ANASTELB 1mg comprimate filmate ALFRED TIEFENBACH - prospect medicament

L02BG03 anastrozol

Medicamentul ANASTELB 1mg conține substanța anastrozol , cod ATC L02BG03 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Hormoni antagonisti și agenți înrudiți | Inhibitori de aromatază .

Date generale despre ANASTELB 1mg ALFRED TIEFENBACH

Substanța: anastrozol

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W54024001

Concentrație: 1mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x28 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: HAUPT PHARMA MUNSTER GMBH - GERMANIA

APP deținător: STADA ARZNEIMITTEL AG - GERMANIA

Număr APP: 10058/2017/01

Valabilitate: 5 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu anastrozol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANASTELB 1mg comprimate filmate ALFRED TIEFENBACH

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anastelb 1 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.

Excipient (ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 92,75 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă cu A1.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Anastelb este indicat pentru:

- Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi la fe- meile aflate în post-menopauză. - Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv incipient cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză. - Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi la femeile aflate în post-menopauză cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 până la 3 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Anastelb pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o dată pe zi.

La femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi

Anastelb nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1) Insuficienţă renală

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea anastrozol trebuie efectuată cu precauţie. (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Este recomandată precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderata pănă la severă (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Anastrozol trebuie administrat pe cale oralặ.

4.3 Contraindicaţii

Anastrozolul este contraindicat la: - Femeile gravide sau care alăptează - Hipersensibilitate la la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Anastrozolul nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concen- traţiile plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul men- opauzal. Nu există date care să susţină utilizarea Arimidex cu analogi Anastelb.

Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Anastelb trebuie evitată deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Efect asupra densităţii minerale osoase

Deoarece Anastelb determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct. 4.8).

La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză, trebuie evaluată densitatea minerală osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu, bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de anastrozol la femeile aflate în postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică

Anostrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2); administrarea de anastrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc-beneficiu pentru fiecare caz în parte.

Insuficienţă renală

Anastrozolul nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.

Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min,vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Anastelb nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1) Anastrozol nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol, anastrozol nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentul hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi Excipienti

Acest medicament conţine lactoză. Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

In vitro, anastrozolul inhibă izoenzimele CYP, 1A2, 2C8/9 şi 3A4. Studiile clinice cu antipirină şi walfarină au arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu a inhibat semnificativ metabolizarea antiprinei şi R-şi S-warfarinei, evidenţiind faptul că este puţin probabil ca administrarea concomitentă de anastrozol cu alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic mediate de către enzimele CYP.

Enzimele care mediază metabolizarea anastraozolului nu au fost identificate. Cimentidina, un inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut..

O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s-au administrat, de asemenea, medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu biofosfonaţii (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea anastrozolului la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozol este contraindicat timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu există date privind utilizarea anastrozolului în timpul alăptării. Anastrozol este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Anastrozol nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei asociată utilizării anastrozolu- lui şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor atât timp cât persistă aceste simptome.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe piaţă sau raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp de 5 ani (Anastelb, Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC) Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) ), rare(≥1/10000 şi <1/1000 ) şi foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.

Tabel 1. Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie

Hipercolesterolemie

Mai puţin Hipercalcemie (cu sau fără o creștere a frecvente hormonului paratiroidian)

Tulburări psihice Foarte Depresie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Foarte Cefalee frecvente

Frecvente Somnolenţă

Sindrom de tunel carpian*

Tulburări senzitive (inclusiv parestezii, pierderea și tulburări ale gustului)

Tulburări vasculare Foarte Bufeuri frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte Greaţă frecvente

Frecvente Diaree

Vărsături

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline şi aspartataminotranferazei

Mai puţin Creşterea valorilor concentraţiilor frecvente plasmatice ale gamma-GT şi bilirubinei

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcu- Foarte Erupţii cutanate tranzitorii tanat frecvente

Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)

Reacţii alergice

Mai puţin Urticarie frecvente

Rare Eritem polimorf

Reacţie anafilactoidă

Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură Henoch-

Schönlein)*

Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson

Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesu- Foarte frecvente Artralgie/redoare articulară tului conjunctiv Artrită

Osteoporoză

Frecvente Dureri osoase

Mialgie

Mai puţin Tenosinovită digitală frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Uscăciunea mucoasei vaginale

Sângerări vaginale***

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente Astenie administrare

* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care s-a administrat tratament cu Arimidex în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s-a admi nistrat tratament cu tamoxifen. Totuşi,majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezen- tau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni. ** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC, frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se pe cea mai ridicată valoare de estimată. *** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la tratamen- tul cu Anasteb. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate, în cadrul studiului ATAC, după o perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele căro- ra li se administra tratamentul din cadrul studiului şi până la 14 zile după încetarea tratamentului din cadrul studiului.

Tabel 2. Evenimente adverse prespecificate în cadrul studiului ATAC

Evenimente adverse Anastrozol Tamoxifen

(N = 3092) (N = 3094) Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)

Durere/redoare articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)

Tulburări de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)

Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)

Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)

Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)

Fracturi de coloană vertebrală, şold, articulaţie 133 (4,3%) 91 (2,9%) radio-carpiană/Colles

Fracturi de articulaţie radio-carpiană/Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)

Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%) 22 (0,7%)

Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)

Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)

Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)

Boală cardiacă ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)

Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)

Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)

Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)

Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)

Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)

Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)

Evenimente tromboembolice venoase profunde, 48 (1,6%) 74 (2,4%) inclusiv embolie pulmonară

Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)

Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)

După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor la 22 din 1000 de pacienţi-ani în grupul de tratament cu anastrozol şi la 15 din1000 de pacienţi-ani în grupul de tratament cu tamoxifen. Frecvenţa observată a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similară cu valorile raportate pentru grupul martor de femei de aceeaşi vârstă aflate în post-menopauză.Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.

Nu s-a stabilit dacă frecvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoza la pacientele sub tratament cu anastrozol, în cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al anastrozolului sau ambele variante.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Experienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile la animale s-a demonstrat că anastrozolul prezintă toxicitate acută mică.

Studiile clinice au fost conduse folosind doze variabile de anastrozol, de până la 60 mg în doză unică administrată la bărbaţi voluntari sănătoşi şi de până la 10 mg pe zi la femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de anastrozol care determină apariţia unor simptome care pune viaţa în pericol. Nu există un antidot spe- cific pentru supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.

Abordare terapeutică

În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea să fi fost administrate mai multe substanţe. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Se recomandă iniţierea măsurilor generale de susţinere a funcţiilor vitale, care includ monitorizarea frecventă a sem- nelor vitale şi supravegherea strictă a pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici,

Codul ATC : L02BG03

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice

Anastrozolul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv, nesteroidian, de aromatază. La femeile aflate în post-menopauză,, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice.. Ulterior, estrona este transformată în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce un efect benefic la femeile cu.cancer de sân. La femeile aflate în post-menopauză, doza zilnică de 1 mg anastrozol, determină inhibarea sintezei estradiolului peste 80% demonstrată prin utilizarea unui test de înaltă sensibilitate.

Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.

Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau aldosteron, determinată înainte de şi după testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea nu este necesară suplimentarea de corticoizi .

Eficacitate clinică şi siguranţă

Neoplasm mamar în stadiu avansat

Terapie de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Doua studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul 1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul ca terapie de primă linie pentru cancerul de sân localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru cancerul de sân metastazat la femeile aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.

Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un avantaj statistic semnificativ comparativ cu de tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală, rata riscului (RR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că anastrozolul şi tamoxifenul au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.

Terapie de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005) la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după terapia cu tamoxifen administrată fie pentru cancer de sân în stadiu avansat, fie pentru cancer de sân în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg anastrizol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.

Tratament adjuvant pentru cancerului de sân invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi

Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în post-menopauză şi diagnosticate cu cancer de sân operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este statistic superior terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de boa- lă.S-a observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală, în favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având re- ceptori hormonali prezenţi.

Tabel 3 Rezumatul criteriilor finale în studiul ATAC: analiză după 5 ani de tratament

Criterii finale de

Număr de evenimente (frecvenţă) evaluare a eficacităţii

Populaţie în intenţie de tratament Status tumoral-prezenţa

receptorilor hormonali Anastrozol Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen (N=3125) (N=3116) (N=2618) (N=2598)

Supravieţuire fără

575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) manifestări de boală a Rata de risc 0,87 0,83

Intervalul de încredere

0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94 95 % limite Valoarea p 0,0127 0,0049

Supravieţuire fără manifestări de boală 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) la distanţă b

Rata de risc 0,94 0,93

Intervalul de încredere

0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07 95 % limite Valoarea p 0,285 0,2838

Perioada de timp pâ-

c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) nă la recurenţă

Risc relativ 0,79 0,74

Intervalul de încredere

0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87 95 % limite Valoarea p 0,0005 0,0002

Perioada de timp pâ- nă la recurenţa la 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) distanţă d

Rata de risc 0,86 0,84

Intervalul de încredere

0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00 95 % limite Valoarea p 0,0427 0,0559

Tumoră primară a

35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) sânului contralateral Rata de risc 0,59 0,47

Intervalul de încredere

0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76 95 % limite Valoarea p 0,013,0018

Supravieţuire globalăe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Rata de risc 0,97 0,97

Intervalul de încredere

0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14 95 % limite Valoarea p 0,7142 0,7339

a Supravieţuirea fără manifestări de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima apariţie a recurenţei loco-regionale, un cancer nou la sânul contralateral, recurenţă la distanţă sau de- cesul (indiferent de cauză). b Supravieţuirea fără manifestări de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă sau decesul (indiferent de cauză). c Perioada de timp până la recurenţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco-regionale, a unui cancer nou la sânul contralateral, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului datorat carcinomului mamar. d Perioada de timp până la recurenţa la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau deces determinat de carcinomul mamar. e Numărul (%) pacientelor care au decedat. .

La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul administrării concomitente anastrozolului şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost întrerupt din studiu. În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare.

Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen Într-un studiu de fază a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat la 2579 de femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân hormon receptor pozitiv în stadii iniţiale, la care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.

Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate

Criterii finale de evaluare a eficacităţii Număr de evenimente (frecvenţă)

Anastrozol Tamoxifen (N=1297) (N=1282)

Supravieţuire fără manifestări de 65 (5,0) 93 (7,3) boală

Rata de risc 0,67

Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,49 până la 0,92

Valoarea p 0,014

Perioada de timp până la recurenţă 36 (2,8) 66 (5,1)

Rata de risc 0,53

Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,35 până la 0,79

Valoarea p 0,002

Perioada de timp până la recurenţa la

22 (1,7) 41(3,2) distanţă Rata de risc 0,52

Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,31 până la 0,88

Valoarea p 0,015

Carcinom mamar nou apărut la sânul

7 (0,5) 15 (1,2) contralateral Rata de risc 0,46

Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,19 până la 1,13

Valoarea p 0,090

Supravieţuire globală 43(3,3) 45 (3,5)

Rata de risc 0,96

Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,63 până la 1,46

Valoarea p 0,84

Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au beneficiat de tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.

Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut stabilit pentru femeile aflate în post-menopauză cu cancer de sân incipient cu receptori hormonali.

Densitate minerală osoasă (DMO)

În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi, programate pentru tratament cu anostrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s-a administrat doar anastrozul (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar pa- cientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de la înrolarea în studiu.

La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată pe săptămână.

Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la care s-a administrat în monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.

Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.

Copii şi adolescenţi

Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune-Albright (vezi pct 4.2).

Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere

Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cu- prinsă între 11-16 ani, inclusiv) cu DHC la care s-au administrat, pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni, anostrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Testotoxicoză

Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă între 2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei asocieri de medicamentepe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.

Ginecomastie-studii

Studiul clinic 0006 randomizat, dublu-orb, multicentric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie, diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de tratament.

Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s-a administrat anastrozol în doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost observată o scădere, cu mai mult de 50% a volumului total al sânului, la 56% (20/36) dintre băieţi.

Sindromul McCune Albright (SMA)

Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete (cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) cărora li s-a administrat anastrozol. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea trata- mentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vag- inale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre- tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei, în pri- mele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele scad uşor viteza ab- sorbţiei, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu se aşteaptă ca o mică modificare a vitezei absorbţiei să de- termine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de echilibru în cursul administrării dozei zilnice de anastrozol comprimate. Aproximativ 90-95% din concentraţiile plasma- tice la starea de echilibru ale anastrozolului sunt atinse după 7 zile de administrare zilnică şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a parametrilor farmacocinetici ai anastrozolului.

Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză

Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.

Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40-50 de ore.

La femeile aflate în post-menopauză, anastrozolul este metabolizat în proporţie mare, mai puţin de 10% din doză fiind excretată nemodificată în urină, în decurs de 72 de ore de la administrare. Metabolizarea anastrozolului se face prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, prin urină. Triazolul, principalul metabolit plasmatic al anastro- zolului, nu inhibă aromataza.

Insuficienţă renală sau hepatică

Clearance-ul aparent (CL /F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014). Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.

Clearance-ul aparent (CL/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozo- lul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 și pct. 4.4) Copii şi adolescenţi

La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare, iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.

Toxicitate acută

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg/zi, în cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg/zi, în cazul administrării pe cale intra-peritoneală. La câini, într-un studiu de toxicitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg/zi în cazul administrării pe cale orală.

Toxicitate cronică

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, pentru anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg/zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg/zi; la şobolan 5 mg/kg/zi) au avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s-au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative Mutagenicitate

Studiile de toxicologie genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plas- matice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de dozaj, în timp ce o reducere a fertili- tăţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după o peri- oadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii în cazul administrării dozei de 1 mg/kg/zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2 mg/kg/zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus. Aceste efecte au avut legătura cu farmacocinetica medicamentului şi au fost complet reversibile după 5 săptamâni de la oprirea administrării acestuia.

Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.

Supravieţuirea puilor abia născuţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg/zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.

Carcinogenitate

La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei neo- plasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi doar la doze mari (25 mg/kg/zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice şi se consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

La şoarece, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Povidonă K-25

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză

Macrogol 6000

Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac

Amidon de porumb pregelatinizat

Dioxid de titan

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC/Al.

Mărimea ambalajului: cutii cu 28, 30, 50, 90, 98 şi 100 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10058/2017/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2021