APIXABAN TEVA 2.5mg comprimate filmate - prospect medicament

Apixaban Teva 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 52 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate galbene, rotunde, cu diametrul de 6 mm, grosime de 3 mm.

Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei

intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială

non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, precum accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi

a EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din

punct de vedere hemodinamic).

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. Doza iniţială

trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală.

Medicii trebuie să aibă în vedere beneficiile potenţiale ale anticoagulării timpurii pentru profilaxia

ETV, dar şi riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de

administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp.

Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială

non- valvulară (FANV) Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu

FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60

kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg

administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (de exemplu, intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg

administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1:

Schema de administrare Doza zilnică maximă

Tratamentul TVP sau al EP 10 mg de două ori pe zi în primele 7 20 mg

zile urmate de 5 mg de două ori pe zi 10 mg Prevenirea TVP şi/sau a EP 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg

recurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului

tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă se omite administarea unei doze, pacientul va trebui să ia Apixaban Teva imediat şi apoi să

continue cu administrarea uzuală de două ori pe zi.

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Apixaban Teva (şi viceversa) poate fi

făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Teva

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Teva,

trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Apixaban Teva atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Apixaban Teva la AVK

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Apixaban Teva la tratamentul cu AVK, administrarea

Apixaban Teva trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu

AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Apixaban Teva şi cu AVK,

trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Apixaban Teva.

Administrarea concomitentă a tratamentului cu Apixaban Teva şi cu AVK trebuie continuată până

când valoarea INR este ≥ 2.

pETV şi tETV - Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile

pentru reducerea dozei (vezi “Reducerea dozei” la începutul pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, aşa cum este descris mai sus.

În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară

ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut) se aplică

următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2):

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două

ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut sau

la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Apixaban Teva este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc

clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-

Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări

ale dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat

aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Apixaban Teva trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Apixaban Teva, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

pETV şi tETV - Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile

pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct.

4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii cu FANV care pot necesita

cardioversie.

Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței

unui tromb al atriului stâng utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrat doza de 5 mg de două ori pe

zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Regimul de dozare trebuie redus la 2,5 mg apixaban administrat de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus 'Reducerea dozei” şi 'Insuficienţă renală”).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie

administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de 5 mg de două ori pe zi. Regimul de dozare trebuie redus la o doză de încărcare de 5 mg, urmată de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus 'Reducerea dozei” şi 'Insuficienţă renală”). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie obţinută confirmarea

faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile cu privire la începerea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu FANV şi sindrom coronarian acut (SCA) şi/sau angioplastie coronariană

Există o experienţă clinică limitată a utilizării tratamentului cu apixaban în doza recomandată

pentru pacienţii cu FANV în cazurile în care este necesară administrarea în asociere cu antiagregante plachetare la pacienţi cu SCA şi/sau supuşi angioplastiei coronariene după obţinerea hemostazei (vezi pct. 4.4, 5.1) Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Apixaban Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele trebuie administrate cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Apixaban Teva pot fi

zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de dextroză 5% , în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Apixaban Teva pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau dextroză 5% şi administrate imediat printr-o

sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Apixaban Teva zdrobite sunt stabile în apă, dextroză 5%, suc de mere şi piure de

mere timp de până la 4 ore.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Sângerare activă semnificativă clinic.

* Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).

* Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţie chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale.

* Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau Apixaban Teva trebuie monitorizaţi atent

pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Apixaban Teva trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat

cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).

Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte

medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a Apixaban Teva cu medicamente antiplachetare creşte riscul de

sângerare (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi

ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu Apixaban Teva a

altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament în monoterapie sau dublă terapie

cu antiagreganţi plachetari, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale comparativ cu riscurile potenţiale înainte de asocierea acestei terapii cu apixaban.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului

acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră cu apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare cu warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, utilizarea concomitentă a dublei terapii antiplachetare a fost limitată (2,1%) (vezi pct. 5.1).

Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă

planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră - clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut, fără fibrilaţie atrială,

caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o combinaţie de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).

Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul

accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban (vezi pct.

4.5).

Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie

atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban teva nu este recomandată în aceste situaţii.

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la

pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti- beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o

intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut. Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie

chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare apărută să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.

Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii

adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat prin raportare la gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau

intervenţia chirurgicală, atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

În cazul pacienţilor supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială nu este necesară întreruperea

tratamentului cu apixaban (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.5).

Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixabanului, din cauza

sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.

Realizarea anesteziei neuraxiale (rahianestezie/anestezie epidurală) sau a puncţiei lombare/epidurale

la pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizie pe termen lung sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de Apixaban Teva. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile traumatizante sau repetate epidurale sau spinale. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). În cazul în care se observă tulburări neurologice, sunt necesare diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei neuraxiale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să primească tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau

epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia.

Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau

embolectomie pulmonară Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie

pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.

Pacienţi cu neoplasm în evoluţie

Pacienţi cu neoplasm în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și

pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la

pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3) Pacienţi cu insuficienţă renală

Datele clinice limitate indică faptul că, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al

creatininei 15-29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV,

pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau

la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din

cauza riscului potenţial mai mare de sângerare.

Greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic

relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-

Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valori ale

bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii cărora li se administrează tratament

sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, ca de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte expunerea la apixaban de 2 ori (vezi pct. 4.5) sau mai mult în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).

Utilizarea concomitentă a apixabanului cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu,

rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, s-a observat o diminuare a eficacităţii şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.

La pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai

CYP3A4 şi ai gp-P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru fracturi de

şold pentru a se putea evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienţi.

Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină

parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom

de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu

conţine sodiu”.

Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un puternic inhibitor

atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii cărora li se administrează tratament sistemic

concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai

gp- P (de exemplu amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în mai mică măsură creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.

Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P,

a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax

pentru apixaban. Utilizarea apixaban în asociere cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente.

Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii cărora li se administrează

concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt

medicament anticoagulant cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3).

După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză

unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost

administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.

În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu

combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg urmată de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a

valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. În cazul apixaban au fost observate creşteri corespondente ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen.

În pofida acestor rezultate, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci

când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu ISRS/IRSN, AINS, AAS şi/sau inhibitori ai P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în general creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Există o experienţă limitată a administrării concomitente cu alţi inhibitori ai agregării plachetare

(precum antagoniştii receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamolul, dextranul sau sulfinpirazona) sau cu agenţi trombolitici. Întrucât aceste tipuri de medicamente cresc riscul de sângerare, administrarea acestora concomitent cu apixaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci

când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µm) şi că există un

efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µm), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µm. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat

semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi),

un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un

AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un

betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).

Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat

efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Apixaban nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile

din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte. În laptele de la femele de şobolan a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil din cauza mecanismului de transport activ în lapte.

Nu poate fi exclus un risc asupra nou-născuţilor şi sugarilor.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe sau a nu începe tratamentul cu

apixaban.

Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra

fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Apixaban Teva nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste

21000 pacienţi: peste 5000 pacienţi în studiile privind pETV, peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2

pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).

În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi

au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină.

În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse de sângerare asociate cu apixaban

a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixabanul cu warfarina şi de 9,6% în studiul care a

comparat apixabanul cu acidul acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixabanul cu warfarina, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări la nivelul tractului GI superior, la nivelul tractului GI inferior şi la nivel rectal) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse de sângerare asociate cu apixaban a

fost de 15,6% în studiul care a comparat apixabanul cu enoxaparina/warfarina şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

În tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de

frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), pentru pETV, FANV şi, respectiv, tETV.

Tabelul 2

Clasa de aparate, sisteme şi Prevenirea ETV la Prevenirea accidentului Tratamentul

organe pacienţi adulţi la care vascular cerebral şi a TVP şi al EP s-a efectuat intervenţie emboliei sistemice la şi prevenirea chirurgicală de pacienţi adulţi cu TVP şi a EP artroplastie a şoldului FANV, cu unul sau mai recurente sau genunchiului mulţi factori de risc (tETV) (pETV) (FANV) Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Frecvente Frecvente Frecvente

Trombocitopenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Hipersensibilitate, edem Rare Mai puţin frecvente Mai puţin

alergic şi anafilaxie frecvente Prurit Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente* Tulburări ale sistemului nervos

Hemoragie cerebralㆠCu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Rare

Hemoragii la nivelul ochiului Rare Frecvente Mai puţin

(inclusiv hemoragie frecvente conjunctivală) Tulburări vasculare

Hemoragii, hematoame Frecvente Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin

(inclusiv hipotensiune arterială frecvente legată de efectuarea unei proceduri) Hemoragie intraabdominală Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă

necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Hemoptizie Rare Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Hemoragii la nivelul căilor Cu frecvenţă necunoscută Rare Rare

respiratorii Tulburări gastro-intestinale

Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie hemoroidală Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Hemoragie bucală Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente

Hematochezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Hemoragie rectală, sângerare Rare Frecvente Frecvente

gingivală Hemoragie retroperitoneală Cu frecvenţă necunoscută Rare Cu frecvenţă

necunoscută Tulburări hepatobiliare

Valori anormale ale testelor Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin

funcţionale hepatice, valori frecvente crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline serice, valori crescute ale bilirubinei serice Valori crescute ale gama- Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

glutamiltransferazei Valori crescute ale alanin Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

aminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale

ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Frecvente

Alopecie Rare Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Eritem polimorf Cu frecvenţă Foarte rare Cu frecvenţă

necunoscută necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Hemoragie la nivel muscular Rare Rare Mai puţin

frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hematurie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie vaginală anormală, Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

hemoragie urogenitală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Sângerare la nivelul locului de Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin

aplicare frecvente Investigaţii diagnostice

Testul sângerării oculte pozitiv Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Contuzie Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie după efectuarea Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin

unei proceduri (inclusiv frecvente hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie Hemoragie traumatică Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente *Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV) † Termenul 'hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale).

Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul

oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar

complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa.

În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi sănătoşi în doze de până la

50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut efecte adverse clinic relevante.

La subiecţii sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de

20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire al apixaban a scăzut de la 13,4 ore, în cazul administrării izolate de apixaban, la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore, în cazul administrării de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în managementul supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia.

Pentru situaţiile în care este necesară inversarea efectului anticoagulant din cauza sângerării care

pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrate de complex protrombinic (CCP) sau de factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixabanului, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii de CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi trataţi cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore, trebuie luată în considerare

consultarea unui expert în coagulare.

Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal

(BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul

ATC: B01AF02

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al

factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III.

Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi

activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca

urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate în aceste teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au un grad mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.

Apixaban demonstrează de asemenea activitate anti-FXa evidenţiată prin reducerea activităţii

enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-FXa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru testul cromogenic Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de

linearitate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ lineară într-un interval larg de doze de apixaban.

Tabelul 3 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa

pentru fiecare indicaţie. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru prevenirea ETV după intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,6 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor maxime până la minime.

Tabelul 3: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor

Xa

Apixaban Cmax Apixaban Cmin Apixaban Apixaban

(ng/ml) (ng/ml) activitate maximă activitate minimă anti-factor Xa anti-factor Xa (UI/ml) (UI/ml) Mediana [a 5-a; a 95-a percentilă]

Prevenirea ETV: intervenţii chirurgicale elective de artroplastie a şoldului sau genunchiului

2,5 mg de două ori 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8] pe zi Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV

2,5 mg de două ori 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] pe zi* 5 mg de două ori pe 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] zi Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)

2,5 mg de două ori 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] pe zi 5 mg de două ori pe 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] zi 10 mg de două ori 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] pe zi

* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.

Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test

calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.

Studiile clinice cu apixaban au fost proiectate pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa

apixaban pentru prevenirea ETV la o gamă largă de pacienţi adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Un număr total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-orb, multinaţionale care au comparat apixaban 2,5 mg administrat oral de două ori pe zi (4236 pacienţi) cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4228 pacienţi). Din acest număr total, 1262 pacienţi (618 în grupul apixaban) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult, 1004 pacienţi (499 din grupul apixaban) aveau greutate corporală scăzută (≤ 60 kg), 1495 pacienţi (743 din grupul apixaban) aveau IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 din grupul apixaban) aveau insuficienţă renală moderată.

Studiul ADVANCE-3 a inclus 5407 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de

artroplastie de şold, iar studiul ADVANCE-2 a inclus 3057 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de genunchi. Pacienţii au primit fie apixaban 2,5 mg administrat pe cale orală de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi. Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore post-operator, în timp ce enoxaparina a fost administrată cu 9-15 ore pre-operator. Atât apixaban cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE-3, respectiv 10-14 zile în studiul ADVANCE-2.

Din datele de istoric medical al populaţiei de studiu din studiile ADVANCE-3 şi ADVANCE-2 (8464

pacienţi), 46% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau hiperlipidemie, 9% aveau diabet zaharat şi 8% aveau o boală arterială coronariană.

În comparaţie cu enoxaparina, apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a evenimentelor

vizate de criteriul principal, reprezentat de toate ETV/toate cauzele de deces, precum şi a celor vizate de criteriul de evaluare major reprezentat de ETV, cuprinzând tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) fără evoluţie letală şi deces asociat cu ETV, în intervenţiile chirurgicale de artroplastie a şoldului şi a genunchiului (vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea din studiile pivot de fază III

Studiu ADVANCE-3 (şold) ADVANCE-2 (genunchi)

Tratament Apixaban Enoxaparină Valoarea p Apixaban Enoxaparină Valoa

Doze 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. o rea p

de două ori o dată pe zi de două ori dată pe zi pe zi pe zi Durata tratamentului 35 ± 3 z 35 ± 3 z 12 ± 2 z 12 ± 2 z

ETV totale/deces de orice cauză

Nr. de 27/1949 74/1917 147/976 243/997

evenimente/total subiecţi 1,39% 3,86% 15,06% 24,37% Frecvenţă eveniment <0,0001 <0,0001

Risc relativ 0,36 0,62

IÎ 95% (0,22; 0,54) (0,51; 0,74)

ETV majore

Nr. de 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199

evenimente/total 2,17% subiecţi 0,45% 1,14% 1,09% Frecvenţă eveniment 0,0107 0,0373

Risc relativ 0,40 0,50

IÎ 95% (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Criteriile de evaluare a siguranţei reprezentatr de sângerările majore, sângerările majore şi

sângerările non-majore relevante clinic (clinically relevant non-major - CRNM) şi totalitatea sângerărilor, au evidenţiat rate similare la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban 2,5 mg comparativ cu enoxaparină 40 mg (vezi tabelul 5). Toate criteriile referitoare la sângerări au inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.

Tabelul 5: Rezultatele privind sângerările din studiile pivot de fază III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixaban 2,5 Enoxaparină Apixaban 2,5 mg Enoxaparină 40

mg p.o. de două 40 mg s.c. o p.o. de două ori mg s.c. o dată ori pe zi dată pe zi pe zi pe zi 12 ± 2 z 35 ± 3 z 35 ± 3 z 12 ± 2 z Total pacienţi trataţi n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508

În timpul tratamentului1

Majore 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)

Letale 0 0 0 0

Majore + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)

Toate 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)

Perioada de tratament postoperator2

Majore 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)

Letale 0 0 0 0

Majore + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)

Toate 261 (9,8%) 293 (11,0 %) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Toate criteriile referitoare la sângerări au inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.

1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator) 2 Include evenimente apărute după prima doză de apixaban (postoperator) Incidenţele generale ale reacţiilor adverse constând în sângerări, anemie şi valori anormale ale

transaminazelor (de exemplu, concentraţiile ALT) din studiile de fază II şi fază III, în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului şi genunchiului, au fost numeric mai mici în rândul pacienţilor trataţi cu apixaban faţă de cei trataţi cu enoxaparină.

În intervenţiile chirurgicale de artroplastie a genunchiului, pe parcursul perioadei destinate de

tratament, în grupul tratat cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP, iar în grupul tratat cu enoxaparină nu au fost diagnosticate asemenea cazuri. Nu există o explicaţie a acestui număr mai mare de EP.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială

non- valvulară (FANV) În total, 23 799 pacienţi au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ

cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11 927 randomizaţi la apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:

* accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente

* vârstă ≥ 75 ani

* hipertensiune arterială

* diabet zaharat

* insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II) STUDIUL ARISTOTLE

În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18 201 pacienţi la tratament dublu-orb cu

apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la medicamentul de studiu pe o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

În cadrul studiului, apixaban a obţinut o superioritate semnificativă statistic din punct de vedere al

criteriului principal de evaluare reprezentat de prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 6) comparativ cu warfarina.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE

Apixaban Warfarină Risc relativ

N=9120 N=9081 (IÎ 95%) Valoarea p

n (%/an) n (%/an) Accident vascular cerebral sau 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

embolie sistemică Accident vascular cerebral

Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0,74; 1,13)

Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

În cazul pacienţilor randomizaţi la warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a

realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice

comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).

Principalele criterii de evaluare secundare reprezentate de sângerarea majoră şi decesul de orice

cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie reprezentate atât de sângerările majore cât şi de decesul de orice cauză (vezi tabelul 7). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.

Tabelul 7: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE

Apixaban N = Warfarină N = Risc relativ (IÎ Valoarea p

9088 9052 95%) n (%/an) n (%/an) Rezultatele privind sângerarea

Majoră* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001

Letală 10 (0,06) 37 (0,24)

Intracraniană 52 (0,33) 122 (0,80)

Majoră + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001

Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

Alte criterii

Deces de orice cauză 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

* Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a

fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.

Rezultatele privind eficacitatea în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta,

greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.

Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările la nivelul

tractului GI superior, sângerările la nivelul tractului GU inferior şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.

Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2,

vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu.

STUDIUL AVERROES

În studiul AVERROES, un total de 5 598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt

candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi la tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la medicamentul din studiu pe o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul

AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze

în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu

privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate anticipată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).

AVERROES a fost încheiat prematur pe baza recomandării Comitetului Independent de

Monitorizare a Datelor datorită dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului

vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.

Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a

fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.

În cadrul studiului, apixaban a obţinut o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte

criteriul principal de evaluare de prevenţie a accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 8) comparativ cu AAS.

Tabelul 8: Principalele rezultate de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

AVERROES

Apixaban AAS Riscul relativ Valoarea

N = 2807 N = 2791 (IÎ 95%) p

n (%/an) n (%/an) Accident vascular cerebral sau 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

embolie sistemică* Accident vascular cerebral

- Ischemic sau nespecificat 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)

- Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Accident vascular cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003

embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*† Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)

Deces de cauză vasculară 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

Deces de orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.

† Criteriu de evaluare secundar Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi

AAS (vezi tabelul 9).

Tabelul 9: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES

Apixaban AAS Risc relativ Valoarea p

N = 2798 N = 2780 (IÎ 95%)

n (%/an) n (%/an) Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Eveniment non-major relevant clinic (Clinically Relevant Non-Major) Pacienţi cu FANV şi SCA şi/sau supuşi angioplastiei coronariene

AUGUSTUS, un studiu deschis randomizat, controlat, cu design factorial 2 x 2, a înrolat 4614

pacienţi cu FANV care prezentau SCA (43%) şi/sau au fost supuşi angioplastiei coronariene (56%).

Toţi pacienţii au primit tratament de fond cu un inhibitor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris

conform standardului local de îngrijire.

Pacienţii au fosst randomizaţi, la interval de până la 14 zile după SCA şi/sau angioplastia coronariană,

fie la tratament cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe criterii de reducere a dozei; 10% au fost trataţi cu doza redusă) sau AVK, fie la tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% dintre pacienţii randomizaţi aveau un scor CHA2DS2-VASc > 2 şi 47% aveau un scor HAS-BLED > 3. În cazul pacienţilor randomizaţi la AVK, proporţia timpului în intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, dintre care 32% din timp sub TTR şi 12% peste TTR.

Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost evaluarea siguranţei, criteriul principal de

evaluare fiind reprezentat de hemoragiile majore conform ISTH sau hemoragiile CRNM. În cadrul comparaţiei apixaban cu AVK, evenimentele vizate de criteriul principal, hemoragiile majore ISTH sau hemoragiile CRNM în luna 6, au survenit la 241 (10,5%) şi 332 (14,7%) pacienţi în braţul de tratament cu apixaban şi, respectiv, cu AVK (RR=0,69; IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoare p bidirecţională <0,0001 pentru non-inferioritate şi valoare p<0,0001 pentru superioritate). În ceea ce priveşte tratamentul cu AVK, analize suplimentare pe subgrupuri în funcţie de TTR au evidenţiat că cea mai mare rată a sângerărilor s-a corelat cu cea mai mică cuartilă a TTR. Rata sângerărilor a fost similară între apixaban şi cea mai mare cuartilă a TTR.

În cadrul comparaţiei AAS cu placebo, evenimentele vizate de criteriul principal de evaluare a

siguranţei, hemoragiile majore ISTH sau hemoragiile CRNM în luna 6, au survenit la 367 (16,1%) şi 204 (9,0%) pacienţi în braţul de tratament cu AAS şi, respectiv, cu placebo (RR=1,88; IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoare p bidirecţională <0,0001).

La pacienţii trataţi cu apixaban în mod specific, hemoragiile majore sau CRNM au survenit la 157

(13,7%) şi la 84 (7,4%) pacienţi din braţul cu AAS şi, respectiv, cu placebo. La pacienţii trataţi cu AVK, hemoragiile majore sau CRNM au fost înregistrate la 208 (18,5%) şi 122 (10,8%) pacienţi din

braţul de tratament cu AAS, respectiv placebo.

Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate conform obiectivului secundar al studiului, prin

intermediul criteriilor compuse de evaluare.

În cadrul comparaţiei apixaban cu AVK, evenimentele vizate de criteriul compus reprezentat de deces

sau respitalizare au survenit la 541 (23,5%) şi 632 (27,4%) pacienţi în braţul de tratament cu apixaban şi, respectiv, cu AVK. Evenimentele aferente criteriului de evaluare compus reprezentat de decese sau evenimente ischemice (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză cu stent sau revascularizare urgentă) au survenit la 170 (7,4%) şi 182 (7,9%) pacienţi în braţul cu apixaban şi, respectiv, cu AVK.

În cadrul comparaţiei AAS cu placebo, evenimentele evaluate prin criteriul compus reprezentat de

deces sau respitalizări au survenit la 604 (26,2%) şi 569 (24,7%) pacienţi în braţul de tratament cu AAS şi, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimentele vizate de criteriul compus reprezentat de

decese sau evenimente ischemice (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză cu stent sau revascularizare urgentă) au fost înregistrate la 163 (7,1%) şi 189 (8,2%) pacienţi în braţul cu AAS şi, respectiv, în braţul cu administrare de placebo.

EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi care fie nu fuseseră

trataţi anterior cu anticoagulante, fie fuseseră pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 la grupul de tratament cu apixaban sau la grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după o doză de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul cu apixaban, 342 de pacienţi au primit o doză de încărcare (331 de pacienţi au primit doza de 10 mg şi 11 pacienţi au primit au primit doza de 5 mg).

Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul cu apixaban (n=753) şi au existat 6

(0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.

Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11

(1,50%) pacienţi în grupul cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul cu heparină şi/sau AVK.

Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de

tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei.

Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban

versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY- EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.

STUDIUL AMPLIFY

În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi tratament

cu apixaban 10 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 7 zile, urmat de apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 6 luni sau enoxaparină 1 mg/kg de două ori pe zi administrată subcutanat timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR≥2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.

Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a primi tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei

în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).

În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în

ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 10).

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY

Apixaban Enoxaparină/Warfarină Risc relativ (IÎ 95%)

N=2609 n N=2635

(%) n (%) ETV sau decese 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)*

corelate cu ETV TVP 20 (0,7) 33 (1,2)

EP 27 (1,0) 23 (0,9)

Decese corelate cu 12 (0,4) 15 (0,6)

ETV

ETV sau deces de orice 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08)

cauză ETV sau deces de 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11)

cauză CV ETV, decese corelate 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83)

cu ETV sau sângerări majore

* Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p <0,0001) Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost consecventă în rândul pacienţilor trataţi

pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)].

Eficacitatea la nivelul subgrupurilor, care au inclus vârsta, sexul, indicele de masă corporală

(IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul

studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY

Apixaban Enoxaparină/ Risc relativ (IÎ

N=2676 n (%) Warfarină 95%)

N=2689

n (%) Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)

Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)

Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)

Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în

general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.

STUDIUL AMPLIFY-EXT

În studiul AMPLIFY-EXT, a fost randomizat un număr total de 2482 pacienţi pentru a primi

tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat oral, apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral sau placebo timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT.

Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au demonstrat superioritate statistică faţă de placebo

conform criteriului principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg vs.

(N=840) (N=813) (N=829) vs. placebo placebo n (%) ETV recurente 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19

sau deces de orice (0,15, 0,40)¥ (0,11, 0,33)¥ cauză TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Deces de orice 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

cauză ETV recurente 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20

sau deces asociat (0,11, 0,33) (0,11, 0,34) ETV

ETV recurente 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19

sau deces de (0,10, 0,32) (0,11, 0,33) cauză CV TVP nonletalㆠ6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,1,15

(0,05, 0,26) (0,07, 0,32) EP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,5,27

(0,22, 1,21) (0,09, 0,80) Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45

ETV (0,06, 1,37) (0,12, 1,71)

¥ Valoarea p < 0,0001

* În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor

stabilite în funcţie de vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata

tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce

priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi a sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 13).

Tabelul 13: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg (N=840) (N=811) (N=826) vs. placebo vs. placebo n (%) Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25

(0,09, 2,64) (0,03, 2,24) Majore + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62

CRNM (0,69, 2,10) (0,96, 2,73)

Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70

(0,91, 1,75) (1,25, 2,31) Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

(0,93, 1,65) (1,26, 2,16) Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%)

pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a

rezultatelor studiilor efectuate cu Apixaban Teva la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în embolismul şi tromboza arteriale şi venoase (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%.

Apixaban este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după

administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu afectează ASC sau Cmax la doza de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru doze orale de până la 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu

creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate intraindividuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV.

În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite şi

dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite şi amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi.

Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg zdrobit şi dizolvat în 60 ml de

dextroză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat o doză orală unică de un comprimat de apixaban 5 mg.

Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban,

rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban.

La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este

de aproximativ 21 litri.

Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza administrată de apixaban, aproximativ

25% este recuperată sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea este recuperată din materiile fecale. Eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie direct la nivelul tractului intestinal.

Apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire de aproximativ

12 ore.

O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de

metabolizare. Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5 cu o contribuţie minoră a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principalul compus care se

regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi al proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).

Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai

tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax.

Nu s-a observat nicio influenţă a insuficienţei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a

apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de indivizii cu clearance-ul creatininei normal, la persoanele cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra corelaţiei dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa.

La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36%

atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6)

şi 6 (n=2) şi 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările activităţii anti- factor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi.

Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între

subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi de culoare/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I.

Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg faţă de cei

cu greutate corporală > 120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală < 50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi o serie

de criterii farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 - 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă.

Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de

acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om.

În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea

plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu [vegetal]

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 2910 (15mPa)

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul

Blistere: 2 ani

Flacon nedeschis: 4 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 30 zile

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVdC/Al în cutii a câte 10, 20, 60, 60x1, 100x1, 168 și 200 comprimate filmate.

Flacon din PEÎD cu 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Teva Phamaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2

Bucureşti, România

Tel: 0230 65 24

14796/2022/01-08

Data primei autorizări: Noiembrie 2022

Noiembrie 2022