ANIDULAFUNGINA FRESENIUS KABI 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Anidulafungină Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine anidulafungină 100 mg.

Soluţia reconstituită conţine anidulafungină 3,33 mg/ml şi soluţia diluată conţine anidulafungină 0,77 mg/ml.

Excipient cu efect cunoscut: fructoză 100 mg per flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Soluţia reconstituită are pH-ul de 3,5 până la 5,5.

Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

Tratamentul cu Anidulafungină Fresenius Kabi va fi inițiat de un medic specializat în abordarea terapeutică a infecțiilor fungice invazive.

Înainte de inițierea tratamentului trebuie obținute eşanţioane pentru cultură fungică. Tratamentul poate fi inițiat înainte de obținerea rezultatelor culturii fungice şi poate fi ajustat corespunzător după ce acestea devin disponibile.

În ziua 1 trebuie administrată o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată de o doză zilnică de 100 mg. Durata tratamentului se stabilește în funcție de răspunsul clinic al pacientului.

În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultate pozitive. Nu există date suficiente care să susțină utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de tratament.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală, inclusiv pacienţi care efectuează dializă. Anidulafungină Fresenius Kabi poate fi administrat indiferent de momentul hemodializei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii adulţi în funcție de sex, greutate, etnie, prezența infecției cu HIV sau la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranța şi eficacitatea Anidulafungină Fresenius Kabi la copii şi adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu poate fi făcută nicio recomandare privind doza.

Numai pentru administrare intravenoasă.

Anidulafungină Fresenius Kabi trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile, până la obținerea concentrației de 3,33 mg/ml şi, ulterior, diluat până la concentrația de 0,77 mg/ml. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Aspectul după reconstituire este de soluție limpede, incoloră până la gălben deschis.

Se recomandă administrarea Anidulafungină Fresenius Kabi cu o viteză a perfuziei care să nu depășească 1,1 mg/min (echivalent cu 1,4 ml/min atunci când se reconstituie şi se diluează conform instrucțiunilor). Reacțiile adverse asociate administrării perfuziei sunt puțin frecvente atunci când viteza cu care se administrează perfuzia cu anidulafungină nu depășește 1,1 mg/min (vezi pct. 4.4).

Anidulafungină Fresenius Kabi nu trebuie administrat sub formă de injecție în bolus.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.

Anidulafungina nu a fost studiată la pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida.

Eficacitatea anidulafunginei a fost evaluată doar la un număr limitat de pacienţi cu neutropenie (vezi pct. 5.1).

La subiecţi sănătoşi şi pacienţi trataţi cu anidulafungină au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiţi pacienţi cu afecţiuni medicale preexistente grave, cărora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungină. În studiile clinice au fost raportate ca mai puţin frecvente cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă, hepatită şi insuficienţă hepatică. În timpul tratamentului cu anidulafungină, pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de agravare a disfuncţiei hepatice şi trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu anidulafungină.

Reacţii anafilactice, incluzând şocul, au fost raportate la utilizarea anidulafunginei. În cazul în care aceste reacţii apar, utilizarea anidulafunginei trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratamentul adecvat.

Reacţii adverse asociate perfuzării

La utilizarea anidulafunginei au fost raportate reacţii adverse asociate perfuzării, incluzând erupţii tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie facială tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm şi hipotensiune arterială. Reacţiile adverse asociate perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care este administrată perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/min (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu non-clinic (la şobolan) s-a observat exacerbarea reacţiilor determinate de perfuzie în cazul administrării concomitente cu anestezice (vezi pct 5.3). Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente de anidulafungină cu anestezice.

Conţinutul de fructoză

Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, cu excepţia situaţiilor de strictă necesitate.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor relevant clinic al izoenzimelor citocromului

P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Cu toate acestea, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea unor interacţiuni in vivo.

Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu anidulafungină şi alte medicamente, cu posibilitate de administrare concomitentă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci când anidulafungina este administrată concomitent cu ciclosporină, voriconazol sau tacrolimus şi nu sunt necesare ajustări ale dozei de anidulafungină în cazul administrării concomitente cu amfotericină B sau rifampicină.

Copii şi adolescenți

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Nu există date rezultate din utilizarea anidulafunginei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Anidulafungina nu este recomandată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte clar riscul potenţial la făt.

Nu se cunoaşte dacă anidulafungina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice obținute la animale au evidenţiat excreţia anidulafunginei în lapte.

Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu anidulafungină, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

În studiile efectuate cu anidulafungină la şobolani masculi şi femele nu au existat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu sunt relevante.

În studiile clinice, au fost raportate reacţii adverse asociate perfuziei cu anidulafungină, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm, hipotensiune arterială (evenimente frecvente), eritem facial, bufeuri şi urticarie (evenimente mai puţin frecvente), prezentate în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4).

Următorul tabel cuprinde reacţiile adverse de orice natură (clasificare MedDRA) provenite de la 840 subiecţi cărora li s-a administrat anidulafungină 100 mg, sub categoria de frecvenţă corespunzătoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi din raportările spontane cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Tabelul reacțiilor adverse

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu aparate, frecvente ≥ 1/100 frecvente ≥ 1/10000 rare frecvenţă sisteme ≥ 1/10 şi ≥ 1/1000 şi < 1/10000 necunoscută şi organe < 1/10 şi < 1/1000 < 1/100

Tulburări Coagulopatie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Şoc sistemului anafilactic, imunitar reacţie anafilactică*

Tulburări Hipo- Hiperglicemie metabolice şi de kaliemie nutriţie

Tulburări ale Convulsii, sistemului cefalee nervos

Tulburări Hipotensiune Eritem vasculare arterială, facial, hipertensiune bufeuri arterială

Tulburări Bronhospasm, respiratorii, dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, Vărsături Durere în zona gastro- greață abdominală intestinale superioară

Tulburări Creştere a Creştere a hepatobiliare valorilor concentrației serice plasmatice a gammaglutamil-transferazei

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu aparate, frecvente ≥ 1/100 frecvente ≥ 1/10000 rare frecvenţă sisteme ≥ 1/10 şi ≥ 1/1000 şi < 1/10000 necunoscută şi organe < 1/10 şi < 1/1000 < 1/100 ale alaninamino-transferazei, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a valorilor serice ale aspartatamino-transferazei, creştere a bilirubinemiei, colestază

Afecţiuni Erupţie Urticarie cutanate şi ale cutanată ţesutului tranzitorie, subcutanat prurit

Tulburări renale Creştere a şi ale căilor creatininemiei urinare

Tulburări Durere la generale şi la locul de nivelul locului perfuzare de administrare

* Vezi pct. 4.4.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Similar oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsuri standard de susţinere a funcţiilor vitale, după cum este necesar. În caz de supradozaj, pot să apară reacţii adverse, aşa cum sunt menţionate la pct. 4.8.

În timpul studiilor clinice, o doză unică de 400 mg anidulafungină a fost administrată inadecvat ca doză de încărcare. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice. Nu a fost observată toxicitatea care limitează doza într-un studiu efectuat la 10 voluntari sănătoşi cărora le-a fost administrată o doză de încărcare de 260 mg, urmată de administrarea dozei de 130 mg, zilnic; 3 din 10 subiecţi au prezentat creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor [≤3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)].

Anidulafungină Fresenius Kabi nu este dializabil.

Grupa farmacoterapeuticǎ: antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC:

J02AX06.

Anidulafungina este o echinocandină de semi-sinteză, o lipopeptidă sintetizată dintr-un produs de fermentaţie a Aspergillus nidulans.

Anidulafungina inhibă selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu şi în celulele de mamifere. Aceasta determină inhibarea formării 1,3-β-D-glucan, un component esențial al peretelui celular fungic. Anidulafungina a demonstrat activitate fungicidă împotriva speciilor de Candida şi activitate împotriva zonelor de creștere celulară activă a hifelor de Aspergillus fumigatus.

In vitro, anidulafungina s-a dovedit activă împotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei şi C. tropicalis. Pentru relevanța clinică a acestor date, vezi 'Eficacitate şi siguranță clinică”.

Tulpinile izolate cu mutații în regiunile “hot spot” (în care frecvența mutațiilor este mare) ale genei țintă au fost asociate cu eşecuri clinice sau suprainfecții. În majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungin. Cu toate acestea, în studiile efectuate la animale, aceste mutații au conferit o rezistență încrucișată la toate cele trei echinocandine şi, prin urmare, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, până la extinderea experienței clinice privind anidulafungina.

Activitatea in vitro a anidulafunginei împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. Mai exact, în cazul C. parapsilosis, CMI (concentrațiile minime inhibitorii) ale anidulafunginei sunt mai mari decât cele pentru alte specii de Candida. O tehnică standardizată pentru testarea sensibilității speciilor de

Candida la anidulafungină cât şi a respectivelor valori critice interpretative, a fost stabilită de

Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabelul 2. Valori critice EUCAST

Specia de Candida Valoarea critică CMI (mg/l) ≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)

Candida albicans 0,03 0,03

Candida glabrata 0,06 0,06

Candida tropicalis 0,06 0,06

Candida krusei 0,06 0,06

Candida parapsilosis,002 4

Alte specii de Candida2 Dovezi insuficiente 1C. parapsilosis prezintă o modificare intrinsecă a genei țintă, care este mecanismul posibil care determină

CMI mai mari decât la alte specii de Candida. În studiile clinice, rezultatele obținute pentru anidulafungină în infecțiile cu C. parapsilosis nu au fost diferite statistic comparativ cu alte specii; cu toate acestea, utilizarea echinocandinelor în candidemia determinată de C. Parapsilosis nu trebuie considerată terapie de primă intenție. 2EUCAST nu a stabilit pentru anidulafungină valori critice fără legătură cu specia.

Anidulafungina administrată parenteral a fost eficace împotriva speciilor de Candida, pe modele animale de șoarece şi iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungină a prelungit perioada de supraviețuire şi a redus încărcătura cu specii de Candida la nivelul organelor, în cazul determinării la intervale de la 24 la 96 de ore după ultimul tratament.

Infecțiile experimentale au inclus infecții diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infecții esofagiene/orofaringiene cu C. albicans rezistentă la fluconazol la iepure cu neutropenie şi infecții diseminate cu C. glabrata rezistentă la fluconazol la șoarece cu neutropenie.

Candidemia şi alte forme de candidoză invazivă

Eficacitatea şi siguranța anidulafunginei au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, multinațional, în special la pacienţi fără neutropenie primară cu candidemie şi la un număr limitat de pacienţi cu infecții tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese.

Pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida sau cei cu infecții cu C. krusei au fost, în mod special excluși din studiu. Pacienţii au fost randomizați pentru a li se administra anidulafungină (doză de încărcare administrată intravenos de 200 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 100 mg) sau fluconazol (doză de încărcare administrată intravenos de 800 mg, urmată de o doză zilnică administrată intravenos de 400 mg) şi au fost stratificați conform scorului APACHE II (≤20 şi >20) şi prin prezența sau absența neutropeniei. Tratamentul a fost administrat timp de cel puțin 14 zile şi nu mai mult de 42 de zile. Pacienților din ambele brațe ale studiului li s-a permis să continue tratamentul cu fluconazol administrat pe cale orală, după cel puțin 10 zile de tratament administrat intravenos, cu condiția să tolereze medicamentul administrat pe cale orală, să fie afebrili timp de cel puțin 24 de ore şi cele mai recente culturi sanguine să fi avut rezultat negativ pentru infecția cu tulpini de Candida spp.

Pacienţii cărora li s-a administrat cel puțin o doză din medicamentul de studiu şi care au avut o cultură pozitivă pentru infecția cu tulpini de Candida spp. de la un situs normal steril înainte de intrarea în studiu au fost incluși în populația în intenție de tratament modificată (ITM). În cadrul analizei criteriului principal de evaluare a eficacității, răspunsul global al populaţiei ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungina a fost comparată cu fluconazol într-o comparație statistică în două etape, specificată anterior (non-inferioritate, urmată de superioritate). Un răspuns global de succes a fost reprezentat de ameliorare clinică şi eradicare microbiologică. Pacienţii au fost monitorizați pentru o perioadă de șase săptămâni după terminarea tratamentului.

Două sute cincizeci şi șase de pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 91 de ani, au fost randomizați în cadrul tratamentului şi li s-a administrat cel puțin o doză din medicamentele din studiu. Tulpinile izolate cel mai frecvent la momentul inițial au fost C. albicans (63,8% în grupul de tratament cu anidulafungină, 59,3% în grupul de tratament cu fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7%, 25,4%),

C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) şi C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - cu 20, 13 respectiv 15 izolate din ultimele 3 specii, în grupul tratat cu anidulafungină. Majoritatea pacienților a avut scoruri Apache II ≤20 şi foarte puțini au prezentat neutropenie.

Datele referitoare la eficacitate, atât globală cât şi repartizată pe subgrupuri variate, sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3. Succesul global în populația ITM: criterii finale principale și secundare de evaluare Anidulafungină Fluconazol Diferența între grupuria (IÎ 95%)

Terminarea tratamentului i.v. 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0) (criteriu final de evaluare 1)

Doar candidemie 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)

Alte situs-uri sterileb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -

Lichid peritoneal/abcese IAc 6/8 5/8

Altele 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -

Specii non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Scor Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -

Scor Apache II > 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Pacienți fără neutropenie (NAN 94/124 (75.8%) 69/114 (60.5%) - celule/mm3 > 500)

Pacienți cu neutropenie (NAN 2/3 2/4 - celule/mm3 ≤ 500)

Alte criterii finale de evaluare

Terminarea tratamentului complet 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e

Evaluare la 2 săptămâni 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e

Evaluare la 6 săptămâni 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e aCalculată ca anidulafungină minus fluconazol bCu sau fără candidemie concomitentă cIntra-abdominală dDate prezentate pentru pacienţi cu un singur microorganism patogen la momentul iniţial eIntervale de încredere 98,3%, ajustate post-hoc pentru comparaţii multiple la repere de timp secundare

Frecvenţele mortalităţii în braţele de tratament cu anidulafungină şi fluconazol sunt prezentate mai jos în Tabelul 4.

Tabelul 4. Mortalitatea Anidulafungină Fluconazol

Mortalitatea globală din studiu 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)

Mortalitatea în timpul tratamentului din 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) studiu

Mortalitatea atribuită infecţiei cu 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Candida

Date suplimentare pentru pacienţii cu neutropenie

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg, administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu neutropenie (definită prin numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3, numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial) cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză a datelor cumulate extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ cu caspofungin şi 4 studii deschise, non-comparative). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 46 pacienţi. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (84,8%; 39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) şi C. glabrata (15,2%; 7/46).

Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) şi la sfârşitul întregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice cauză până la sfârşitul studiului (vizita de monitorizare la 6 săptămâni) a fost de 21/46 (45,7%).

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină la pacienţii adulţi cu neutropenie (definită prin numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 în momentul iniţial) cu candidoză invazivă a fost evaluată într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacienţilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos), fie caspofungin (doză de încărcare de 70 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 50 mg administrată intravenos) (randomizare 2:1). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 10 zile de tratament de studiu. În total au fost incluşi în studiu 14 pacienţi cu neutropenie cu candidoză invazivă, confirmată microbiologic (populaţia ITM) (11 au fost trataţi cu anidulafungină şi 3 cu caspofungin). Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie. Cele mai frecvente tulpini patogene izolate la momentul iniţial au fost C. tropicalis (4 anidulafungină, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungină, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungină, 1 caspofungin) şi C. ciferrii (2 anidulafungină, 0 caspofungin). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi de 3/3 (100,0%) pentru caspofungin (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfârşitul întregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi 3/3 (100,0%) pentru caspofungin (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice cauză până la vizita de monitorizare din săptămâna 6 pentru anidulafungină (populaţia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) şi pentru caspofungin de 2/3 (66,7%).

Pacienţii cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) şi cu neutropenie au fost identificaţi într-o analiză a datelor cumulate extrase din 4 studii prospective cu design similar, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) a fost evaluată la 35 pacienţi adulţi cu neutropenie, definită prin număr absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 sau la 22 pacienţi cu număr de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau la 13 pacienţi clasificaţi de investigator ca având neutropenie la momentul iniţial. Toţi pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (12 pacienţi), C. albicans (7 pacienţi), C. glabrata (7 pacienţi), C. krusei (7 pacienţi) şi C. parapsilosis (6 pacienţi). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 18/35 (51,4%) şi de 16/35 (45,7%) la sfârşitul întregului tratament. Mortalitatea de orice cauză până în ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos şi la sfârşitul întregului tratament pentru 13 pacienţi cu neutropenie evaluaţi la momentul iniţial de investigatori a fost, în ambele cazuri, 7/13 (53,8%).

Date suplimentare la pacienţii cu infecţii tisulare profunde

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu candidoză tisulară profundă, confirmată microbiologic a fost evaluată într-o analiză a datelor cumulate extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ şi 4 studii deschise). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. În cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 129 pacienţi.

Douăzeci şi unu (16,3%) au avut candidemie concomitentă. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9 (interval 2 - 44). Cele mai frecvente localizări ale infecţiilor au inclus cavitatea peritoneală (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurală (5,4%; 7 din 129) şi rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund în momentul iniţial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C. tropicalis (11,6%; 15 din 129) şi C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) şi la sfârşitul întregului tratament, precum şi mortalitatea de orice cauză până la vizita de monitorizare la 6 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Procentul de succes globala și mortalitatea de orice cauză la pacienții cu candidoză tisulară profundă - analiză cumulativă Populaţia ITM n/N (%)

Succes global la STIVb

Total 102/129 (79,1)

Cavitate peritoneală 51/70 (72,9)

Tract hepatobiliar 7/9 (77,8)

Cavitate pleurală 6/7 (85,7)

Rinichi 3/4 (75,0)

Succes global la SÎTb 94/129 (72,9)

Mortalitate de orice natură 40/129 (31,0) a Succesul global a fost considerat succesul clinic şi microbiologic b STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament

Caracteristici farmacocinetice generale

Parametrii farmacocinetici ai anidulafunginei au fost caracterizaţi la subiecţi sănătoşi, grupe speciale şi pacienţi. A fost observată o variabilitate mică interindividuală în ceea ce priveşte expunerea sistemică (coeficient de variaţie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de încărcare (de două ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere).

Farmacocinetica anidulafunginei este caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie rapid (0,5 - 1 oră) şi un volum de distribuţie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de lichide al corpului. La om, anidulafungina se leagă în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice. La om, nu fost efectuate studii specifice de distribuţie cu anidulafungină. Prin urmare, nu sunt disponibile informaţii referitoare la distribuţia anidulafunginei în lichidul cefalorahidian (LCR) şi/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.

Nu s-a studiat metabolizarea hepatică a anidulafunginei. Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungina să aibă efecte relevante clinic asupra metabolizării medicamentelor de către izoenzimele citocromului

P450.

La temperaturi şi pH fiziologice, anidulafungina este transformată chimic lent într-o peptidă cu inel deschis, care nu are activitate antifungică. In vitro, timpul de înjumătăţire plasmatică prin transformare al anidulafunginei, în condiţii fiziologice, este de aproximativ 24 de ore. In vivo, metabolitul cu inel deschis este transformat consecutiv în produşi peptidici de transformare şi eliminat în principal prin excreţie biliară.

Clearance-ul anidulafunginei este de aproximativ 1 l/oră. Anidulafungina are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizează cea mai mare parte a profilului concentraţie plasmatică-timp şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 40-50 de ore care caracterizează faza de eliminare finală a profilului.

Într-un studiu clinic cu doză unică, (14C) anidulafungina radiomarcată (≈88 mg) a fost administrată la subiecţi sănătoşi. Aproximativ 30% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în materiile fecale în interval de 9 zile, din care mai puţin de 10% sub formă de medicament netransformat. Mai puţin de 1% din doza marcată radioactiv administrată a fost eliminată în urină, indicând un clearance renal neglijabil. Concentraţiile plasmatice de anidulafungină au scăzut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile după administrare. Cantităţi neglijabile de radioactivitate derivată din medicamentul administrat au fost regăsite în sânge, urină şi materii fecale până la 8 săptămâni post-administrare.

Anidulafungina prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze zilnice unice (15-130 mg).

Pacienţii cu infecţii fungice

Pe baza analizelor populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafunginei la pacienţi cu infecţii fungice este similară cu cea observată la subiecţi sănătoşi. În condiţiile unei scheme de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteză de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax la starea de echilibru şi

Cmin pot atinge aproximativ 7 mg/l, respectiv 3 mg/l, cu o ASC medie la starea de echilibru, de aproximativ 110 mg x oră/l.

Deşi în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale greutatea corporală a fost identificată ca fiind o sursă de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporală are o relevanţă clinică mică asupra farmacocineticii anidulafunginei.

Concentraţiile plasmatice ale anidulafunginei la subiecți sănătoşi bărbaţi şi femei au fost similare. În studiile cu doze repetate efectuate la pacienţi, eliminarea medicamentului a fost uşor mai rapidă (cu aproximaiv 22%) la bărbaţi.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că eliminarea medie este diferită uşor între grupul de pacienţi vârstnici (pacienţi ≥ 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/oră) şi ceilalţi pacienţi (pacienţi < 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/oră), cu toate acestea, intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost similare între populaţiile caucaziană, africană, asiatică şi hispanică.

Infecţia cu HIV

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de prezenţa infecţiei cu HIV, indiferent de terapia antiretrovirală concomitentă.

Anidulafungina nu este metabolizat la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafunginei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasele Child-Pugh A, B sau C. Concentraţiile plasmatice de anidulafungină nu au fost crescute la subiecţi, indiferent de gradul de insuficienţă hepatică. Cu toate că a fost observată o uşoară scădere a ASC la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C, valoarea redusă s-a încadrat în intervalul de valori estimate la subiecţii sănătoşi.

Anidulafungina are un clearance renal neglijabil (<1%). Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (dependenţi de dializă), farmacocinetica anidulafunginei a fost similară cu cea observată la pacienţi cu funcţie renală normală.

Anidulafungina nu este dializabilă şi poate fi administrată indiferent de ședințele de hemodializă.

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost studiate la 24 de pacienţi copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) imunocompromişi, cu neutropenie, după administrarea a cel puţin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori mai mare decât valoarea dozei de întreţinere), iar

Cmax şi ASCss au crescut într-o manieră proporţională cu doza. La această grupă de pacienți, expunerile sistemice după administrarea dozei zilnice de întreţinere de 0,75 mg/kg şi zi şi a dozei zilnice de întreţinere de 1,5 mg/kg şi zi au fost comparabile cu cele observate la adulţi după administrarea dozelor de 50 mg pe zi, respectiv 100 mg pe zi. Ambele scheme terapeutice au fost bine tolerate de aceşti pacienţi.

În studiile cu durata de 3 luni, efectuate la şobolan şi maimuţă, a fost observată toxicitate hepatică, incluzând creşteri ale valorii enzimelor şi modificări morfologice, la doze care determină expuneri de 4-6 ori mai mari decât expunerea clinică anticipată la om. Studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo cu anidulafungină nu au demonstrat potențial genotoxic. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al anidulafunginei.

Administrarea anidulafunginei la şobolan nu a indicat niciun efect asupra funcției de reproducere, inclusiv asupra fertilității la masculi şi femele.

Anidulafungina a traversat bariera placentară la şobolan şi a fost detectată în plasma fetală.

Studiile de dezvoltare embrio-fetală au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la şobolan) şi 1-4 ori (la iepure) mai mari decât doza terapeutică de întreţinere propusă la om, de 100 mg/zi. La şobolan, la cea mai mare doză studiată, anidulafungina nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltării. Efectele asupra dezvoltării observate la iepure (greutate fetală uşor redusă) au apărut doar la cea mai mare doză studiată, doză care a determinat şi toxicitate maternă.

La şobolani adulţi şi nou-născuţi neinfectaţi, concentraţia de anidulafungină în creier după o singură administrare a fost scăzută (raportul concentraţiei în creier şi respectiv, în plasmă aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentraţiile în creier au crescut la şobolani nou-născuţi neinfectaţi după administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentraţiei în creier şi respectiv, în plasmă aproximativ 0,7). În studiile cu doze repetate efectuate la iepuri cu candidoză diseminată şi la şoareci cu infecţii cu Candida la nivelul SNC, s-a demonstrat că anidulafungina reduce încărcarea fungică la nivelul creierului.

La șobolani s-au administrat trei valori de doze de anidulafungină şi au fost anesteziaţi în interval de o oră utilizând o asociere de ketamină şi xilazină. Şobolanii din grupul la care s-a administrat doza mare au avut reacţii adverse asociate perfuzării, care au fost exacerbate de către anestezie. Anumiţi şobolani din grupul la care s-a administrat doza medie au avut reacţii similare, dar numai după administrarea anesteziei. Nu au existat reacţii adverse la animalele la care s-a administrat doza mică în prezenţa sau absenţa anesteziei şi nu au fost observate reacţii adverse asociate perfuzării la grupul la care s-a administrat doza medie în absenţa anesteziei.

Fructoză

Manitol

Polisorbat 80

Acid tartric

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

24 luni

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 48 de ore la 25ºC. A nu se congela.

Din punct de vedere micobiologic, odată reconstituit sau diluat, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C (în frigider), cu excepția situației în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Sunt permise expuneri de până la 96 de ore la temperaturi de până la 25ºC, după care pulberea poate fi păstrată în continuare la frigider.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I, a 30 ml, prevăzut cu un dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu fluoropolimer şi o capsă din aluminiu cu cap detaşabil.

Cutie cu 1 flacon.

Nu sunt cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Anidulafungină Fresenius Kabi trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile şi diluat ulterior

NUMAI cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Nu a fost stabilită compatibilitatea soluţiei reconstituite de Anidulafungină

Fresenius Kabi cu substanţe pentru administrare intravenoasă, aditivi sau alte medicamente decât soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţia perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

A se reconstitui aseptic fiecare flacon cu 30 ml apă pentru preparate injectabile pentru a obţine o concentraţie de 3,33 mg/ml. Timpul de reconstituire poate fi de până la 2 minute. Dacă după diluarea ulterioară sunt identificate particule sau modificări de culoare ale soluţiei, soluţia trebuie aruncată.

Aspectul după reconstituire este de soluție limpede, incoloră până la slab gălbuie.

Diluarea şi perfuzarea

A se transfera aseptic conţinutul flaconului (flacoanelor) reconstituit(e) într-o pungă (sau flacon) de perfuzie intravenoasă conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), pentru a se obţine o concentraţie de anidulafungină de 0,77 mg/ml. În tabelul de mai jos sunt prezentate volumele necesare pentru fiecare doză.

Cerinţele de diluare pentru administrarea Anidulafungină Fresenius Kabi

Doza Numărul de Volumul Volumul Volumul Viteza Durata flacoane cu reconstituit perfuzabilA perfuzabil perfuziei minimă a pulbere total totalB perfuziei 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min

A Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

B Concentraţia soluţiei perfuzabile este 0,77 mg/ml

Viteza perfuziei nu trebuie să depăşească 1,1 mg/min (echivalent cu 1,4 ml/min atunci când soluţia se reconstituie şi se diluează după instrucţiuni) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru observarea particulelor materiale şi a modificărilor de culoare a soluţiei.

Dacă se observă particule sau modificări de culoare a soluţiei, soluţia trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraș Ghimbav, Județ Brașov,

România

12738/2019/01

Data primei autorizări: Noiembrie 2019

Noiembrie 2019