ANIDULAFUNGINA SANDOZ 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

Anidulafungină Sandoz 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține anidulafungină 100 mg. Concentratul pentru soluție perfuzabilă reconstituit conține anidulafungină 3,33 mg/ml și soluția diluată pentru perfuzie conține anidulafungină 0,77 mg/ml.

Fructoză 100 mg per flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Masă solidă sau pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Soluția reconstituită are pH-ul de 3,5 până la 5,5.

Tratamentul candidozei invazive la pacienți adulți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul cu Anidulafungină Sandoz trebuie inițiat de către un medic specializat în abordarea terapeutică a infecţiilor fungice invazive.Înainte de inițierea tratamentului trebuie prelevate mostre pentru cultura fungică. Tratamentul poate fi inițiat înainte de obținerea rezultatelor culturii celulare și poate fi ajustat corespunzător în momentul în care rezultatele devin disponibile.

În ziua 1 trebuie administrată o doză unică de atac de 200 mg, urmată de o doză zilnică de 100 mg. Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puțin 14 zile după ultima cultură cu rezultate pozitive.

Nu există date suficiente care să susțină utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de tratament.

Pacienți cu insuficiență renală și hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu orice grad de insuficiență renală, inclusiv pacienți care efectuează ședințe de dializă. Anidulafungină Sandoz poate fi administrat indiferent de momentul hemodializei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții adulți în funcție de sex, greutate, etnie, prezența infecției cu

HIV sau vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Anidulafungină Sandoz la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu poate fi făcută nicio recomandare privind doza.

Numai pentru administrare intravenoasă.

Anidulafungină Sandoz trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile, până la obţinerea concentraţiei de 3,33 mg/ml şi, ulterior, soluția obținută trebuie diluată înainte de utilizare până la concentraţia de 0,77 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Se recomandă administrarea Anidulafungină Sandoz cu o viteză de perfuzare care să nu depăşească 1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut, atunci când se reconstituie şi se diluează conform instrucţiunilor). Reacţiile adverse asociate administrării perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care se administrează perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.4).

Anidulafungină Sandoz nu trebuie administrat sub formă de injecţie în bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.

Anidulafungină Sandoz nu a fost studiat la pacienţii cu endocardită candidozică, osteomielită sau meningită.

Eficacitatea Anidulafungină Sandoz a fost evaluată doar la un număr limitat de pacienţi cu neutropenie (vezi pct. 5.1).

La subiecţi sănătoşi şi pacienţi trataţi cu anidulafungină au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiţi pacienţi cu afecţiuni medicale preexistente grave, cărora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungină. În studiile clinice au fost raportate ca mai puţin frecvente cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă, hepatită şi insuficienţă hepatică. În timpul tratamentului cu anidulafungină, pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de agravare a disfuncţiei hepatice şi trebuie evaluat raportul beneficiu/risc în cazul continuării tratamentului cu anidulafungină.

Reacţii anafilactice, incluzând şocul au fost raportate la utilizarea anidulafunginei. În cazul în care aceste reacţii apar, utilizarea de anidulafungină trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratamentul adecvat.

Reacții determinate de perfuzie

La utilizarea anidulafunginei au fost raportate reacţii adverse asociate perfuziei, incluzând erupţii tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie facială tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm şi hipotensiune arterială. Reacţiile adverse asociate perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care este administrată perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut.

Într-un studiu non-clinic (la şobolan) s-a observat exacerbarea reacţiilor adverse asociate perfuziei în cazul administrării concomitente de anestezice (vezi pct 5.3). Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente de anidulafungină cu anestezice.

Conținutul de fructoză

Acest medicament nu trebuie administrat pacienților cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, decât dacă este strict necesar.

Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului

P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Totuşi, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea interacţiunilor in vivo.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu anidulafungină şi alte medicamente, cu posibilitate de administrare concomitentă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci când anidulafungina este administrată concomitent cu ciclosporină, voriconazol sau tacrolimus şi nu sunt necesare ajustări ale dozei de anidulafungină în cazul administrării concomitente cu amfotericină B sau rifampicină.

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Datele provenite din utilizarea anidulafunginei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anidulafungină Sandoz nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte clar riscul potenţial la făt.

Nu se cunoaşte dacă anidulafungina se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Anidulafungină Sandoz, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

În studiile efectuate cu anidulafungină la şobolani masculi şi femele nu au existat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu sunt relevante.

La 1565 de subiecți s-au administrat intravenos doze unice sau doze repetate de anidulafungină în studiile clinice: 1308 în studiile de fază 2/3 (923 pacienți cu candidemie/candidoză invazivă, 355 pacienți cu candidoză orală/ esofagiană, 30 pacienți cu aspergiloză invazivă) și 257 în studiile de fază 1.

Profilul de siguranță al anidulafunginei se bazează pe un datele de la un număr de 840 pacienți cu candidemie/candidoză invazivă, ce provin din 9 studii clinice în cadrul cărora s-a administrat doza recomandată de anidulafungină 100 mg. Inițial, au fost observați 204 pacienți care proveneau din 3 studii clinice (unul comparativ - anidulafungină versus fluconazol și două non-comparative); perioada medie de tratament intravenos la acești pacienți a fost de 13,5 zile (cu un interval cuprins între 1 și 38 de zile), iar la 119 pacienți s-a administrat anidulafungină pentru o perioadă ≥ 14 zile. În 6 studii clinice suplimentare (două comparative - anidulafungină versus caspofungină și patru non-comparative), au fost observați 636 pacienți, inclusiv 53 pacienți cu neutropenie și 131 pacienți cu infecție tisulară profundă; în aceste studii clinice, perioada medie de tratament intravenos la pacienții cu neutropenie și la cei cu infecție tisulară profundă a fost de 10,0 zile (cu un interval cuprins între 1 și 42 de zile) și, respectiv, 14,0 zile (cu un interval cuprins între 1 și 42 de zile). Reacțiile adverse au fost, de obicei, ușoare până la moderate și rareori au dus la întreruperea tratamentului. În timpul tratamentului cu anidulafungină au fost raportate reacții adverse determinate de perfuzie în studiile clinice, inclusiv eritem facial, bufeuri, prurit, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie, prezentate în tabelul 1.

Următorul tabel cuprinde reacţiile adverse de orice natură (clasificare MedDRA) observate la 840 subiecţi cărora li s-a administrat anidulafungină 100 mg, sub categoria de frecvenţă corespunzătoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi, din raportările spontane, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Tabelul reacţiilor adverse

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

aparate, frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 <1/10000 necunoscută sisteme şi ≥ 1/10 <1/10 ≥1/1000 şi şi organe <1/100 <1/1000 Tulburări Coagulopatie hematologice şi limfatice

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă aparate, frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 <1/10000 necunoscută sisteme şi ≥ 1/10 <1/10 ≥1/1000 şi şi organe <1/100 <1/1000 Tulburări ale Şoc sistemului anafilactic, imunitar reacţie

anafilactică* Tulburări Hipokaliemie Hiperglicemie metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Convulsii, sistemului cefalee nervos

Tulburări Hipotensiune Eritem facial, vasculare arterială, bufeuri

hipertensiune arterială Tulburări Bronhospasm, respiratorii, dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, greaţă Vărsături Durere în zona gastro- abdominală intestinale superioară

Tulburări Creştere a Creştere a hepatobiliare valorilor serice concentrației

ale alanin plasmatice a aminotransfe- gamma- razei, creştere glutamiltrans- a concentrației ferazei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransfe- razei, creştere a bilirubinemiei, colestază Afecţiuni Erupţie Urticarie cutanate şi ale cutanată ţesutului tranzitorie, subcutanat prurit

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă aparate, frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 <1/10000 necunoscută sisteme şi ≥ 1/10 <1/10 ≥1/1000 şi şi organe <1/100 <1/1000 Tulburări Creştere a renale şi ale creatininemiei căilor urinare

Tulburări Durere la locul generale şi la de perfuzare nivelul locului de administrare * Vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Similar oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsuri standard de susținere a funcțiilor vitale, după cum este necesar. În caz de supradozaj, pot să apară reacții adverse, așa cum sunt menționate la pct 4.8.

În timpul studiilor clinice, o doză unică de anidulafungină 400 mg a fost administrată inadecvat ca doză de atac. Nu au fost raportate reacții adverse clinice. Nu a fost observată toxicitate limitantă a dozei într-un studiu efectuat la 10 voluntari sănătoși, cărora le-a fost administrată o doză de atac de 260 mg, urmată de administrarea dozei de 130 mg, zilnic; 3 din 10 subiecți au prezentat creșteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor (≤ 3x limita superioară a valorilor normale (LSVN)).

Anidulafungină Sandoz nu este dializabil.

Grupa farmacoterapeuticǎ: antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC:

J02AX06

Anidulafungina este o echinocandină de semi-sinteză, o lipopeptidă sintetizată dintr-un produs de fermentare a Aspergillus nidulans.

Anidulafungina inhibă selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu în celulele de mamifere. Aceasta determină inhibarea formării 1,3-β-D glucan, un component esenţial al peretelui celular fungic. Anidulafungina a demonstrat activitate fungicidă împotriva speciilor de Candida şi activitate împotriva regiunilor de creştere celulară activă a hifelor de Aspergillus fumigatus.

In vitro, anidulafungina s-a dovedit eficace împotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata,

C. parapsilosis, C. krusei şi C. tropicalis. Pentru relevanţa clinică a acestor date, vezi 'Eficacitate şi siguranţă clinică”.

Tulpinile izolate cu mutaţii în regiunile “hot spot” (în care frecvenţa mutaţiilor este mare) ale genei ţintă au fost asociate cu eşecuri clinice sau infecţii recidivante. În majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungină. Cu toate acestea, în studiile efectuate la animale, aceste mutaţii au conferit o rezistenţă încrucişată la toate cele trei echinocandine şi, de aceea, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, până la extinderea experienţei clinice privind anidulafungina.

Activitatea in vitro a anidulafunginei împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. Mai exact, în cazul C. parapsilosis, CMI (concentraţiile minime inhibitorii) ale anidulafungin sunt mai mari decât cele pentru alte specii de Candida. O tehnică standardizată pentru testarea sensibilităţii speciilor de Candida la anidulafungin cât şi a respectivelor valori critice interpretative, a fost stabilită de Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabelul 2. Valori critice EUCAST

Specia de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)

≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă) Candida albicans 0,03 0,03

Candida glabrata 0,06 0,06

Candida tropicalis 0,06 0,06

Candida krusei 0,06 0,06

Candida parapsilosis,002 4

Candida guilliermondii Dovezi insuficiente2 Dovezi insuficiente2

Alte specii de Candida2 Dovezi insuficiente 1 C. parapsilosis prezintă o modificare intrinsecă a genei ţintă, care este mecanismul posibil care determină CMI mai mari decât la alte specii de Candida. În studiile clinice, rezultatele obţinute pentru anidulafungină în infecţiile cu C. parapsilosis nu au fost diferite statistic faţă de alte specii, cu toate acestea, utilizarea echinocandinelor în candidemia determinată de C. Parapsilosis nu trebuie considerată terapie de primă intenţie.

2 EUCAST nu a determinat pentru anidulafungină valori critice fără legătură cu specia.

Activitatea in vivo

Anidulafungina administrată parenteral a fost eficace împotriva speciilor de Candida, în modele animale de

şoarece şi iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungină a prelungit perioada de supravieţuire şi a redus încărcătura la nivelul organelor cu specii de Candida, în cazul determinării la intervale de la 24 la 96 de ore după ultimul tratament.

Infecţiile experimentale au inclus infecţii diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infecţii esofagiene/orofaringiene cu C. albicans rezistentă la fluconazol la iepure cu neutropenie şi infecţii diseminate cu C. glabrata rezistentă la fluconazol la şoarece cu neutropenie.

Candidemie și alte forme de candidoză invazivă

Eficacitatea şi siguranţa anidulafunginei au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, multinaţional, în special la pacienţi cu neutropenie cu candidemie şi la un număr limitat de pacienţi cu infecţii tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese. Pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida sau cei cu infecţii cu C. krusei au fost, în mod specific excluşi din studiu. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra anidulafungină (doză de atac administrată intravenos de 200 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 100 mg) sau fluconazol (doză de atac administrată intravenos de 800 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 400 mg) şi au fost stratificaţi conform scorului APACHE II (≤ 20 şi > 20) şi prin prezenţa sau absenţa neutropeniei. Tratamentul a fost administrat timp de cel puţin 14 zile şi nu mai mult de 42 de zile. Pacienţilor din ambele braţe ale studiului li s-a permis să continue terapia cu fluconazol administrat pe cale orală, după cel puţin 10 zile de tratament administrat intravenos, cu condiţia să tolereze medicamentul administrat pe cale orală, să fie afebrili timp de cel puţin 24 de ore şi cele mai recente culturi sanguine să fi avut rezultat negativ pentru infecţia cu tulpini de specii de Candida.

Pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi care au avut culturi celulare pozitive pentru infecţia cu tulpini de specii de Candida de la un situs normal steril înainte de intrarea în studiu au fost incluşi în populaţia în intenţie de tratament modificată (ITM). În cadrul analizei criteriului principal de evaluare a eficacității, răspunsul global în populaţia ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungina a fost comparată cu fluconazol într-o comparaţie statistică în două etape, specificată anterior (non-inferioritate, urmată de superioritate). Un răspuns global de succes a fost reprezentat de ameliorare clinică şi eradicare microbiologică. Pacienţii au fost monitorizaţi pentru o perioadă de şase săptămâni după terminarea tratamentului.

Două sute cincizeci şi şase de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 91 de ani, au fost randomizaţi în cadrul tratamentului şi li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentele din studiu. Cel mai frecvent izolate tulpini la momentul iniţial au fost C. albicans (63,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 59,3% în grupul de tratament cu fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7% în grupul de tratament cu anidulafungină, 25,4% în grupul de tratament cu fluconazol), C.parapsilosis (10,2% în grupul de tratament cu anidulafungină, 13,6% în grupul de tratament cu fluconazol) şi C. tropicalis (11,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 9,3% în grupul de tratament cu fluconazol) - cu 20, 13 respectiv 15 izolate din ultimele 3 specii, în grupul tratat cu anidulafungin. Majoritatea pacienţilor a avut scoruri Apache II ≤ 20 şi foarte puţini au prezentat neutropenie.

Datele referitoare la eficacitate, atât globală cât şi repartizată pe subgrupuri variate, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabel 3. Succes global în populația ITM: criterii finale principale și secundare de evaluare

Anidulafungină Fluconazol Diferenţa între

grupuria (IÎ 95%) Terminarea tratamentului i.v. 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)

(criteriu final de evaluare 1) Doar candidemie 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)

Alte situs-uri sterileb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -

Lichid peritoneal/abcese IAc 6/8 5/8

Altele 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -

Specii non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Scor Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -

Scor Apache II ˃ 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Pacienți fără neutropenie (NAN 94/124 (75.8%) 69/114 (60.5%) - celule/mm3 ˃ 500)

Pacienți cu neutropenie (NAN, 2/3 2/4 - celule/mm3 ≤ 500)

Alte criterii finale de evaluare

Terminarea tratamentului complet 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e

Evaluare la 2 săptămâni 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e

Evaluare la 6 săptămâni 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e

a Calculată ca anidulafungină minus fluconazol

b Cu sau fără candidemie concomitentă

c Intra-abdominală

d Date prezentate pentru pacienți cu un singur microorganism patogen la momentul inițial.

e Intervale de încredere 98,3% ajustate post-hoc pentru comparații multiple a perioadelor secundare.

Frecvențele mortalității în brațele de tratament cu anidulafungin și fluconazol sunt prezentate mai jos în

Tabelul 4:

Tabelul 4. Mortalitatea

Anidulafungină Fluconazol

Mortalitatea globală din studiu 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)

Mortalitatea în timpul tratamentului din 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) studiu

Mortalitatea atribuită infecţiei cu 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Candida

Date suplimentare pentru pacienţii cu neutropenie

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg, administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu neutropenie (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3, numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial) cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ cu caspofungină şi 4 studii deschise, non-comparative). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 46 pacienţi. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (84,8%; 39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) şi C. glabrata (15,2%; 7/46). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) şi la sfârşitul întregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice natură la sfârşitul studiului (vizita de evaluare la 6 săptămâni) a fost de 21/46 (45,7%).

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină la pacienţii adulţi cu neutropenie (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 în momentul iniţial) cu candidoză invazivă a fost evaluată într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacienţilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos), fie caspofungină (doză de încărcare de 70 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 50 mg administrată intravenos) (randomizare 2:1). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 10 zile de tratament de studiu. În total au fost incluşi în studiu 14 pacienţi cu neutropenie cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic (populaţia ITM) (11 au fost trataţi cu anidulafungină şi 3 cu caspofungină). Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie. Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (4 anidulafungină, 0 caspofungină), C. parapsilosis (2 anidulafungină, 1 caspofungină), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungină) şi C. ciferrii (2 anidulafungină, 0 caspofungină). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi de 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfârşitul întregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice natură până la vizita de evaluare din săptămâna 6 pentru anidulafungină (populaţia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) şi pentru caspofungină de 2/3 (66,7%).

Pacienţii cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) şi cu neutropenie au fost identificaţi într-o analiză cumulată a datelor extrase din 4 studii prospective cu structură similară, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină(doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) a fost evaluată la 35 pacienţii adulţi cu neutropenie, definiţi ca pacienţi cu număr absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3sau la 22 pacienţi cu număr de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau la 13 pacienţi clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial. Toţi pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungin. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (12 pacienţi), C. albicans (7 pacienţi), C. glabrata (7 pacienţi), C. krusei (7 pacienţi) şi C. parapsilosis (6 pacienţi). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 18/35 (51,4%) şi de 16/35 (45,7%) la sfârşitul întregului tratament. Mortalitatea de orice natură până în ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos şi la sfârşitul întregului tratament pentru 13 pacienţi cu neutropenie evaluaţi la momentul iniţial de investigatori a fost, în ambele cazuri, 7/13 (53,8%).

Date suplimentare la pacienţii cu infecţii tisulare profunde

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu candidoză tisulară profundă, confirmată microbiologic a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ şi 4 studii deschise). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. În cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 129 pacienţi. Douăzeci şi unu (16,3%) au avut candidemie concomitentă. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9 (interval 2 - 44). Cele mai frecvente localizări ale infecţiilor au inclus cavitatea peritoneală (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurală (5,4%; 7 din 129) şi rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund în momentul iniţial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C. tropicalis (11,6%; 15 din 129) şi C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) şi la sfârşitul întregului tratament, precum şi mortalitatea de orice natură până la vizita de evaluare la 6 săptămâni sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Procentul de succes globala și mortalitatea de orice natură la pacienții cu candidoză tisulară profundă- analiză cumulată

Populație ITM n/N (%)

Succes global la STIVb

Total 102/129 (79,1)

Cavitatea peritoneală 51/70 (72,9)

Tract hepatobiliar 7/9 (77,8)

Cavitate pleurală 6/7 (85,7) Rinichi 3/4 (75,0) Succes global la SÎTb 94/129 (72,9)

Mortalitatea de orice natură 40/129 (31,0)

a Succesul global a fost considerat succesul clinic și microbiologic

b STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament

Caracteristici farmacocinetice generale

Parametrii farmacocinetici ai anidulafunginei au fost caracterizaţi la subiecţi sănătoşi, grupe speciale şi pacienţi. A fost observată o variabilitate mică interindividuală în ceea ce priveşte expunerea sistemică (coeficient de variaţie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere).

Farmacocinetica anidulafunginei este caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie rapid (0,5-1 oră) şi un volum de distribuţie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de lichide al corpului. La om, anidulafungina se leagă în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice. La om, nu fost efectuate studii specifice de distribuţie cu anidulafungină. Prin urmare, nu sunt disponibile informaţii referitoare la distribuţia anidulafunginei în lichidul cefalorahidian (LCR) şi/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.

Nu s-a observat metabolizarea hepatică a anidulafunginei. Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungina să aibă efecte relevante clinic asupra metabolizării medicamentelor de către izoenzimele citocromului P450.

La temperaturi şi pH fiziologice, anidulafungina este transformată chimic lent la o peptidă cu inel deschis, care nu are activitate antifungică. In vitro, timpul de înjumătăţire plasmatică prin transformare al anidulafunginei, în condiţii fiziologice este de aproximativ 24 de ore. In vivo, produsul cu inel deschis este transformat consecutiv în produşi peptidici de transformare şi eliminat în principal prin excreţie biliară.

Clearance-ul anidulafunginei este de aproximativ 1 l/oră. Anidulafungina are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizează majoritatea profilului concentraţie plasmatică-timp şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 40-50 de ore care caracterizează faza de eliminare finală a profilului.

Într-un studiu clinic cu doză unică, (14C) anidulafungina radiomarcată (≈88 mg) a fost administrată la subiecţi sănătoşi. Aproximativ 30% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în materiile fecale în interval de 9 zile, din care mai puţin de 10% sub formă de medicament netransformat. Mai puţin de 1% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în urină, indicând un clearance renal neglijabil. Concentraţiile plasmatice de anidulafunginei au scăzut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile după administrare. Cantităţi neglijabile de radioactivitate derivată din medicamentul administrat au fost regăsite în sânge, urină şi materii fecale până la 8 săptămâni post-administrare.

Anidulafungina prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze zilnice unice (15-130 mg).

Pacienți cu infecții fungice

Pe baza analizelor populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafunginei la pacienţi cu infecţii fungice este similară cu cea observată la subiecţi sănătoşi. În condiţiile unei scheme de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteză de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax şi Cmin la starea de echilibru pot atinge aproximativ 7, respectiv 3 mg/l, cu un ASC medie la starea de echilibru, de aproximativ 110 mg·oră/l.

Deşi în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale greutatea corporală a fost identificată ca fiind o sursă de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporală are o relevanţă clinică mică asupra farmacocineticii anidulafunginei.

Concentraţiile plasmatice ale anidulafunginei la subiecți sănătoşi bărbaţi şi femei au fost similare. În studiile cu doze repetate efectuate la pacienţi, eliminarea medicamentului a fost uşor mai rapidă (cu aproximaiv 22%) la bărbaţi.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că eliminarea medie este diferită uşor între grupul de pacienţi vârstnici (pacienţi ≥ 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/oră) şi ceilalţi pacienţi (pacienţi < 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/oră), totuşi intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafungin au fost similare între caucazieni, rasa neagră, asiatici și hispanici.

Infecția cu HIV

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcție de prezența infecției cu HIV, indiferent de terapia antiretrovirală concomitentă.

Anidulafungina nu este metabolizată la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafunginei fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasele Child-Pugh A, B sau C. Concentraţiile plasmatice de anidulafungină nu au fost crescute la subiecţi, indiferent de gradul de insuficienţă hepatică. Deşi a fost observată o uşoară scădere a ASC la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C, valoarea redusă s-a încadrat în intervalul de valori estimate la subiecţii sănătoşi.

Anidulafungina are un clearance renal neglijabil (<1%). Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (dependenţi de dializă), farmacocinetica anidulafunginei a fost similară cu cea observată la pacienţi cu funcţie renală normală. Anidulafungina nu este eliminată prin procedura de dializă şi poate fi administrată indiferent de ședințele de hemodializă.

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost studiate la 24 de pacienţi copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) imunocompromişi, cu neutropenie, după administrarea a cel puţin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori mai mare decât valoarea dozei de întreţinere), iar Cmax şi ASCSE au crescut într-o manieră proporţională cu doza. La această grupă de populație, expunerile sistemice după administrarea dozei zilnice de întreţinere de 0,75 mg/kg şi zi şi a dozei zilnice de întreţinere de 1,5 mg/kg şi zi au fost comparabile cu cele observate la adulţi după administrarea dozelor de 50 mg pe zi, respectiv 100 mg pe zi. Ambele scheme terapeutice au fost bine tolerate de aceşti pacienţi.

În studiile cu durata de 3 luni, efectuate la şobolan şi maimuţă, a fost observată toxicitate hepatică, incluzând creşteri ale valorii enzimelor şi modificări morfologice, la doze care determină expuneri de 4-6 ori mai mari decât expunerea clinică anticipată la om. Studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo cu anidulafungină au arătat lipsa potenţialului genotoxic. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al anidulafungin.

Administrarea anidulafunginei la şobolan nu a indicat niciun efect asupra funcției de reproducere, incluzând fertilitatea la masculi şi femele.

Anidulafungina a traversat bariera placentară la şobolan şi a fost detectat în plasma fetală.

Studiile de dezvoltare embrio-fetală au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la şobolan) şi 1-4 ori (la iepure) mai mari decât doza terapeutică de întreţinere propusă la om, de 100 mg/zi. La şobolan, la cea mai mare doză studiată, anidulafungina nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltării. Efectele asupra dezvoltării observate la iepure (greutate fetală uşor redusă) au apărut doar la cea mai mare doză studiată, doză care a determinat şi toxicitate maternă.

La şobolani neinfectaţi adulţi şi nou-născuţi concentraţia de anidulafungină în creier după o singură administrare a fost scăzută (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentraţiile în creier au crescut la şobolani neinfectaţi nou-născuţi după administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,7). În studiile cu doze repetate efectuate la iepuri cu candidoză diseminată şi la şoareci cu infecţii cu Candida la nivelul SNC, s-a demonstrat că anidulafungina reduce încărcarea fungică la nivelul creierului.

La șobolani s-au administrat trei valori de doze de anidulafungină şi au fost anesteziaţi în interval de o oră utilizând o asociere de ketamină şi xilazină. Şobolanii din grupul la care s-a administrat doza mare au avut reacţii adverse determinate de perfuzie, care au fost exacerbate de către anestezie. Anumiţi şobolani din grupul la care s-a administrat doza medie au avut reacţii similare, dar numai după administrarea anesteziei. Nu au existat reacţii adverse la animalele la care s-a administrat doza mică în prezenţa sau absenţa anesteziei şi nu au fost observate reacţii determinate de perfuzie la grupul la care s-a administrat doza medie în absenţa anesteziei.

Fructoză

Manitol

Polisorbat 80

Acid lactic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau electroliţi, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

30 luni Sunt permise expuneri de până la 96 de ore la temperaturi de până la 25ºC, după care pulberea poate fi păstrată în continuare la frigider.

Concentratul reconstituit pentru soluție perfuzabilă

Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit pentru soluţie perfuzabilă a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25ºC.

Soluția perfuzabilă diluată

Soluţia perfuzabilă diluată poate fi păstrată la 25ºC pentru 48 de ore sau păstrată la congelator pentru 72 de ore.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să fie mai lungi de 24 de ore la 2 până la 8 ° C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3..

Flacon de sticlă incoloră de tip I de 30 ml, incolor, cu dop din cauciuc bromobutilic, acoperit cu polimer fluorurat și capac din aluminiu cu capsă din plastic.

Mărimea ambalajului: 1 flacon.

Anidulafungină Sandoz trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile și diluat ulterior NUMAI cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0.9 %) sau cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %). Nu a fost stabilită compatibilitatea soluției reconstituite de Anidulafungină Sandoz cu substanțe, aditivi sau alte medicamnte decât soluția perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluția perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

A se reconstitui aseptic fiecare flacon cu 30 ml apă pentru preparate injectabile pentru a obține o concentrație de 3,33 mg/ml. Timpul de reconstituire este de până la 5 minute. Soluția reconstituită este limpede, incoloră și practic lipsită de particule vizibile. Dacă după diluarea ulterioară sunt identificate particule sau modificări de culoare ale soluției, soluția trebuie aruncată.

Diluarea și perfuzarea

A se transfera aseptic conţinutul flaconului (flacoanelor) reconstituit(e) într-o pungă (sau flacon) de perfuzie intravenoasă conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), pentru a se obţine o concentraţie de anidulafungină de 0,77 mg/ml. În tabelul de mai jos sunt prezentate volumele necesare pentru fiecare doză.

Cerințele de diluare pentru administrarea Anidulafungină Sandoz

Doza Numărul de Volumul Volumul Volumul Viteza de Durata

flacoane cu reconstituit perfuzabilA perfuzabil perfuzare minimă a pulbere total totalB perfuziei 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min A Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

B Concentraţia soluţiei perfuzabile este 0,77 mg/ml

Viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 1,1 mg/min (echivalent cu 1,4 ml/min atunci când soluţia se reconstituie şi se diluează după instrucţiuni) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor materiale şi a modificărilor de culoare a soluţiei. Dacă se observă particule sau modificări de culoare a soluţiei, soluţia trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

11478/2019/01

Data primei autorizări: Martie 2019

Martie 2019