APLERIA 50mg comprimate filmate KRKA - prospect medicament

C03DA04 eplerenonă

Medicamentul APLERIA 50mg conține substanța eplerenonă , cod ATC C03DA04 - Sistemul cardiovascular | Diuretice care economisesc potasiul | Antagoniști ai aldosteronului (antialdosteronice) .

Date generale despre APLERIA 50mg KRKA

Substanța: eplerenonă

Data ultimei liste de medicamente: 19-03-2019

Codul comercial: W65423014

Concentrație: 50mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 100

Prezentare produs: cutie cu blist unidoza pvc-pvdc/al x100x1 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 10972/2018/14

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru eplerenonă

25mg, 50mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu eplerenonă

Conținutul prospectului pentru medicamentul APLERIA 50mg comprimate filmate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Apleria 25 mg comprimate filmate

Apleria 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Apleria 25 mg

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.

Apleria 50 mg

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat

Apleria 25 mg

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 34,5 mg.

Apleria 50 mg

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 69 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Apleria 25 mg

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu 25 pe una dintre fețe.

Dimensiuni: diametrul 6 mm.

Apleria 50 mg

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu 50 pe una dintre fețe.

Dimensiuni: diametrul 7,5 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Eplerenona este indicată:

- în asociere cu tratamentul standard, incluzând beta-blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤ 40%) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic recent (IM).

- în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤30%) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru ajustări individuale ale dozei, sunt disponibile concentraţiile de eplerenonă 25 mg şi 50 mg . Doza

maximă admisă este 50 mg pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic

Doza de întreţinere recomandată este de eplerenonă 50 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie iniţiat cu o

doză de eplerenonă 25 mg o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de eplerenonă 50 mg o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1).

Tratamentul cu eplerenonă se începe de obicei după 3-14 zile de la debutul infarctului miocardic acut.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA

La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică clasa II NYHA, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de

eplerenonă 25 mg o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de eplerenonă 50 mg o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).

La pacienţii cu kaliemie >5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi pct. 4.3).

Kaliemia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în cursul primei săptămâni

de tratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia trebuie determinată periodic ori de câte ori se consideră necesar.

După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de nivelul kaliemiei, conform

Tabelului 1.

Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului

Kaliemie (mmol/l) Acţiune Ajustarea dozei

<5,0 Creştere de la 25 mg o dată la 2 zile până la 25 mg o dată pe zi de la 25 mg o dată pe zi până la 50 mg o dată pe zi 5,0 - 5,4 Menţinere nu este necesară ajustarea dozei 5,5 - 5,9 Scădere de la 50 mg o dată pe zi la 25 mg o dată pe zi de la 25 mg o dată pe zi la 25 mg o dată la 2 zile de la 25 mg o dată la 2 zile până la întreruperea tratamentului ≥6,0 Întrerupere nu este cazul După întreruperea administrării de eplerenonă din cauza kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi

reiniţiat cu o doză de eplerenonă 25 mg o dată la două zile, atunci când kaliemia scade sub 5 mmol/l.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea eplerenonei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent

sunt descrise la punctele 5.1 și pct. 5.2.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Din cauza declinului funcţiei renale odată cu

vârsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai mult în condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în special o afecţiune hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă

monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4) şi ajustarea dozei conform Tabelului 1.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/min), terapia trebuie iniţiată

cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei.

Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei <50 ml/min. La

aceşti pacienţi eplerenona trebuie utilizată cu precauţie.

Doze mai mari de 25 mg pe zi nu au fost studiate la pacienţi cu clearance al creatininei <50 ml/min.

Eplerenona este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30

ml/min) (vezi pct. 4.3).

Eplerenona nu este dializabilă.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Din cauza

creşterii expunerii sistemice la eplerenonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, se recomandă monitorizarea frecventă şi regulată a kaliemiei la aceşti pacienţi, mai ales la vârstnici (vezi pct.

4.4).

Tratament concomitent

În cazul unui tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată, de

exemplu amiodaronă, diltiazem şi verapamil, se poate începe cu o doză iniţială de eplerenonă 25 mg o dată pe zi. Doza nu trebuie să depăşească eplerenonă 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Eplerenona poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Pacienţi care la iniţierea tratamentului prezintă o kaliemie >5,0 mmol/l.

- Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) <30 ml/min/1,73 m2).

- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

- Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă a eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) și un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hiperkaliemia

În strânsă legătură cu mecanismul său de acţiune, în timpul tratamentului cu eplerenonă poate să apară

hiperkaliemie. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată la toţi pacienţii, atât la începutul tratamentului cât şi la orice schimbare a dozei. După aceea, se recomandă monitorizarea periodică, în special la pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet. După iniţierea tratamentului cu eplerenonă, din cauza riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomandă utilizarea suplimentelor cu potasiu. Scăderea dozei de eplerenonă duce la scăderea kaliemiei. Într-un studiu s-a demonstrat că administrarea de hidroclorotiazidă concomitent cu eplerenonă, compensează creşterea kaliemiei.

Riscul de hiperkaliemiei poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al

enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA). Nu trebuie utilizată asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de angiotensină (BRA) cu eplerenonă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Insuficienţă renală

Kaliemia trebuie monitorizată periodic la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la cei cu

microalbuminurie diabetică. Riscul hiperkaliemiei creşte odată cu alterarea funcţiei renale. Deşi datele din studiul EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt limitate, la acest număr

mic de pacienţi s-a observat creşterea incidenţei hiperkaliemiei. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B) nu s-au observat

creşteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Utilizarea de eplerenonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost evaluată şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct.

4.2 şi 4.3).

Inductori ai CYP3A4

Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct.

4.5).

Trebuie evitată utilizarea litiului, ciclosporinei, tacrolimusului în timpul tratamentului cu eplerenonă (vezi

pct. 4.5).

Apleria conține lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie de glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Apleria conține sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Diuretice care economisesc potasiu şi suplimentele cu potasiu

Din cauza riscului crescut de hiperkaliemie, eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în

tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu. (vezi pct. 4.3).

Diureticele care economisesc potasiu pot de asemenea potenţa efectul medicamentelor antihipertensive şi

a altor diuretice.

Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorului de angiotensină (BRA)

Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este administrată concomitent cu un inhibitor

de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc de alterare

a funcţiei renale, de exemplu la vârstnicii. Tripla asociere a unui inhibitor de enzimă de conversie a

angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Litiu

Nu au fost efectuate studii de interacţiuni medicamentoase între eplerenonă şi litiu. Cu toate acestea,

toxicitatea indusă de litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai enzimei de conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu trebuie evitată. Cu toate acestea, dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină, tacrolimus

Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina insuficiență renală crescând riscul hiperkaliemiei.

Administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus trebuie evitată. Cu toate acestea,

dacă este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu eplerenonă, se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate determina insuficienţă renală acută prin

acţiunea directă a AINS asupra filtrării glomerulare, în special la pacienţii cu risc (vârstnici şi/sau pacienţi deshidrataţi). Pacienţii la care se administrează concomitent eplerenonă şi AINS trebuie hidrataţi adecvat, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată înainte de iniţierea tratamentului.

Trimetoprim

Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei. Este necesară

monitorizarea funcţiei renale şi a kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată şi la vârstnici.

Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină)

Când alfa-1 blocantele se administrează concomitent cu eplerenonă, există riscul creşterii efectului

hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale posturale. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale posturale.

Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostină, baclofen

Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv şi

riscul hipotensiunii arteriale posturale.

Glucocorticoizi, tetracosactidă

Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate diminua efectele

antihipertensive (retenţie hidro-salină).

Interacţiuni farmacocinetice

Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,

CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.

Digoxină

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a digoxinei creşte cu 16% (IC90%:

4% - 30%) atunci când digoxina este administrată concomitent cu eplerenona. Se recomandă prudenţă atunci când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Warfarină

Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă prudenţă

deosebită atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Substraturi CYP3A4

Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-probă pentru CYP3A4, de exemplu midazolam şi

cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente au fost administrate concomitent cu eplerenona.

Inhibitori ai CYP3A4:

- Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci când eplerenona este administrată concomitent cu medicamente care inhibă enzima CYP3A4 pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative.

Un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de

până la 441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină sau nefazadonă (vezi pct. 4.3).

- Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: Administrarea concomitentă de eplerenonă şi eritromicină, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică interacţiuni farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% la 187%. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau moderată, doza de eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg (vezi pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi eplerenonă determină

scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere mai mare a ASC a eplerenonei poate să apară în cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune mai puternică, cum este rifampicina. Din cauza riscului scăderii eficacităţii eplerenonei, administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu indică interacţiuni semnificative atunci când

antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenonă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au indicat,

direct sau indirect, reacţii adverse asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenonă la femeile gravide trebuie făcută cu precauţie.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Cu toate acestea,

date preclinice arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de şobolan expuşi astfel la eplerenonă s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii alăptaţi nu a fost evaluat, o decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă trebuie luată în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau alterări ale funcţiei cognitive, dar atunci când se conduc vehicule sau se manevrează utilaje, trebuie avut în vedere că în cursul tratamentului cu eplerenonă pot să apară ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

În 2 studii clinice EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and

Survival Study - Studiu privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi Supravieţuirea

Post-Infarct Miocardic) şi EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival

Study in Heart Failure - Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu Insuficienţă Cardiacă

şi Simptome Uşoare), incidenţa globală a reacţiilor adverse raportate pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo.

Reacțiile adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu tratamentul şi în

exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au fost observate după punerea pe piaţă a medicamentului.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi după frecvenţa lor

absolută, conform următoarelor categorii:

Foarte frecvente (1/10)

Frecvente(1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)

Rare (1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2: Frecvența reacțiilor adverse în studiile clinice cu eplerenonă controlate cu placebo

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente pielonefrită, infecţie, faringită

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente eozinofilie

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente hipotiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Mai puţin frecvente hiponatremie, deshidratare,

hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie Tulburări psihice

Mai puţin frecvente insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente ameţeli, sincopă cefalee,

Mai puţin frecvente hipoestezie

Tulburări cardiace

Frecvente insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie

atrială Mai puţin frecvente tahicardie

Tulburări vasculare

Frecvente hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente tromboză arterială a membrelor, hipotensiune

arterială ortostatică Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente diaree, greaţă, constipaţie vărsături

Mai puţin frecvente flatulenţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente angioedem, hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului

conjunctiv Frecvente spasme musculare, dorsalgii

Mai puţin frecvente dureri musculo-scheletice

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente colecistită

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de

administrare Frecvente astenie

Mai puţin frecvente stare generală de rău

Investigaţii diagnostice

Frecvente valori crescute ale uremiei, valori crescute ale

creatininemiei Mai puţin frecvente expresia scăzută a receptorului factorului de

creştere epidermal, valori crescute ale glicemiei În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de accidente

vasculare cerebrale în grupul pacienţilor foarte vârstnici (≥75 ani). Cu toate acestea, nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele cu administrare de eplerenonă (30) faţă de cele la care s-a administrat placebo (22).

În studiul EMPHASIS-HF, la pacienţii foarte vârstnici (≥75 ani) au fost înregistrate 9 de cazuri de accident

vascular cerebral în grupul de tratament cu eplerenonă şi 8 în grupul placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om. Se

apreciază că hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de supradozaj la om. Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S-a demonstrat că eplerenona se leagă într-un procent mare de cărbunele activ. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică se impune tratament de susţinere adecvat. Dacă apare hiperkaliemie se impune tratamentul standard.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04.

Mecanism de acţiune

Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru

mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi, progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale şi în fiziopatologia bolii cardiovasculare.

Efecte farmacodinamice

S-a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi

aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra secreţiei de renină. Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care nu depăşesc efectele determinate de eplerenonă.

Studiile referitoare la doza în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II-IV), au arătat că

adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a aldosteronului în funcţie de doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio-renal din EPHESUS tratamentul cu eplerenonă a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de aldosteron. Rezultatele confirmă blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe populaţionale.

Tratamentul cu eplerenonă a fost subiectul studiului privind Eficacitatea în Insuficienţa Cardiacă Acută şi

Supravieţuirea Post-infarct Miocardic (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu-orb, controlat placebo,

cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 pacienţi cu infarct miocardic (IM) acut, disfuncţie ventriculară stângă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%) şi semne clinice de insuficienţă cardiacă. În decurs de 3-14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM acut, pacienţii le-a fost administrat, pe lângă tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într-o doză iniţială de 25 mg o dată pe zi, doză care a fost crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4 săptămâni, în condiţiile menţinerii kaliemiei < 5,0 mmol/l. În timpul studiului, pacienţii au primit tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta-blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de ansă (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductază (60%).

În studiul EPHESUS criteriile de evaluare finale co-principale au fost, pe de o parte, investigarea

mortalităţii de orice cauză şi, pe de altă parte, criteriul de evaluare final combinat a fost investigarea deceselor şi internărilor de cauză cardiovasculară; 14,4% din pacienţii la care s-a administrat eplerenonă şi 16,7% din cei la care s-a administrat placebo au decedat (de orice cauză), iar 26,7% din pacienţii la care s- a administrat eplerenonă şi 30% din cei la care s-a administrat placebo au decedat de cauză cardiovasculară

sau au fost internaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în studiul EPHESUS, eplerenona a scăzut riscul deceselor de orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IC95%: 0,75-0,96; p=0,008) comparativ cu placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare. Riscul pentru decesele şi spitalizările de cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu eplerenonă (RR: 0,87; IC95%: 0,79-0,95; p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele mortalităţii de orice cauză şi pentru decesele şi spitalizările de cauză cardiovasculară a fost de 2,3% şi, respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost administrată la pacienţii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au rezultat ameliorări sau stabilizări ale bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţii trataţi cu eplerenonă faţă de cei care au primit placebo. Incidenţa hiperkaliemiei a fost de 3,4% în grupul cu eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu placebo (p<0,001). Incidenţa hipokaliemiei a fost de 0,5% pentru grupul cu eplerenonă faţă de 1,5% pentru grupul cu placebo (p<0,001).

În cadrul studiilor farmacocinetice, la un număr de 147 de subiecţi normali evaluaţi electrocardiografic,

eplerenona nu a afectat semnificativ ritmul cardiac, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau QT.

În studiul EMPHASIS-HF (Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu Insuficienţă

Cardiacă şi Simptome Uşoare), efectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baze

rezultatelor clinice de la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sistolică şi simptome uşoare (clasa funcţională II NYHA ).

Pacienţii au fost incluşi în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 55 de ani, fracţia de ejecţie a ventriculului

stâng (FEVS) ≤30% sau FEVS ≤35%, adiţional faţă de durata intervalului QRS >130 msec şi fie au avuseseră o spitalizare de natură cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în studiu fie au avut o concentraţie plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250 pg/ml sau o concentraţie plasmatică a peptidul N-terminal - pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi (750 pg/ml la femei).

Eplerenona a fost iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după 4 săptămâni la 50 mg o

dată pe zi dacă valoarea kaliemiei a fost <5,0 mmol/l. În mod alternativ, dacă valoarea RFG estimată a fost 30- 49 ml/min/1,73 m2 , tratamentul cu eplerenonă a fost început cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25 mg o dată pe zi.

În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu-orb) să primească eplerenonă sau placebo incluzând

terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale receptorului de angiotensină II (19%), beta-blocante (87%), anti- thrombotice (88%), hipolipemiante (63%) şi glicozide digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata media a intervalului QRS a fost ~122 msec. Majoritatea pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi din cauze cardiovasculare până în 6 luni înainte de randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia din cauza insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre pacienţi aveau defibrilatoare implantabile sau urmau terapie de resincronizare cardiacă.

Criteriul de evaluare final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă

cardiacă, a fost atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în grupul placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54-0,74; p<0.001). Efectul eplerenonei asupra criteriilor finale principale a fost consistent în toate subgrupurile prespecificate.

Criteriul de evaluare final secundar, mortalitate de orice cauză, a fost atins la 171 de pacienţi (12,5%) în

grupul de tratament cu eplerenonă şi la 213 pacienţi (15,5%) în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,62- 0,93; p=0.008). A fost raportat deces din cauze cardiovasculare la 147 de pacienţi (10,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 185 de pacienţi (13,5%) în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,61-0,94; p=0.01).

În timpul studiului, s-a raportat hiperkaliemie (valoarea potasiului seric > 5,5 mmol/l) la 158 de pacienţi

(11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p < 0,001).

Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4,0 mmol/l, a fost statistic mai mică în cazul

eplerenonei faţă de placebo (38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru placebo, p<0,0001).

Copii şi adolescenţi

Eplerenona nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de 10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă

între 4 şi 17 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe zi) care au determinat o expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii arteriale. În acest studiu şi într-un studiu de siguranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1 an, la 149 de pacienţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată la pacienţi hipertensivi cu vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari a dovedit ineficacitate (vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate eventualele efecte (de lungă durată) asupra nivelului hormonal la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei este de 69% după administrarea unui comprimat oral de 100 mg.

Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 1,5 până la 2 ore de la administrare. Atât

concentraţia plasmatică maximă (Cmax), cât şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul dozelor cuprinse în intervalul 10-100 mg şi mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 2 zile.

Absorbţia nu este afectată de consumul de alimente.

Distribuţie

Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie pentru

glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat la 42-90 l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.

Metabolizare

Metabolizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi activi

de metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.

Eliminare

Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi materii fecale sub formă nemodificată.

După o doză unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în materiile fecale

şi aproximativ 67% în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al eplerenonei este de aproximativ 3-6 ore. Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă, sex, rasă

Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost investigată la vârstnici (≥

65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane ce aparțin rasei negre. Nu au existat diferenţe semnificative ale farmacocineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii vârstnici s-au înregistrat creşteri ale Cmax (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri (18 - 45 ani). De asemenea, la starea de echilibru, Cmax, respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai mici la populaţia ce aparține rasei negre (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Un model farmacocinetic populaţional în funcţie de concentraţie pentru eplerenonă, realizat în urma a

două studii la 51 de pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârstă cuprinsă între 4-16 ani, a determinat faptul că greutatea pacientului are un efect semnificativ statistic asupra volumului de distribuţie al eplerenonei, dar nu şi asupra clearance-ului acesteia. Se estimează că volumul de distribuţie al eplerenonei şi expunerea maximă la un copil sau adolescent cu greutate corporală mai mare sunt similare cu cele de la un adult cu greutate corporală echivalentă; la un pacient cu greutatea corporală mai mică, de 45 kg, volumul de distribuţie este cu aproximativ 40% mai mic şi se estimează că expunerea maximă este mai mare decât cea la un adult tipic. La copii şi adolescenţi, tratamentul cu eplerenonă a fost iniţiat cu 25 mg o dată pe zi şi crescut la 25 mg de două ori pe zi după 2 săptămâni şi în cele din urmă la 50 mg de două ori pe zi, dacă a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai mari concentraţii de eplerenonă observate la copii şi adolescenţi nu au fost cu mult mai mari decât cele de la adulţi la care tratamentul se iniţiază cu 50 mg o dată pe zi.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală şi la pacienţi

care efectuează ședințe de hemodializă. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic şi Cmax au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%, respectiv cu 3% la pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă. Nu s-a observat nici corelaţie între clearance-ul plasmatic al eplerenonei şi clearance-ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu insuficienţă hepatică

moderată (Child-Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. Cmax şi ASC la starea de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s-a investigat utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de eplerenonă la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă cardiacă

Farmacocinetica unei doze de eplerenonă 50 mg a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

(clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu vârsta, greutatea şi sexul, ASC şi Cmax la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu 38%, respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a farmacocineticii eplerenonei pe un subgrup populaţional în cadrul studiului EPHESUS, a arătat că, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici sănătoşi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile preclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra

funcţiei de reproducere nu au evidențiat riscuri speciale la om.

În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolani şi la câini, s-a observat atrofie de prostată la

niveluri de expunere plasmatică uşor peste nivelurile de expunere plasmatică clinică. Modificările înregistrate la nivelul prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Polisorbat 80

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere (din PVC/ PVDC alb opac //Al): cutie cu 10, 20, 28, 30, 50, 90 și 100 comprimate filmate.

Blistere doze unitare (din PVC/ PVDC alb opac //Al): cutie cu 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1,

90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, Novo mesto 8501,

Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10971/2018/01-14 10972/2018/01-14

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2023