ANIDULAFUNGINA ROMPHARM 100mg concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

J02AX06 anidulafungină

Medicamentul ANIDULAFUNGINA ROMPHARM 100mg conține substanța anidulafungină , cod ATC J02AX06 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antimicotice de uz sistemic | Alte antimicotice pentru uz sistemic .

Date generale despre ANIDULAFUNGINA ROMPHARM 100mg ROMPHARM

Substanța: anidulafungină

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W69919001

Concentrație: 100mg

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla de tip i cu pulb pt conc pt sol perf

Tip produs: generic

Preț: 946.83 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ROMPHARM COMPANY S.R.L. - ROMANIA

APP deținător: ROMPHARM COMPANY S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 15237/2023/01

Valabilitate: 3 ani-dupa ambalare pt. comercializare;dupa prima deschidere-se utilizeaza imediat

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu anidulafungină

Listele de compensare pentru ANIDULAFUNGINA ROMPHARM 100mg ROMPHARM

PNS 1.A (C2) - Persoane cu infecție HIV/SIDA şi tratatamentul postexpunere

Preț

Coplată

Plată pacient

946.83 RON

946.83 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANIDULAFUNGINA ROMPHARM 100mg concentrat soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anidulafungină Rompharm 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine anidulafungină 100 mg.

Soluţia reconstituită conţine anidulafungină 3,33 mg/ml şi soluţia diluată conţine anidulafungină

0,77 mg/ml.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare flacon conține fructoză 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă, fără particule vizibile de contaminare.

Soluţia reconstituită are pH-ul de 3,5 până la 5,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul candidozei invazive la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de la 1 lună până la < 18 ani

(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Anidulafungină Rompharm va fi iniţiat de un medic specializat în abordarea

terapeutică a infecţiilor fungice invazive.

Doze

Înainte de iniţierea tratamentului trebuie obţinute mostre de cultură fungică. Tratamentul poate fi

iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor culturii celulare şi poate fi ajustat corespunzător după ce acestea devin disponibile.

Grupa de pacienţi adulţi (doze şi durata tratamentului)

În ziua 1 trebuie administrată o doză unică de încărcare de 200 mg, urmată de o doză zilnică de

100 mg.

Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultate

pozitive.

Nu există date suficiente care să susţină utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de

tratament.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală, inclusiv pacienţi

care efectuează ședințe de dializă. Anidulafungină Rompharm poate fi administrată indiferent de momentul hemodializei (vezi pct. 5.2).

Alte grupe speciale de pacienţi

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la adulţi în funcţie de sex, greutate, etnie, prezenţa infecţiei cu HIV

sau vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (vârsta de la 1 lună până la 18 ani) (doze şi durata tratamentului)

O doză unică de încărcare de 3,0 mg/kg (a nu se depăşi 200 mg) trebuie administrată în ziua 1, urmată

ulterior de o doză zilnică de întreţinere de 1,5 mg/kg (a nu se depăşi 100 mg).

Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultat

pozitiv.

Siguranţa şi eficacitatea Anidulafungină Rompharm nu au fost stabilite la nou-născuţi (vârsta < 1 lună)

(vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă.

Anidulafungină Rompharm trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, până la obţinerea

concentraţiei de 3,33 mg/ml şi, ulterior, diluată până la concentraţia de 0,77 mg/ml pentru soluţia perfuzabilă finală. Pentru copii şi adolescenţi, volumul de soluţie perfuzabilă necesar pentru a furniza doza va varia în funcţie de greutatea copilului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

Se recomandă administrarea Anidulafungină Rompharm cu o viteză a perfuziei care să nu depăşească

1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut atunci când se reconstituie şi se diluează conform instrucţiunilor). Reacţiile adverse asociate administrării perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care se administrează perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.4).

Anidulafungină Rompharm nu trebuie administrat sub formă de injecţie în bolus.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Anidulafungina nu a fost studiată la pacienţii cu Candida endocarditis, osteomielită sau meningită.

Eficacitatea anidulafunginei a fost evaluată doar la un număr limitat de pacienţi cu neutropenie (vezi

pct. 5.1).

Copii și adolescenți

Nu se recomandă tratamentul cu Anidulafungină Rompharm la nou-născuţi (vârsta < 1 lună). Tratarea

nou-născuţilor necesită să se țină cont de amploarea diseminării candidozei diseminate, inclusiv la nivelul sistemului nervos central (SNC); modelele non-clinice de infecţie indică faptul că sunt necesare doze mai mari de anidulafungină pentru a obţine o penetrare adecvată a SNC (vezi pct. 5.3), ducând la doze mai mari de polisorbat 80, unul dintre excipienţii formei farmaceutice. Aşa cum a fost raportat în literatură, dozele mari de polisorbați au fost asociate cu toxicităţi cu potenţial amenințător de viaţă la nou-născuţi.

Nu există date clinice pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa unor doze de anidulafungină mai

mari decât cele recomandate la 4.2.

Efecte hepatice

La subiecţi sănătoşi şi pacienţi trataţi cu anidulafungină au fost observate concentraţii plasmatice

crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiţi pacienţi cu afecţiuni medicale preexistente grave, cărora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungină. În studiile clinice au fost raportate ca mai puţin frecvente cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă, hepatită şi insuficienţă hepatică. În timpul tratamentului cu anidulafungină, pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de agravare a disfuncţiei hepatice şi trebuie evaluat raportul beneficiu/risc în cazul continuării tratamentului cu anidulafungină.

Reacţii anafilactice

Reacţii anafilactice, incluzând şocul au fost raportate la utilizarea anidulafunginei. În cazul în care

aceste reacţii apar, utilizarea de anidulafungină trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratamentul adecvat.

Reacţii determinate de perfuzie

La utilizarea anidulafunginei au fost raportate reacţii adverse asociate perfuziei, incluzând erupţii

tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie facială tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm şi hipotensiune arterială. Reacţiile adverse asociate perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care este administrată perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu non-clinic (la şobolan) s-a observat exacerbarea reacţiilor asociate perfuziei în cazul

administrării concomitente de anestezice (vezi pct 5.3). Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente de anidulafungină cu anestezice.

Conţinutul de fructoză

Anidulafungină Rompharm conține fructoză.

Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) decât

dacă este strict necesar.

Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fi fost încă diagnosticaţi cu IEF.

Medicamentele (care conţin fructoză) administrate intravenos pot pune viaţa în pericol şi nu trebuie să

fie administrate la acest grup de pacienţi dacă nu există o nevoie clinică considerabilă şi sunt disponibile alternative.

Trebuie efectuată o anamneză detaliată cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de

administrarea acestui medicament.

Conținut de sodiu

Anidulafungină Rompharm conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon. Pacienții care

urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu pot fi informați că acest medicament practic 'nu conține sodiu”.

Anidulafungină Rompharm poate fi diluat cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 6.6) și acest aspect

trebuie avut în vedere în relație cu cantitatea totală de sodiu care va fi administrată pacientului din toate sursele.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului

P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Totuşi, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea

interacţiunii in vivo.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu anidulafungină şi alte medicamente, cu

posibilitate de administrare concomitentă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci când anidulafungina este administrată concomitent cu ciclosporină, voriconazol sau tacrolimus şi nu sunt necesare ajustări ale dozei de anidulafungină în cazul administrării concomitente cu amfotericină B sau rifampicină.

Copii şi adolescenţi

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea anidulafunginei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale

au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Anidulafungină Rompharm nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă

depăşeşte clar riscul potenţial la făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă anidulafungina se excretă în laptele matern, la om. Datele

farmacodinamice/toxicologice obținute la animale au evidenţiat excreţia anidulafunginei în lapte.

Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a

întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Anidulafungină Rompharm având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

În studiile efectuate cu anidulafungină la şobolani masculi şi femele nu au existat efecte asupra

fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt relevante.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În timpul tratamentului cu anidulafungină, au fost raportate reacţii adverse determinate de perfuzie în

studiile clinice, inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm, hipotensiune arterială (evenimente frecvente), eritem facial, bufeuri şi urticarie (evenimente mai puţin frecvente), prezentate în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Următorul tabel cuprinde reacţiile adverse de orice natură (clasificare MedDRA) observate la 840

subiecţi cărora li s-a administrat anidulafungină 100 mg, sub categoria de frecvenţă corespunzătoare:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi din raportările spontane - cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Tabelul reacţiilor adverse

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă

aparate, sisteme frecvente ≥ 1/100 şi frecvente ≥ 1/10000 rare necunoscută şi organe ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/10000 şi < 1/100 < 1/1000 Tulburări Coagulop

hematologice şi atie limfatice Tulburări ale Şoc

sistemului anafilactic, imunitar reacţie anafilactică* Tulburări Hipopota- Hiperglicemie

metabolice şi semie de nutriţie Tulburări ale Convulsii,

sistemului cefalee nervos Tulburări Hipotensiune Eritem

vasculare arterială, facial hipertensiune bufeuri arterială Tulburări Bronhospasm,

respiratorii, dispnee toracice şi mediastinale Tulburări Diaree, Vărsături Durere în

gastrointestinal greaţă zona e abdomina

- lă superioară Tulburări Creştere a Creştere a

hepatobiliare valorilor concentra serice ale -ției alanin plasmati- aminotransfer ce a azei, creştere gamma- a glutamil-

concentrației transfera- plasmatice a zei fosfatazei alcaline, creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransfe- razei, creştere a bilirubinemiei , colestază Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă

aparate, sisteme frecvente ≥ 1/100 şi frecvente ≥ 1/10000 rare necunoscută şi organe ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/10000 şi < 1/100 < 1/1000 Afecţiuni Erupţie Urticarie

cutanate şi ale cutanată, ţesutului prurit subcutanat Tulburări Creştere a

renale şi ale Creatininemie căilor urinare i Tulburări Durere la

generale şi la locul de nivelul locului perfuzare de administrare

* Vezi pct. 4.4.

Copii și adolescenți

Siguranţa administrării anidulafunginei a fost evaluată la 68 de copii şi adolescenţi (1 lună până la

<18 ani) cu CIC, într-un studiu prospectiv la copii şi adolescenţi, în regim deschis, non-comparativ (vezi pct. 5.1). Frecvenţele anumitor evenimente adverse hepatobiliare, inclusiv creşterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) şi creşterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) au fost mai ridicate (7-10%) în cazul acestor pacienţi copii şi adolescenţi decât cele observate la adulţi (2%). Chiar dacă este posibil să fi contribuit întâmplarea sau diferenţele în ceea ce priveşte severitatea afecţiunii medicale preexistente, nu se poate exclude posibilitatea ca evenimentele adverse hepatobiliare să se producă mai frecvent la pacienţii copii şi adolescenţi faţă de adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Similar oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsuri standard de susţinere a funcţiilor vitale, după cum

este necesar. În caz de supradozaj, pot să apară reacţii adverse, aşa cum sunt menţionate la pct. 4.8.

În timpul studiilor clinice, o doză unică de 400 mg anidulafungină a fost administrată inadecvat ca

doză de încărcare. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice. Nu a fost observată toxicitate limitantă a dozei într-un studiu efectuat la 10 voluntari sănătoşi cărora le-a fost administrată o doză de încărcare de 260 mg, urmată de administrarea dozei de 130 mg zilnic; 3 din 10 subiecţi au prezentat creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor (≤ 3x limita superioară a valorilor normale (LSVN)).

În timpul unui studiu clinic la copii şi adolescenţi, unui subiect i s-au administrat două doze de

anidulafungină, care au reprezentat 143% din doza preconizată. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice.

Anidulafungina nu este dializabilă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC:

J02AX06

Mecanism de acțiune

Anidulafungina este o echinocandină de semi-sinteză, o lipopeptidă sintetizată dintr-un produs de

fermentare a Aspergillus nidulans.

Anidulafungina inhibă selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu

în celulele de mamifere. Aceasta determină inhibarea formării 1,3-β-D glucan, un component esenţial al peretelui celular fungic. Anidulafungina a demonstrat activitate fungicidă împotriva speciilor de Candida şi activitate împotriva regiunilor de creştere celulară activă a hifelor de Aspergillus

fumigatus.

Activitatea in vitro

In vitro, anidulafungina s-a dovedit eficace împotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata, C.

parapsilosis, C. krusei şi C. tropicalis. Pentru relevanţa clinică a acestor date, vezi 'Eficacitate şi siguranţă clinică”.

Tulpinile izolate cu mutaţii în regiunile “hot spot” (în care frecvenţa mutaţiilor este mare) ale genei

ţintă au fost asociate cu eşecuri clinice sau infecţii recidivante. În majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungină. Cu toate acestea, în studiile efectuate la animale, aceste mutaţii au conferit o rezistenţă încrucişată la toate cele trei echinocandine şi, de aceea, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, până la extinderea experienţei clinice privind anidulafungina.

Activitatea in vitro a anidulafunginei împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. Mai exact, în

cazul C. parapsilosis, CMI (concentraţiile minime inhibitorii) ale anidulafunginei sunt mai mari decât cele pentru alte specii de Candida. O tehnică standardizată pentru testarea sensibilităţii speciilor de Candida la anidulafungină cât şi a respectivelor valori critice interpretative, a fost stabilită de

Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabelul 2. Valori critice EUCAST

Specia de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)

≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă) Candida albicans 0,03 0,03

Candida glabrata 0,06 0,06

Candida tropicalis 0,06 0,06

Candida krusei 0,06 0,06

Candida parapsilosis 4 4

Alte specii de Candida1 Dovezi insuficiente 1Valori critice fără legătură cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor PK/PD și sunt independente de distribuțiile CMI ale speciilor Candida specifice. Sunt utilizate numai pentru organismele care nu au concentrații critice specifice Activitatea in vivo

Anidulafungina administrată parenteral a fost eficace împotriva speciilor de Candida, în modele

animale de şoarece şi iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungină a prelungit perioada de supravieţuire şi a redus încărcătura la nivelul organelor cu specii de Candida, în cazul determinării la intervale de la 24 la 96 de ore după ultimul tratament.

Infecţiile experimentale au inclus infecţii diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infecţii

esofagiene/orofaringiene cu C. albicans rezistentă la fluconazol la iepure cu neutropenie şi infecţii diseminate cu C. glabrata rezistentă la fluconazol la şoarece cu neutropenie.

Eficacitate și siguranță clinică

Candidemia şi alte forme de candidoză invazivă

Eficacitatea şi siguranţa anidulafunginei au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, randomizat,

dublu-orb, multicentric, multinaţional, în special la pacienţi cu neutropenie cu candidemie şi la un număr limitat de pacienţi cu infecţii tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese. Pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida sau cei cu infecţii cu C. krusei au fost, în mod specific excluşi din studiu. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra anidulafungină (doză încărcare administrată intravenos de 200 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 100 mg) sau fluconazol (doză de încărcare administrată intravenos de 800 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 400 mg) şi au fost stratificaţi conform scorului APACHE II (≤ 20 şi > 20) şi prin prezenţa sau absenţa neutropeniei. Tratamentul a fost administrat pentru cel puţin 14 zile şi nu mai mult de 42 de zile. Pacienţilor din ambele braţe ale studiului li s-a permis să continue terapia cu fluconazol administrat pe cale orală, după cel puţin 10 zile de tratament administrat intravenos, cu condiţia să tolereze medicamentul administrat pe cale orală, să fie afebrili pentru cel puţin 24 de ore şi cele mai recente culturi sanguine să fi avut rezultat negativ pentru infecţia cu tulpini de Candida spp.

Pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi care au avut culturi

celulare pozitive pentru infecţia cu tulpini de Candida spp. de la un situs normal steril înainte de intrarea în studiu au fost incluşi în populaţia în intenţie de tratament modificată (ITM). În cadrul analizei criteriului principal de evaluare a eficacității, răspunsul global în populaţia ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungina a fost comparată cu fluconazol într-o comparaţie statistică în două etape, specificată anterior (non-inferioritate, urmată de superioritate). Un răspuns global de succes a fost reprezentat de ameliorare clinică şi eradicare microbiologică. Pacienţii au fost monitorizaţi pentru o perioadă de şase săptămâni după terminarea tratamentului.

Două sute cincizeci şi şase de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 91 de ani, au fost randomizaţi în

cadrul tratamentului şi li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentele din studiu. Cel mai frecvent izolate tulpini la momentul iniţial au fost C. albicans (63,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 59,3% în grupul de tratament cu fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7% în grupul de tratament cu anidulafungină, 25,4% în grupul de tratament cu fluconazol), C.parapsilosis (10,2% în grupul de tratament cu anidulafungină, 13,6% în grupul de tratament cu fluconazol) şi C. Tropicalis (11,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 9,3% în grupul de tratament cu fluconazol) - cu 20, 13 respectiv 5 izolate din ultimele 3 specii, în grupul tratat cu anidulafungină. Majoritatea pacienţilor au avut scoruri Apache II ≤ 20 şi foarte puţini au prezentat neutropenie.

Datele referitoare la eficacitate, atât globală cât şi repartizată pe subgrupuri variate, sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3. Succesul global în populaţia ITM: criterii finale principale şi secundare de evaluare

Anidulafungină Fluconazol Diferenţa între

grupuri a (IÎ 95%) Terminarea tratamentului I.V. 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)

(criteriu final de evaluare 1) Doar candidemie 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)

Alte situs-uri sterileb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -

Lichid peritoneal/ abcese IAc 6/8 5/8

Altele 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -

Tabelul 3. Succesul global în populaţia ITM: criterii finale principale şi secundare de evaluare

Anidulafungină Fluconazol Diferenţa între

grupuri a (IÎ 95%) Terminarea tratamentului I.V. 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)

(criteriu final de evaluare 1) Specii non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Scor Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -

Scor Apache II > 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Pacienți fără neutropenie (NAN 94/124 (75.8%) 69/114 (60.5%) -

celule/mm3 > 500) Pacienți cu neutropenie (NAN, 2/3 2/4 -

celule/mm3 ≤ 500) Alte criterii finale de evaluare

Terminarea tratamentului complet 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e

Evaluare la 2 săptămâni 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e

Evaluare la 6 săptămâni 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e

a Calculată ca anidulafungină minus fluconazol

b Cu sau fără candidemie concomitentă

c Intra-abdominală

d Date prezentate pentru pacienţi cu un singur microorganism patogen la momentul iniţial

e Intervale de încredere 98,3%, ajustate post-hoc pentru comparaţii multiple a perioadelor secundare

NAN - Număr Absolut de Neutrofile

Frecvențele mortalităţii în braţele de tratament cu anidulafungină şi fluconazol sunt prezentate mai jos

în Tabelul 4:

Tabelul 4. Mortalitatea

Anidulafungină Fluconazol

Mortalitatea globală din studiu 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)

Mortalitatea în timpul tratamentului din 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)

studiu Mortalitatea atribuită infecţiei cu 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Candida

Date suplimentare pentru pacienţii cu neutropenie

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos,

urmată de o doză zilnică de 100 mg, administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu neutropenie (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3, numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial) cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ cu caspofungin şi 4 studii deschise, non-comparative).

Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la

tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 46 pacienţi. Majoritatea pacienţilor au avut numai candidemie (84,8%; 39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) şi C.

glabrata (15,2%; 7/46). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) şi la sfârşitul întregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice natură la sfârşitul studiului (vizita de monitorizare la 6 săptămâni) a fost de 21/46 (45,7%).

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină la pacienţii adulţi cu neutropenie (definiţi ca pacienţi cu

numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 în momentul iniţial) cu candidoză invazivă a fost evaluată într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacienţilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos), fie caspofungină (doză de încărcare de 70 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 50 mg administrată intravenos) (randomizare 2:1). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 10 zile de tratament de studiu. În total au fost incluşi în studiu 14 pacienţi cu neutropenie cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic (populaţia ITM) (11 au fost trataţi cu anidulafungină şi 3 cu caspofungină). Majoritatea pacienţilor au avut numai candidemie.

Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (4 anidulafungină,

0 caspofungină), C. parapsilosis (2 anidulafungină, 1 caspofungină), C. krusei (2 anidulafungină, 1 caspofungină) şi C. ciferrii (2 anidulafungină, 0 caspofungină). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi de 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfârşitul întregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice natură până la vizita de monitorizare din săptămâna 6 pentru anidulafungină (populaţia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) şi pentru caspofungină de 2/3 (66,7%).

Pacienţii cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) şi cu neutropenie au fost

identificaţi într-o analiză cumulată a datelor extrase din 4 studii prospective cu structură similară, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) a fost evaluată la 35 pacienţii adulţi cu neutropenie, definiţi ca pacienţi cu număr absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 sau la 22 pacienţi cu număr de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau la 13 pacienţi clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial. Toţi pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (12 pacienţi), C.

albicans (7 pacienţi), C. glabrata (7 pacienţi), C. krusei (7 pacienţi) şi C. parapsilosis (6 pacienţi).

Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a

fost de 18/35 (51,4%) şi de 16/35 (45,7%) la sfârşitul întregului tratament. Mortalitatea de orice natură până în ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos şi la sfârşitul întregului tratament pentru 13 pacienţi cu neutropenie evaluaţi la momentul iniţial de investigatori a fost, în ambele cazuri, 7/13 (53,8%).

Date suplimentare la pacienţii cu infecţii tisulare profunde

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos,

urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu candidoză tisulară profundă, confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ şi 4 studii deschise). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. În cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 129 pacienţi.

Douăzeci şi unu (16,3%) au avut candidemie concomitentă. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9

(interval 2-44). Cele mai frecvente localizări ale infecţiilor au inclus cavitatea peritoneală (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurală (5,4%; 7 din 129) şi rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund în momentul iniţial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C. tropicalis (11,6%; 15 din 129) şi C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) şi la sfârşitul întregului tratament, precum şi mortalitatea de orice natură până la vizita de monitorizare la 6 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Procentul de succes globala şi mortalitatea de orice natură la pacienţii cu candidoză

tisulară profundă - analiză cumulată Populaţia ITM

n/N (%) Succes global la STIVb

Total 102/129 (79,1)

Cavitate peritoneală 51/70 (72,9)

Tract hepatobiliar 7/9 (77,8)

Cavitate pleurală 6/7 (85,7)

Rinichi 3/4 (75,0)

Succes global la SÎTb 94/129 (72,9)

Mortalitatea de orice natură 40/129 (31,0)

a Succesul global a fost considerat succesul clinic şi microbiologic

b STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament

Copii și adolescenți

Un studiu prospectiv, în regim deschis, non-comparativ, multinaţional a evaluat siguranţa şi

eficacitatea administrării anidulafungin la 68 de copii şi adolescenţi cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani cu candidoză invazivă inclusiv candidemie (CIC). Pacienţii au fost împărțiți în funcţie de vârstă (1 lună până la <2 ani, 2 până la <5 ani şi 5 până la <18 ani) şi au primit anidulafungină intravenos o dată pe zi (3,0 mg/kg doza de încărcare în ziua 1, şi după aceea 1,5 mg/kg doza zilnică de întreţinere) timp de până la 35 zile, urmate de o schimbare opţională la fluconazol pe cale orală (6-12 mg/kg/zi, maximum 800 mg/zi). Pacienţii au fost monitorizaţi la 2 şi 6 săptămâni după SÎT.

Dintre cei 68 pacienţi cărora li s-a administrat anidulafungină, 64 au avut infecţie cu Candida

confirmată microbiologic şi au fost evaluaţi pentru eficacitatea populaţiei în intenţie de tratament modificată (ITM). Global, 61 pacienţi (92,2%) au avut Candida izolată numai din sânge. Patogenii izolaţi cel mai frecvent au fost Candida albicans (25 [39,1%] pacienţi), urmată de Candida parapsilosis (17 [26,6%] pacienţi) şi Candida tropicalis (9 [14,1%] pacienţi). Un răspuns global de succes a fost definit ca având atât un succes al răspunsului clinic, (vindecare sau ameliorare), cât şi un răspuns microbiologic de succes (eradicarea sau presupusa eradicare). Procentele generale ale răspunsului global de succes ale populaţiei în ITM sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Rezumatul răspunsului global de succes în funcţie de grupa de vârstă, populaţia ITM

Răspuns global de succes, n (%)

Moment de Răspunsul 1 lună până 2 până la <5 5 până la <18 General (N=64)

timp global la <2 ani ani (N=18) n ani (N=30) n n (n/N, %) (N=16) (n/N, %) (n/N, %) n (n/N, %) STIV Succes 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)

IÎ 95% (41,3, 89,0) (52,4, 93,6) (47,2, 82,7) (57,6, 81,1)

SÎT Succes 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)

IÎ 95% (41,3, 89,0) (52,4, 93,6) (50,6, 85,3) (59,2, 82,4)

2 săpt. M Succes 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) IÎ 95% (41,3, 89,0) (46,5, 90,3) (54,1, 87,7) (59,2, 82,4)

6 săpt. M Succes 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) IÎ 95% (41,3, 89,0) (41,0, 86,7) (47,2, 82,7) (54,3, 78,4)

IÎ 95% = intervalul de încredere exact 95% pentru proporţii binomice utilizând metoda Clopper-

Pearson; STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament; M =

monitorizare; ITM = intenţie de tratament modificată; N = număr de subiecţi din populaţie; n = număr de subiecţi

cu răspunsuri

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale

Parametrii farmacocinetici ai anidulafunginei au fost caracterizaţi la subiecţi sănătoşi, grupe speciale şi

pacienţi. A fost observată o variabilitate mică interindividuală în ceea ce priveşte expunerea sistemică (coeficient de variaţie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de încărcare (de două ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere).

Distribuție

Farmacocinetica anidulafunginei este caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică prin

distribuţie rapid (0,5-1 oră) şi un volum de distribuţie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de lichide al corpului. La om, anidulafungina se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice.

La om, nu au fost efectuate studii specifice de distribuţie cu anidulafungină. Prin urmare, nu sunt

disponibile informaţii referitoare la distribuţia anidulafunginei în lichidul cefalorahidian (LCR) şi/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.

Metabolizare

Nu s-a studiat metabolizarea hepatică a anidulafunginei. Anidulafungina nu este un substrat, inductor

sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungina să aibă efecte relevante clinic asupra metabolizării medicamentelor de către izoenzimele citocromului P450.

La temperaturi şi pH fiziologice, anidulafungina este degradată chimic lent la o peptidă cu inel

deschis, care nu are activitate antifungică. In vitro, timpul de înjumătăţire plasmatică prin transformarea anidulafunginei, în condiţii fiziologice, este de aproximativ 24 de ore. In vivo, produsul cu inel deschis este transformat consecutiv în produşi peptidici de degradare şi eliminat în principal prin excreţie biliară.

Eliminare

Clearance-ul anidulafunginei este de aproximativ 1 L/oră. Anidulafungina are un timp de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizează majoritatea profilului concentraţie plasmatică-timp şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 40-50 de ore care caracterizează faza de eliminare finală a profilului.

Într-un studiu clinic cu doză unică, (14C) anidulafungina radiomarcată (~88 mg) a fost administrată la

subiecţi sănătoşi. Aproximativ 30% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în materiile fecale în interval de 9 zile, din care mai puţin de 10% sub formă de medicament netransformat. Mai puţin de 1% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în urină, indicând un clearance renal neglijabil. Concentraţiile plasmatice de anidulafungină au scăzut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile după administrare. Cantităţi neglijabile de radioactivitate derivată din medicamentul administrat au fost regăsite în sânge, urină şi materii fecale până la 8 săptămâni post-administrare.

Liniaritate

Anidulafungina prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze zilnice unice

(15-130 mg).

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţii cu infecţii fungice

Pe baza analizelor populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafunginei la pacienţi cu

infecţii fungice este similară cu cea observată la subiecţi sănătoşi. În condiţiile unei scheme de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteză de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax şi Cmin la starea de echilibru pot atinge aproximativ 7, respectiv 3 mg/l, cu un ASC medie la starea de echilibru de aproximativ 110 mg·x oră /l.

Greutatea corporală

Deşi în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale greutatea corporală a fost identificată ca fiind o

sursă de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporală are o relevanţă clinică mică asupra farmacocineticii anidulafunginei.

Sexul

Concentraţiile plasmatice ale anidulafunginei la subiecți sănătoşi bărbaţi şi femei au fost similare. În

studiile cu doze repetate efectuate la pacienţi, eliminarea medicamentului a fost uşor mai rapidă (cu aproximativ 22%) la bărbaţi.

Vârstnici

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că eliminarea medie este diferită ușor între grupul de

pacienţi vârstnici (pacienţi ≥ 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/oră) şi ceilalţi pacienţi (pacienţi < 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/oră), totuşi intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.

Etnie

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost similare între caucazieni, rasă negroidă,

asiatici şi hispanici.

Infecţia cu HIV

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de prezenţa infecţiei cu HIV, indiferent de terapia

antiretrovirală concomitentă.

Insuficienţă hepatică

Anidulafungina nu este metabolizată la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafunginei a fost evaluată

la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasele Child-Pugh A, B sau C. Concentraţiile plasmatice de anidulafungină nu au fost crescute la subiecţi, indiferent de gradul de insuficienţă hepatică. Deşi a fost observată o uşoară scădere a ASC la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C, valoarea redusă s-a încadrat în intervalul de valori estimate la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

Anidulafungina are un clearance renal neglijabil (< 1%). Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi cu

insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (dependenţi de dializă), farmacocinetica anidulafunginei a fost similară cu cea observată la pacienţi cu funcţie renală normală.

Anidulafungina nu este dializabilă şi poate fi administrată indiferent de ședințele de hemodializă.

Copii şi adolescenţi

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost studiate la 24 de pacienţi copii (cu vârsta

cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) imunocompromişi, cu neutropenie, după administrarea a cel puţin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de încărcare (de două ori mai mare decât valoarea dozei de întreţinere), iar Cmax şi ASCss au crescut într-o manieră proporţională cu doza. La această grupă de populație, expunerile sistemice după administrarea dozei zilnice de întreţinere de 0,75 mg/kg/zi şi a dozei zilnice de întreţinere de 1,5 mg/kg/zi au fost comparabile cu cele observate la adulţi după administrarea dozelor de 50 mg pe zi, respectiv 100 mg pe zi. Ambele scheme terapeutice au fost bine tolerate de aceşti pacienţi.

Farmacocinetica anidulafunginei a fost investigată la 66 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de la

1 lună până la < 18 ani) cu CIC într-un studiu prospectiv, în regim deschis, non-comparativ, la copii şi adolescenţi, după administrarea dozei de încărcare de 3,0 mg/kg şi a dozei de întreţinere de 1,5 mg/kg (vezi pct. 5.1). Pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică a datelor combinate de la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu CIC, parametrii medii de expunere (ASC0-24,ss şi Cmin,ss) în starea de echilibru în mod global la grupa de pacienţi copii şi adolescenţi în cadrul tuturor grupelor de vârstă (1 lună până la < 2 ani, 2 până la < 5 ani şi 5 până la < 18 ani) au fost comparabili cu cei de la adulţii cărora li se administra doza de încărcare de 200 mg şi doza de întreţinere de 100 mg/zi.

Clearance-ul ajustat în funcţie de greutatea corporală (l/h/kg) şi volumul de distribuţie în starea de

echilibru (l/kg) au fost similare în cadrul tuturor grupelor de vârstă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile cu durata de 3 luni, efectuate la şobolan şi maimuţă, a fost observată toxicitate hepatică,

incluzând creşteri ale valorii enzimelor şi modificări morfologice, la doze care determină expuneri de 4-6 ori mai mari decât expunerea clinică anticipată la om. Studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo cu anidulafungină au arătat lipsa potenţialului genotoxic. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al anidulafunginei.

Administrarea de anidulafungină la şobolan nu a indicat niciun efect asupra funcției de reproducere,

incluzând fertilitatea la masculi şi femele.

Anidulafungina a traversat bariera placentară la şobolan şi a fost detectată în plasma fetală.

Studiile de dezvoltare embrio-fetală au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la şobolan) şi 1-4 ori (la

iepure) mai mari decât doza terapeutică de întreţinere propusă la om, de 100 mg/zi. La şobolan, la cea mai mare doză studiată, anidulafungina nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltării. Efectele asupra dezvoltării observate la iepure (greutate fetală uşor redusă) au apărut doar la cea mai mare doză studiată, doză care a determinat şi toxicitate maternă.

La şobolani neinfectaţi adulţi şi nou-născuţi concentraţia de anidulafungină în creier după o singură

administrare a fost scăzută (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentraţiile în creier au crescut la şobolani neinfectaţi nou-născuţi după administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,7). În studiile cu doze repetate efectuate la iepure cu candidoză diseminată şi la şoarece cu infecţii cu Candida la nivelul sistemului nervos central (SNC), s-a demonstrat că anidulafungina reduce încărcarea fungică la nivelul creierului. Rezultatele studiilor de farmacocinetică-farmacodinamică la modele de iepure cu candidoză diseminată şi meningoencefalită hematogenă cu Candida au indicat că au fost necesare doze mai mari de anidulafungină pentru a trata optim infecţiile ţesuturilor SNC faţă de ţesuturile non-SNC (vezi pct.

4.4).

La șobolan s-au administrat trei valori de doze de anidulafungină şi au fost anesteziaţi în interval de o

oră utilizând o asociere de ketamină şi xilazină. Şobolanii din grupul la care s-a administrat doza mare au avut reacţii adverse determinate de perfuzie, care au fost exacerbate de către anestezie. Anumiţi şobolani din grupul la care s-a administrat doza medie au avut reacţii similare, dar numai după administrarea anesteziei. Nu au existat reacţii adverse la animalele la care s-a administrat doza mică în prezenţa sau absenţa anesteziei şi nu au fost observate reacţii determinate de perfuzie la grupul la care s-a administrat doza medie în absenţa anesteziei.

Studiile efectuate la şobolani tineri nu au indicat o susceptibilitate mai mare la hepatotoxicitatea

anidulafunginei comparativ cu animalele adulte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fructoză

Manitol

Polisorbat 80

Acid tartric

Hidroxid de sodiu 1M (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau electroliţi, cu excepţia celor

menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Soluţia reconstituită

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite, utilizând apa pentru preparate injectabile ca

solvent de reconstituire, a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C.

Soluţia reconstituită și diluată

Stabilitatea chimică și fizică a soluției pentru perfuzie (soluție reconstituită și diluată) în timpul

utilizării a fost demonstrată timp de 48 de ore la 25°C, atunci când soluția reconstituită este diluată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip 1, cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri și etanşat cu capsă

de aluminiu cu disc de plastic de culoare albă.

Cutie cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu sunt cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Anidulafungină Rompharm trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile şi diluat ulterior

NUMAI cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de

glucoză 50 mg/ml (5%).

Nu a fost stabilită compatibilitatea soluţiei reconstituite de Anidulafungină Rompharm cu substanţe,

aditivi sau alte medicamente decât soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţia perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluția perfuzabilă nu trebuie congelată.

Reconstituirea

A se reconstitui aseptic fiecare flacon cu 30 ml apă pentru preparate injectabile pentru a obţine o

concentraţie de 3,33 mg/ml. Timpul de reconstituire este de până la 5 minute. Soluţiile reconstituite sunt soluţii limpezi şi incolore, fără particule vizibile sau precipitat. Dacă după diluarea ulterioară sunt identificate particule sau modificări de culoare ale soluţiei, soluţia trebuie aruncată.

Diluarea şi perfuzarea

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru detectarea

particulelor sau modificărilor de culoare înainte de administrare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. Dacă sunt identificate particule sau modificări de culoare, eliminați soluția.

Pacienți adulți

A se transfera aseptic conţinutul flaconului (flacoanelor) reconstituit(e) într-o pungă (sau flacon) de

perfuzie intravenoasă conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), pentru a obţine concentraţia corespunzătoare de anidulafungină. În tabelul de mai jos sunt prezentate diluțiile pentru a obține o concentrație de 0,77 mg/ml în soluția perfuzabilă finală și instrucțiunile de perfuzie pentru fiecare doză.

Cerinţele de diluare pentru administrarea Anidulafungină Rompharm

Doza Numărul de Volumul Volumul Volumul Viteza Durata

flacoane cu reconstituit perfuzabilA perfuzabil perfuziei minimă a pulbere total totalB perfuziei 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/minut 90 minut sau 84 ml/oră 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/minut 180 minut sau 84 ml/oră A Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml

(5%).

B Concentraţia soluţiei perfuzabile este 0,77 mg/ml

Viteza perfuziei nu trebuie să depăşească 1,1 mg/min (echivalent cu 1,4 ml/min sau 84 ml/oră atunci

când soluţia se reconstituie şi se diluează conform instrucţiunilor) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Copii și adolescenți

Pentru copiii și adolescenții cu vârste cuprinse între 1 lună și < 18 ani, volumul de soluție perfuzabilă

necesară pentru administrarea dozei variază în funcție de greutatea corporală a pacientului. Soluția reconstituită trebuie să fie diluată suplimentar până la o concentrație de 0,77 mg/ml pentru a obține soluția de perfuzie finală. Se recomandă utilizarea unei seringi programabile sau a unei pompe de perfuzie. Viteza de perfuzare a soluției nu trebuie să depășească 1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut sau 84 ml/oră atunci când soluţia este reconstituită şi diluată conform instrucţiunilor) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

1. Se calculează doza pacientului și se reconstituie flaconul/flacoanele necesar(e), conform instrucțiunilor de reconstituire pentru a furniza o concentrație de 3,33 mg/ml (vezi pct. 4.2) 2. Se calculează volumul (ml) necesar de anidulafungină reconstituită:

* Volumul de anidulafungină (ml) = Doza de anidulafungină (mg) ÷ 3,33 mg/ml 3. Se calculează volumul total al soluției de dozare (ml) necesar pentru a obține o concentrație finală de 0,77 mg/ml:

* Volumul total al soluției dozate (ml) = Doza de anidulafungină (mg) ÷ 0,77 mg/ml 4. Se calculează volumul de solvent [soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)] necesar pentru a obține concentrația dorită:

* Volumul total al solventului (ml) = Volumul total al soluției dozate (ml) - Volumul de anidulafungină (ml) 5. Se transferă în condiții aseptice volumele necesare (ml) de anidulafungină și soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) într-o seringă pentru perfuzie sau într-o pungă de perfuzie intravenoasă necesară pentru administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Rompharm Company S.R.L.

Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15237/2023/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2023