea CYP3A4, administrate concomitent. În timpul tratamentului cu Aprepitant Sandoz cu durata de 3 zile, expunerea totală pentru substraturile CYP3A4 administrate oral concomitent poate creşte de aproximativ 3 ori; este de aşteptat ca efectul aprepitantului asupra concentraţiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 administrate intravenos să fie mai mic. Aprepitant nu trebuie administrat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.3). Inhibarea CYP3A4 de către aprepitant poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe active, cu posibila apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa în pericol. Administrarea aprepitant concomitent cu substanţe active administrate oral care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Corticosteroizi

Dexametazonă: în cazul administrării concomitente cu aprepitant 125 mg/80 mg, doza uzuală administrată oral de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50 %. În studiile clinice cu privire la chimioterapia cu potential emetogen, alegerea dozei de dexametazonă a fost făcută în funcţie de interacţiunile cu alte substanţe active (vezi pct. 4.2). Administrarea pe cale orală de aprepitant în ziua 1, în doză de 125 mg, în asociere cu doza de dexametazonă 20 mg , iar în zilele 2-5 în doză de 80 mg pe zi, în asociere cu doza de dexametazonă 8 mg, a crescut ASC pentru dexametazonă, un substrat al CYP3A4, de 2,2 ori în zilele 1 şi 5.

Metilprednisolon: în cazul asocierii cu aprepitant 125 mg/80 mg, doza uzuală de metilprednisolon administrată pe cale intravenoasă trebuie redusă cu aproximativ 25 %, iar doza uzuală de metilprednisolon administrată pe cale orală trebuie redusă cu aproximativ 50 %. Aprepitant, administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi în doză de 80 mg pe zi în zilele 2 şi 3, a crescut ASC pentru metilprednisolon, un substrat pentru CYP3A4, de 1,3 ori în ziua 1 şi de 2,5 ori în ziua 3, atunci când metilprednisolon a fost administrat concomitent, pe cale intravenoasă în doză de 125 mg în ziua 1 şi pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 2 şi 3.

În timpul tratamentului continuu cu metilprednisolon, ASC pentru metilprednisolon poate scădea mai târziu, în intervalul de 2 săptămâni după iniţierea administrării aprepitant, din cauza efectului inductor al aprepitantului asupra CYP3A4. Este de aşteptat ca acest efect să fie mai pronunţat în cazul administrării orale de metilprednisolon.

Medicamente chimioterapice

În studii farmacocinetice, în cadrul cărora s-a utilizat schema terapeutică cu doza de 125 mg în ziua 1 şi doza de 80 mg în zilele 2 şi 3, aprepitant nu a influenţat farmacocinetica docetaxelului administrat intravenos în ziua 1 sau a vinorelbinei administrate intravenos în ziua 1 sau ziua 8. Deoarece efectul aprepitant asupra farmacocineticii substratului CYP3A4 cu administrare orală este mai mare decât efectul aprepitant asupra farmacocineticii substratului CYP3A4 cu administrare intravenoasă, interacţiunea cu medicamentele chimioterapice administrate oral, metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 (de exemplu, etopozid, vinorelbină) nu poate fi exclusă. La pacienţii cărora li se administrează medicamente metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 se recomandă precauţie şi monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă, în timpul administrării concomitente de aprepitant cu ifosfamidă, au fost raportate evenimente de neurotoxicitate, o posibilă reacţie adversă la ifosfamidă.

Imunosupresoare

Pe durata schemei terapeutice pentru greața şi vărsăturile induse de chimioterapie (GVIC), cu durata de 3 zile, este de aşteptat o creştere tranzitorie moderată, urmată de o scădere uşoară a expunerii la imunosupresoarele metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, everolimus şi sirolimus). Datorită duratei scurte a schemei terapeutice de 3 zile şi schimbărilor limitate, dependente de timp, privind expunerea, nu este recomandată reducerea dozei de imunosupresor pe durata celor 3 zile de administrare în asociere cu aprepitant.

Midazolam

În cazul administrării concomitente a aprepitant (125 mg/80 mg) cu midazolam sau alte benzodiazepine metabolizate pe calea CYP3A4 (alprazolam, triazolam), trebuie avute în vedere efectele posibilei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente.

Aprepitant a crescut ASC pentru midazolam, un substrat sensibil al CYP3A4, de 2,3 ori în ziua 1 şi de 3,3 ori în ziua 5, în cazul în care au fost administrate oral concomitent doze unice de 2 mg midazolam în zilele 1 şi 5 ale unei scheme terapeutice cu aprepitant în doză de 125 mg în ziua 1 şi în doză de 80 mg pe zi în zilele 2-5.

În alt studiu, în care s-a utilizat administrarea intravenoasă de midazolam, aprepitant a fost administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi în doză de 80 mg pe zi în zilele 2 şi 3, iar midazolam a fost administrat intravenos în doză de 2 mg, anterior schemei terapeutice de 3 zile cu aprepitant şi în zilele 4, 8 şi 15. Aprepitant a crescut ASC pentru midazolam cu 25 % în ziua 4 şi a scăzut ASC pentru midazolam cu 19 % în ziua 8 şi cu 4 % în ziua 15. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic.

Într-un al treilea studiu în care s-a administrat midazolam intravenos şi oral, aprepitant a fost administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi în doză de 80 mg pe zi în zilele 2 şi 3, în asociere cu ondansetron 32 mg în ziua 1, dexametazonă 12 mg în ziua 1 şi 8 mg în zilele 2-4. Această asociere (aprepitant, ondansetron şi dexametazonă) a scăzut ASC pentru midazolam administrat oral cu 16 % în ziua 6, cu 9 % în ziua 8, cu 7 % în ziua 15 şi cu 17% în ziua 22. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic.

S-a efectuat un studiu adiţional privind administrarea intravenoasă de midazolam şi aprepitant.

Doza de midazolam 2 mg a fost administrată intravenos la 1 oră după administrarea orală a unei doze unice de aprepitant de 125 mg. ASC plasmatică a midazolamului a crescut de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic.

Efect inductor

Fiind un inductor slab al CYP2C9, al CYP3A4 şi al glucuronoconjugării, aprepitantul poate reduce concentraţiile plasmatice ale substraturilor eliminate pe aceste căi timp de două săptămâni după iniţierea tratamentului. Acest efect poate deveni evident doar după terminarea tratamentului de 3 zile cu aprepitant. Inducerea este tranzitorie în cazul substraturilor CYP2C9 şi CYP3A4, iar efectul maxim este atins după 3-5 zile de la terminarea curei de 3 zile cu aprepitant. Efectul se menţine câteva zile, ulterior se reduce progresiv şi devine clinic nesemnificativ după două săptămâni de la terminarea tratamentului cu aprepitant. Inducerea uşoară a glucuronoconjugării este observată şi după administrarea orală a unei doze de 80 mg de aprepitant timp de 7 zile. Nu sunt disponibile date referitoare la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19. Se recomandă precauţie la administrarea în această perioadă de timp a warfarinei, acenocumarolului, tolbutamidei, fenitoinei sau a altor substanţe active cunoscute a fi metabolizate pe calea CYP2C9.

Warfarină

La pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu aprepitant şi timp de 2 săptămâni după fiecare cură de 3 zile cu aprepitant (vezi pct. 4.4). Când a fost administrată o doză unică de 125 mg aprepitant în ziua 1 şi de 80 mg pe zi în zilele 2 şi 3 la subiecţi sănătoşi, stabilizaţi pe o schemă de tratament cronic cu warfarină, nu s-a observat niciun efect al aprepitant asupra ASC plasmatice a warfarinei R(+) sau S(- ) determinată în ziua 3; cu toate acestea, s-a observat o reducere cu 34 % a concentraţiei plasmatice minime de warfarină S(-) (substrat al CYP2C9), însoţită de o reducere cu 14 % a INR la 5 zile după terminarea tratamentului cu aprepitant.

Tolbutamidă

În cazul administrării orale a unor doze unice de 500 mg tolbutamidă, anterior curei de 3 zile de aprepitant şi în zilele 4, 8 şi 15, aprepitant administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi în doză de 80 mg pe zi în zilele 2 şi 3, a scăzut ASC pentru tolbutamidă (substrat al CYP2C9) cu 23 % în ziua 4, cu 28 % în ziua 8 şi cu 15 % în ziua 15.

Contraceptivele hormonale

Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul administrării aprepitant şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu aprepitant şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze, trebuie utilizate suplimentar metode contraceptive alternative non-hormonale.

Într-un studiu clinic au fost administrate doze unice dintr-un contraceptiv oral conţinând etinilestradiol şi noretindronă în zilele 1-21, împreună cu aprepitant 125 mg în ziua 8 şi 80 mg pe zi în zilele 9 şi 10, ondansetron 32 mg intravenos în ziua 8 şi dexametazonă administrată oral în doze de 12 mg în ziua 8 şi 8 mg pe zi în zilele 9, 10 şi 11. În zilele 9-21 ale acestui studiu, s-au înregistrat reduceri de până la 64 % ale concentraţiilor bazale de etinilestradiol şi reduceri de până la 60 % ale concentraţiilor bazale de noretindronă.

Antagonişti 5-HT3

În studiile clinice privind interacţiunea, aprepitant nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pentru ondansetron, granisetron sau hidrodolasetron (metabolitul activ al dolasetronului).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului

Administrarea concomitentă de aprepitant cu substanţe active care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori de protează) trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece este de aşteptat ca asocierea să determine creşterea de câteva ori a concentraţiilor plasmatice de aprepitant (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a aprepitant cu substanţe active puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece administrarea concomitentă determină reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant, cu posibila reducere a eficacităţii aprepitant. Nu se recomandă administrarea concomitentă de aprepitant cu preparate din plante medicinale ce conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Ketoconazol

La administrarea unei doze unice de 125 mg aprepitant în ziua 5 a unui regim terapeutic de 10 zile cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, în doză de 400 mg pe zi, ASC pentru aprepitant a crescut de aproximativ 5 ori şi timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică al aprepitantului a crescut de aproximativ 3 ori.

Rifampicină

La administrarea unei doze unice de 375 mg aprepitant în ziua 9 a unui regim terapeutic de 14 zile cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, în doză de 600 mg pe zi, ASC pentru aprepitant a scăzut cu 91 % şi timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică a scăzut cu 68 %.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe perioada administrării şi timp de 28 zile după administrarea aprepitant. Trebuie folosite metode contraceptive alternative non-hormonale, de rezervă, în timpul tratamentului cu aprepitant şi timp de 2 luni după ultima doză de aprepitant (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea sarcinilor la aprepitant. Nu s-a stabilit complet potenţialul aprepitantului de a induce toxicitate asupra funcției de reproducere, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse valori de expunere superioare celor ale expunerii la om în cazul adminisrării dozelor de 125 mg/80 mg. Aceste studii nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele potenţiale ale modificărilor în reglarea neurokininei asupra reproducerii. Aprepitant nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.

Alăptarea

Aprepitant este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă aprepitant este excretat în laptele uman; de aceea, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu aprepitant.

Fertilitatea

Nu s-a stabilit în mod cert potenţialul aprepitantului de a afecta fertilitatea, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse valori de expunere superioare celor ale expunerii la om la doza terapeutică. Aceste studii de fertilitate nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra capacităţii de reproducere, fertilităţii, dezvoltării embrionare/fetale sau numărului şi motilităţii spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Aprepitant poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta şi de a folosi utilaje. După administrarea aprepitant pot să apară ameţeală şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al aprepitantului a fost evaluat la aproximativ 6500 adulți, în mai mult de 50 studii și la 184 copii și adolescenți în 2 studii clinice pediatrice pivot.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate cu o incidenţă mai mare la adulții trataţi cu o schemă

terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat terapie standard, în cursul Chimioterapiei cu Potenţial Emetogen Crescut (CPEC), au fost: sughiţ (4,6 % versus 2,9 %), creştere a v a l o r i i s e r i c e a alanin aminotransferazei (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dispepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipaţie (2,4 % versus 2,0 %), cefalee (2,0 % versus 1,8 %) şi scădere a apetitului alimentar (2,0 % versus 0,5 %). Cea mai frecventă reacţie adversă raportată cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei care cărora li s-a administrat tratament standard, în cursul Chimioterapiei cu Potenţial Emetogen Moderat (CPEM) a fost fatigabilitatea (1,4 % versus 0,9 %).

În timpul administrării chimioterapiei antineoplazice cu potențial emetogen, cele mai frecvente reacții adverse raportate cu o incidență mai mare la copii și adolescenți tratați cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu schema terapeutică de control, au fost sughiț (3,3 % comparativ cu 0,0 %) și hiperemie facială (1,1 % comparativ cu 0,0 %).

Lista reacţiilor adverse în format tabelar

Următoarele reacţii adverse au fost observate într-o analiză cumulată a studiilor CPEC şi CPEM cu o incidenţă mai mare la aprepitant decât la terapia standard la adulți sau copii și adolescenți sau în utilizarea după punerea pe piaţă. Categoriile de frecvență din tabel se bazează pe studiile la adulți; frecvențele observate în studiile la copii și adolescenți au fost similare sau mai scăzute, cu excepția cazurilor prezentate în tabel. Unele RA mai puțin frecvente la populația adultă nu au fost observate în studiile la copii și adolescenți.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţia adversă Frecvenţa organe

Infecţii şi infestări

candidoză, infecţie stafilococică rare Tulburări hematologice şi neutropenie febrilă, anemie mai puţin frecvente limfatice

Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate, incluzând necunoscută

reacţii anafilactice Tulburări metabolice şi de scădere a apetitului alimentar frecvente nutriţie polidipsie rare

Tulburări psihice anxietate mai puţin frecvente

dezorientare, dispoziţie euforică rare Tulburări ale sistemului nervos cefalee frecvente

ameţeală, somnolenţă mai puţin frecvente tulburare cognitivă, letargie, disgeuzie rare Tulburări oculare conjunctivită rare

Tulburări acustice şi vestibulare tinitus rare

Tulburări cardiace palpitaţii mai puţin frecvente

bradicardie, tulburări cardiovasculare rare Tulburări vasculare

bufeuri/hiperemie facială mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi sughiţ frecvente mediastinale durere orofaringiană, strănut, tuse, creştere a rare

secreţiilor nazale, iritaţie faringiană Tulburări gastro-intestinale constipaţie, dispepsie frecvente

eructaţie, greaţă†, vărsături†, boală de mai puţin frecvente reflux gastro-esofagian, durere abdominală, xerostomie, flatulenţă ulcer duodenal perforat, stomatită, distensie rare abdominală, materii fecale tari, colită neutropenică Tulburări cutanate şi ale ţesutului erupţii cutanate tranzitorii, acnee mai puţin frecvente subcutanat reacţie de fotosensibilitate, hiperhidroză, rare seboree, leziuni cutanate, erupţii cutanate tranzitorii pruriginoase, sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică prurit, urticarie necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi slăbiciune musculară, spasme musculare rare ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor disurie mai puţin frecvente urinare polakiurie rare

Tulburări generale şi la nivelul fatigabilitate frecvente locului de administrare astenie, stare generală de rău mai puţin frecvente edeme, disconfort toracic, tulburări de mers rare Investigaţii diagnostice creştere a valorilor serice ale ALAT frecvente Creştere a valorilor serice ale ASAT, mai puţin frecvente creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline hematurie, hiponatremie, scădere ponderală, rare scădere a numărului de neutrofile, glucozurie, eliminare crescută de urină †Greaţa şi vărsăturile au reprezentat parametrii de eficacitate în primele 5 zile după tratamentul chimioterapic şi au fost raportate ca reacţii adverse numai după aceea.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Profilurile reacţiilor adverse la adulți pentru extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) din studiile

CPEC şi CPEM de până la 6 cicluri suplimentare de chimioterapie au fost, în general, similare cu cel observat la ciclul 1.

Într-un studiu clinic suplimentar, controlat cu comparator activ, efectuat la 1169 pacienţi adulți cărora li s-a administrat aprepitant şi CPEC, profilul reacţiilor adverse a fost în general similar celui observat în alte studii CPEC cu aprepitant.

Reacţii adverse suplimentare au fost observate la pacienţii adulți trataţi cu aprepitant pentru greţurile şi vărsăturile postoperatorii (GVPO) şi la o incidenţă mai mare decât la cei tratați cu ondansetron: dureri în etajul abdominal superior, sunete intestinale anormale, constipaţie*, disartrie, dispnee, hipoestezie, insomnie, mioză, greaţă, perturbări senzoriale, disconfort stomacal, ocluzie intestinală parțială*, acuitate vizuală redusă, wheezing. *Raportate la pacienţii care utilizează o doză mai mare de aprepitant.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cazul unui supradozaj trebuie întreruptă administrarea aprepitant şi trebuie instituite măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare. Din cauza acţiunii antiemetice a aprepitantului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficientă în aceste cazuri.

Aprepitant nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice şi medicamente pentru combaterea greţei, codul ATC:

A04AD12.

Aprepitant este un antagonist selectiv, cu afinitate înaltă, al receptorilor neurokininici 1 (NK1) pentru substanţa P umană.

Schema terapeutică de 3 zile pe bază de aprepitant la adulți

În 2 studii randomizate, de tip dublu-orb, care au inclus un număr total de 1094 pacienţi adulți trataţi cu chimioterapie care a inclus cisplatină în doză ≥ 70 mg/m2, administrarea aprepitantului în asociere cu o schemă terapeutică de ondansetron/dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparată cu o schemă terapeutică standard (placebo plus ondansetron 32 mg administrat intravenos în ziua 1 plus dexametazonă administrată pe cale orală, 20 mg în ziua 1 şi 8 mg de 2 ori pe zi în zilele 2-4). Deşi în studiile clinice a fost utilizată doza de 32 mg ondansetron administrat intravenos, aceasta nu mai este doza recomandată. A se vedea informaţiile despre medicament pentru antagonistul receptorilor 5- HT3 selectat pentru informaţii corespunzătoare privind dozele.

Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe următorul criteriu compus: răspuns complet (definit ca absenţa episoadelor emetice şi absenţa administrării terapiei de salvare), în principal în timpul ciclului 1. Rezultatele au fost evaluate pentru fiecare studiu în mod individual şi pentru cele 2 studii combinate.

În Tabelul 1 este prezentat un rezumat al principalelor rezultate ale analizei combinate ale celor două studii.

Tabelul 1

Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți la care s-a administrat chimioterapie cu potenţial emetogen crescut, pe grupe de tratament şi fază — Ciclul 1 Schemă terapeutică Tratament standard Diferenţe* pe bază de aprepitant (N= 524) † (N= 521) † % % % (IÎ 95%) CRITERIU

COMPUS

Răspuns complet (fără emeză şi fără terapie de salvare)

Global (0-120 ore) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0-24 ore 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25-120 ore 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

CRITERII

INDIVIDUALE

Fără emeză (fără episoade de emeză, indiferent de utilizarea sau nu a terapiei de salvare)

Global (0-120 ore) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0-24 ore 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25-120 ore 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2)

Fără greață semnificativă (VAS maxim < 25 mm pe o scală între 0-100 mm)

Global (0-120 ore) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25-120 ore 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări în funcţie de sex şi chimioterapia concomitentă, care au fost incluse în analiza iniţială a riscului relativ şi a modelelor logistice. † Un pacient din grupul cu schema terapeutică pe bază de aprepitant a prezentat date doar în faza acută şi a fost exclus din analizele globale din faza finală; un pacient din grupul cu schema terapeutică standard a prezentat date doar în faza finală şi a fost exclus din analizele globale din faza acută.

Intervalul estimat până la prima emeză în analiza combinată este ilustrat prin curba Kaplan-Meier din Figura 1.

Figura 1

Procentul de pacienţi adulți trataţi cu chimioterapie cu potenţial emetogen crescut care nu a prezentat emeză pe intervalul de timp - Ciclul 1 Diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte eficacitatea au fost, de asemenea, observate în fiecare dintre cele 2 studii analizate individual.

În aceleaşi 2 studii clinice, 851 pacienţi adulți au continuat tratamentul în extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) până la 5 cicluri suplimentare de chimioterapie. Aparent, eficacitatea schemei terapeutice pe bază de aprepitant s-a menţinut pe durata tuturor ciclurilor.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, care a inclus un număr total de 866 pacienţi adulți (864 femei,

2 bărbaţi) trataţi cu chimioterapie care a inclus ciclofosfamidă 750-1500 mg/m2, sau ciclofosfamidă 500-1500 mg/m2 şi doxorubicină (< 60 mg/m2) sau epirubicină (< 100 mg/m2), administrarea aprepitantului în asociere cu o schemă terapeutică cu ondansetron/dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparată cu terapia standard (placebo plus ondansetron 8 mg administrat pe cale orală-de 2 ori pe zi în ziua 1 şi la fiecare 12 ore în zilele 2 şi 3-plus dexametazonă 20 mg administrată pe cale orală în ziua 1).

Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe un criteriu compus: răspuns complet (definit ca absenţa episoadelor emetice şi absenţa administrării terapiei de salvare), în principal în timpul ciclului 1.

Un rezumat al principalelor rezultate ale studiului este prezentat în Tabelul 2.

Tabelul 2

Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți pe grupe de tratament şi fază — Ciclul 1 Chimioterapie cu potenţial emetogen moderat

Schemă terapeutică Tratament standard Diferenţe*

pe bază de aprepitant (N= 424) (N= 433) † % % % (IÎ 95%) CRITERIU

COMPUS

Răspuns complet (fără emeză şi fără terapie de salvare)

Global (0-120 ore) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0-24 ore 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7) 25-120 ore 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)

CRITERII

INDIVIDUALE

Fără emeză (fără episoade de emeză, indiferent de utilizarea sau nu a terapiei de salvare)

Global (0-120 ore) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2) 0-24 ore 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3) 25-120 ore 80,8 69,1,7 (5,9; 17,5)

Fără greață semnificativă (VAS maxim < 25 mm pe o scală între 0-100 mm)

Global (0-120 ore) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0-24 ore 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120 ore 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3) * Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări în funcţie de grupa de vârstă (< 55 ani, ≥ 55 ani) şi de grupul investigator, care au fost incluse în analiza iniţială a riscului relativ şi a modelelor logistice. † Un pacient din grupul cu schema terapeutică pe bază de aprepitant a prezentat date doar în faza acută şi a fost exclus din analizele globale din faza finală.

În acelaşi studiu clinic, 744 pacienţi adulți au continuat tratamentul în extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) până la 3 cicluri suplimentare de chimioterapie. Aparent, eficacitatea schemei terapeutice pe bază de aprepitant s-a menţinut pe durata tuturor ciclurilor.

Într-un al doilea studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, schema terapeutică pe bază de aprepitant a fost comparată cu schema terapeutică standard la 848 pacienţi adulți (652 femei, 196 bărbaţi) trataţi cu o schemă chimioterapeutică care a inclus oricare doză c u a d m i n i s t r a r e intravenoasă de oxaliplatină, carboplatină, epirubicină, idarubicină, ifosfamidă, irinotecan, daunorubicină, doxorubicină; ciclofosfamidă cu administrare intravenoasă (< 1500 mg/m2); sau citarabină cu administrare intravenoasă (> 1 g/m2). Pacienţilor trataţi cu schema terapeutică pe bază de aprepitant li s-a administrat chimioterapie pentru o varietate de tipuri de tumori, incluzând 52 % cu cancer de sân, 21 % cu cancere gastro-intestinale inclusiv cancer colorectal, 13 % cu cancer pulmonar şi 6 % cu cancere ginecologice. Schema terapeutică pe bază de aprepitant în asociere cu o schemă terapeutică cu ondansetron/dexametazonă (vezi pct. 4.2) a fost comparată cu terapia standard (placebo în asociere cu ondansetron 8 mg administrat pe cale orală (de 2 ori pe zi în ziua 1 şi la intervale de 12 ore în zilele 2 şi 3) plus dexametazonă 20 mg administrată pe cale orală în ziua 1).

Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe următoarele criterii principale şi secundare finale de evaluare: absența vărsăturilor în perioada globală (0 până la 120 ore post-chimioterapie), evaluarea siguranţei şi tolerabilităţii schemei terapeutice pe bază de aprepitant pentru greața şi vărsăturile induse de chimioterapie (GVIC) şi răspuns complet (definit ca absenţa vărsăturilor şi absenţa administrării terapiei de salvare) în perioada globală (0 până la 120 ore post-chimioterapie). În plus, absenţa greţei semnificative în perioada globală (0 până la 120 ore post-chimioterapie) a fost evaluată ca un criteriu explorator final de evaluare şi în fazele acute şi întârziate ca analiză post-hoc.

Un rezumat al principalelor rezultate ale studiului este prezentat în Tabelul 3.

Tabel 3

Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți pe grupe de tratament şi fază pentru Studiul 2 — Ciclul 1

Chimioterapie cu potenţial emetogen moderat

Schemă terapeutică Tratament standard Diferenţe *

pe bază de (N= 406) aprepitant (N= 425) % % % (IÎ 95 %) Răspuns complet (fără emeză şi fără terapie de salvare)

Global (0-120 ore) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9) 0-24 ore 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8) 25-120 ore 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)

Fără emeză (fără episoade de emeză, indiferent de utilizarea sau nu a terapiei de salvare)

Global (0-120 ore) 76,2 62,4,1 (7,9; 20,3) 0-24 ore 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25-120 ore 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1)

Fără greață semnificativă (VAS maxim < 25 mm pe o scală între 0-100 mm)

Global (0-120 ore) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0-24 ore 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 ore 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5) * Intervalele de încredere au fost calculate fără ajustări în funcţie de sex şi regiune, care au fost incluse în analiza iniţială utilizând modelele logistice.

Beneficiul schemei terapeutice asociate cu aprepitant la întreaga populaţie participantă la studiu a fost determinat în principal de rezultatele observate la pacienţii cu un control slab obţinut cu schema terapeutică standard, cum ar fi la femei, deşi rezultatele au fost numeric mai bune indiferent de vârstă, tip de tumoră sau sex. A fost obţinut răspuns complet la schema terapeutică pe bază de aprepitant şi respectiv la tratamentul standard la 209/304 (65 %) şi 161/320 (50 %) la femei şi 83/101 (82 %) şi 68/87 (78 %) la bărbaţi.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, care a inclus 302 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 17 ani) cărora li s-au administrat chimioterapie cu potențial emetogen moderat sau mare, schema terapeutică pe bază de aprepitant a fost comparată cu o schemă terapeutică de control pentru prevenirea GVIC. Eficacitatea schemei terapeutice cu aprepitant a fost evaluată într-un singur ciclu (Ciclul 1). Pacienții au avut posibilitatea de a urma în mod deschis tratamentul cu aprepitant în cicluri ulterioare (Cicluri opționale 2-6); cu toate acestea, eficacitatea nu a fost evaluată în aceste cicluri opționale. Schema terapeutică pe bază de aprepitant pentru adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n=47) a constat în administrarea pe cale orală de aprepitant sub formă de capsule în doză de 125 mg în ziua 1 și în doză de 80 mg pe zi în ziua 2 și 3, în asociere cu ondansetron în ziua 1. Schema terapeutică pe bază de aprepitant pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani (n=105) a constat în administrarea pe cale orală de aprepitant sub formă de pulbere pentru suspensie orală în doză de 3,0 mg/kg (până la 125 mg) în ziua 1 și în doză de 2,0 mg/kg (până la 80 mg) în zilele 2 și 3, în asociere cu ondansetron în ziua 1. Schema terapeutică de control la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n=48) și copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani (n=102) a constat în utilizarea de placebo în loc de aprepitant în zilele 1, 2 și 3 în asociere cu ondansetron în ziua 1. Aprepitant sau placebo și ondansetron au fost administrate cu 1 oră și respectiv cu 30 minute înainte de inițierea chimioterapiei. Administrarea intravenoasă a dexametazonei a fost permisă în cadrul schemei terapeutice antiemetice pentru copiii și adolescenții din ambele grupe de vârsta, în funcție de decizia medicului. În cazul copiilor și adolescenților cărora li s-a administrat aprepitant, a fost necesară reducerea dozei (50 %) de dexametazonă. Nu a fost necesară reducerea dozei în cazul copiilor și adolescenților la care s-a utilizat schema terapeutică de control. Dintre copii și adolescenți, la 29 % din grupul cu schema terapeutică pe bază de aprepitant și la 28 % din grupul cu schema terapeutică de control, s-a administrat dexametazonă, ca parte a schemei terapeutice din Ciclul 1.

Activitatea antiemetică a aprepitant a fost evaluată pe o perioadă de 5 zile (120 ore) după inițierea chimioterapiei în ziua 1. Criteriul principal de evaluare clinică a fost răspunsul complet în faza tardivă (25 până la 120 ore după inițierea chimioterapiei) în Ciclul 1. Un rezumat al principalelor rezultate ale studiului este prezentat în Tabelul 4.

Tabelul 4

Numărul (%) de copii și adolescenți cu răspuns complet și fără vărsături, pe grupe de tratament și fază - Ciclul 1 (populație în intenție de tratament) Schema terapeutică pe Schema terapeutică

bază de aprepitant de control n/m (%) n/m (%) CRITERIUL PRINCIPAL DE EVALUARE CLINICĂ

Răspuns complet* - Faza tardivă 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)

ALTE CRITERII CLINICE PRESPECIFICATE

Răspuns complet* - Faza acută 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)

Răspuns complet * - Faza globală 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)

Fără vărsături§ - Faza globală 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)

*Răspuns complet = Fără vărsături sau eructație sau reflex de vărsătură și fără utilizarea medicației de urgență. †p < 0,01 atunci când se compară cu schema terapeutică de control ‡p < 0,05 atunci când se compară cu schema terapeutică de control §Fără vărsături = fără vărsături sau eructație sau reflex de vărsătură n/m = Număr de pacienți cu răspunsul dorit/număr de pacienți incluși în interval. Faza acută: 0 până la 24 ore după inițierea chimioterapiei. Faza tardivă: 25 până la 120 ore după inițierea chimioterapiei. Faza globală: 0 până la 120 ore după inițierea chimioterapiei.

Timpul estimat până la primele vărsături după iniţierea tratamentului chimioterapic a fost mai mare în cazul schemei terapeutice pe bază de aprepitant (timpul median estimat până la primele vărsături a fost de 94,5 ore), comparativ cu grupul la care s-a administrat schema terapeutică de control (timpul median estimat până la primele vărsături a fost de 26,0 ore) așa cum arată curbele Kaplan- Meier din Figura 2.

Figura 2

Timp până la primul episod de vărsături de la începutul administrării chimioterapiei - copii și adolescenți în faza globală-Ciclul 1 (populație în intenție de tratament) O analiză a eficacității la nivelul subpopulaţiilor din Ciclul 1 a demonstrat că, indiferent de categoria de vârstă, sex, utilizarea dexametazonei pentru profilaxia antiemetică şi de potenţialul emetogen al chimioterapiei, schema terapeutică pe bază de aprepitant a oferit un control mai bun faţă de cel obţinut cu schema terapeutică de control în ceea ce priveşte criteriile clinice de răspuns complet.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Aprepitant prezintă o farmacocinetică neliniară. Atât clearance-ul, cât şi biodisponibilitatea absolută scad odată cu creşterea dozei.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută medie a aprepitantului după administrare orală este de 67% pentru capsula de 80 mg şi de 59 % pentru capsula de 125 mg. Media concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a aprepitantului s-a înregistrat la aproximativ 4 ore (tmax). Administrarea orală a unei capsule cu un mic dejun standard de aproximativ 800 Kcal a determinat o creştere de până la 40 % a ASC pentru aprepitant. Această creştere nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

Farmacocinetica aprepitantului este neliniară în limitele dozelor clinice. La adulţi tineri sănătoşi, creşterea ASC0-∞ a fost cu 26 % mai mare decât raportul dozelor unice de 80 mg şi 125 mg administrate postprandial.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 125 mg aprepitant în ziua 1 şi a dozelor de 80 mg o dată pe zi în zilele 2 şi 3, ASC0-24ore (medie ± DS) a fost de 19,6 ± 2,5 µg*oră/ml şi de 21,2 ± 6,3 µg*oră/ml în zilele 1 şi respectiv 3. Cmax a fost de 1,6 ± 0,36 µg/ml şi de 1,4 ± 0,22 µg/ml în zilele 1 şi respectiv 3.

Distribuţie

Aprepitantul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, media fiind de 97 %. La om, la starea de echilibru, volumul geometric aparent mediu de distribuţie (Vdse) este de aproximativ 66 l.

Metabolizare

Aprepitantul este supus unei metabolizări extensive. După administrarea intravenoasă a unei doze

unice de 100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], un promedicament pentru aprepitant, la adulţi tineri sănătoşi, aprepitantul este responsabil pentru aproximativ 19% din radioactivitatea plasmatică determinată după 72 ore, ceea ce indică prezenţa substanţială a metaboliţilor în plasmă. În plasma umană au fost identificaţi 12 metaboliţi ai aprepitantului. Metabolizarea aprepitantului se produce, în principal, prin oxidarea inelului morfolinic şi a catenelor sale, metaboliţii rezultaţi având o activitate redusă. Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică faptul că aprepitantul este metabolizat în principal de către CYP3A4, cu o contribuţie potenţială minoră a CYP1A2 şi CYP2C19.

Eliminare

Aprepitantul nu se elimină nemetabolizat prin urină. Metaboliţii sunt excretaţi în urină, iar pe calea excreţiei biliare, în materiile fecale. După administrarea intravenoasă la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de 100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], un promedicament pentru aprepitant, 57 % din radioactivitate a fost detectată în urină, iar 45 % în materiile fecale.

Clearance-ul plasmatic al aprepitantului este dependent de doză, scăzând cu creşterea acesteia şi variind între aproximativ 60 şi 72 ml/minut în intervalul dozelor terapeutice. Timpul de înjumătăţire p l a sma t i că variază aproximativ de la 9 la 13 ore.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:

După administrarea orală a unei doze unice de 125 mg aprepitant în ziua 1 şi a unei doze de 80 mg o dată pe zi în zilele 2-5, ASC0-24ore pentru aprepitant a fost cu 21 % mai mare în ziua 1 şi cu 36 % mai mare în ziua 5 la vârstnici (≥ 65 ani), comparativ cu adulţii tineri. Cmax a fost cu 10 % mai mare în ziua 1 şi cu 24 % mai mare în ziua 5 la vârstnici, comparativ cu adulţii tineri. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozelor de aprepitant la pacienţii vârstnici.

Sex:

După administrarea orală a unei doze unice de 125 mg aprepitant, Cmax pentru aprepitant este cu 16 % mai mare la femei, comparativ cu bărbaţii. Timpul de înjumătăţire plasmatică al aprepitantului este cu 25 % mai mic la femei, comparativ cu bărbaţii, iar tmax se înregistrează după aproximativ acelaşi interval de timp. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozelor de aprepitant în funcţie de sex.

Insuficienţă hepatică:

Insuficienţa hepatică uşoară (Child-Pugh clasă A) nu influenţează farmacocinetica aprepitantului în mod semnificativ din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din datele existente nu pot fi trase concluzii referitoare la influenţa insuficienţei hepatice moderate (Child-Pugh clasă B) asupra farmacocineticii aprepitantului. Nu există date clinice sau farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasă C).

Insuficienţă renală:

La pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl creatinină < 30 ml/minut) şi la cei cu afecţiuni renale în stadiu terminal (ARST) care necesită hemodializă a fost administrată o doză unică de 240 mg aprepitant.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă, ASC0-∞ pentru aprepitantul total (liber şi legat de proteine) a scăzut cu 21 %, iar Cmax a scăzut cu 32 %, comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu ARST care fac hemodializă, ASC0-∞ pentru aprepitantul total a scăzut cu 42 %, iar Cmax a scăzut cu 32 %. Datorită scăderii uşoare a legării aprepitantului de proteinele plasmatice la pacienţii cu afecţiuni renale, ASC pentru aprepitantul liber, farmacologic activ, nu a fost influenţată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Hemodializa efectuată la 4 sau 48 ore după administrarea dozei nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii aprepitantului; mai puţin de 0,2 % din doză a fost recuperată în dializat.

Nu este necesară ajustarea dozei de aprepitant la pacienţi cu insuficienţă renală sau la pacienţi cu

ARST care efectuează ședințe de hemodializă.

Copii și adolescenți:

În cadrul schemei terapeutice de 3 zile, administrarea de aprepitant sub formă de capsule (125/80/80 mg) la pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) a determinat o ASC0-24ore d e peste 17 µg*oră/ml în ziua 1, cu concentrații (Cmin) la sfârșitul zilelor 2 și 3 de peste 0,4 µg/ml la majoritatea pacienților. Valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost de aproximativ 1,3 µg/ml în ziua 1, înregistrându-se la aproximativ 4 ore. În cadrul schemei terapeutice de 3 zile, administrarea de aprepitant sub formă de pulbere pentru suspensie orală (3/2/2 mg/kg) la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani a determinat o ASC0-24ore de peste 17 µg*oră/ml în ziua 1, cu concentrații (Cmin) la sfârșitul zilelor 2 și 3 de peste 0,1 µg/ml la majoritatea pacienților. Valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost de aproximativ 1,2 µg/ml în ziua 1, înregistrându-se între 5 și 7 ore.

O analiză farmacocinetică populațională a aprepitantului la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 17 ani) sugerează faptul că sexul și rasa nu au un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii aprepitantului.

Relaţia între concentraţie şi efect

Utilizând un trasor cu specificitate crescută pentru receptorii NK1, studiile tomografice cu emisie de pozitroni (PET) efectuate la bărbaţi tineri sănătoşi au demonstrat faptul că aprepitantul pătrunde în creier şi se leagă de receptorii NK1 într-un mod dependent de doză şi de concentraţia plasmatică. Concentraţiile plasmatice de aprepitant obţinute după o schemă terapeutică de 3 zile cu aprepitant la adulți furnizează o saturare de peste 95 % a receptorilor cerebrali NK1.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după administrare unică şi după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen, de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării. Cu toate acestea, trebuie reţinut că expunerea sistemică la rozătoare a fost similară sau chiar inferioară expunerii terapeutice la om la doza de 125 mg/80 mg. În particular, deşi în studiile asupra funcţiei de reproducere nu s-au înregistrat reacţii adverse la valorile de expunere înregistrate la om, expunerile la animale nu sunt suficiente pentru a evalua în mod adecvat riscurile potenţiale la om.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la șobolanii tratați din ziua postnatală 10 până în ziua 63, aprepitantul a determinat o deschidere vaginală timpurie la femele, începând cu doza de 250 mg/kg de două ori pe zi și o separare prepuţială întârziată la masculi, începând cu doza de 10 mg/kg de două ori pe zi. Nu au existat limite privind expunerea relevantă clinic. Nu s-au înregistrat efecte legate de tratament asupra împerecherii, fertilității sau privind supraviețuirea embrionară/fetală și nu s-au produs modificări patologice la nivelul organelor reproducătoare. Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la câinii tratați din ziua postnatală 14 până la ziua 42, s-a observat reducerea greutății testiculare și a dimensiunii celulelor Leydig la masculi la doza de 6 mg/kg/zi, iar la femele au fost observate creșterea greutății uterului, hipertrofia uterului și a colului uterin și edem al țesutului vaginal începând cu doza de 4 mg/kg/zi. Nu au existat limite privind expunerea relevantă clinic la aprepitant. În cazul tratamentului pe termen scurt, conform schemei terapeutice cu dozele recomandate, aceste rezultate nu sunt considerate a fi relevante clinic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei
Zahăr

Celuloză microcristalină Sphere 500

Hidroxipropilceluloză (HPC-SL)

Laurilsulfat de sodiu

Capsula (125 mg)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Capsula (80 mg)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Aluminiu/OPA-Alu-PVC conţinând o capsulă de 125 mg.

Blister din Aluminiu/OPA-Alu-PVC conţinând două capsule de 80 mg.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10769/2018/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2018