ANAGRELIDA MYLAN 1mg capsule prospect medicament

Anagrelidă Mylan 0,5 mg capsule

Anagrelidă Mylan 1 mg capsule

Anagrelidă Mylan 0,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine anagrelidă monohidrat, echivalent cu anagrelidă 0,5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză aproximativ 59,5 mg.

Anagrelidă Mylan 1 mg capsule

Fiecare capsulă conţine anagrelidă monohidrat, echivalent cu anagrelidă 1 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză aproximativ 119 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Anagrelidă Mylan 0,5 mg capsule

Capsulă de mărimea 4 (aproximativ 14,3 × 5,3 mm), cu corp şi capac alb opac. Capsula este umplută cu o pulbere albă până la aproape albă.

Anagrelidă Mylan 1 mg capsule

Capsulă de mărimea 4 (aproximativ 14,3 × 5,3 mm), cu corp şi capac gri. Capsula este umplută cu o pulbere albă până la aproape albă.

Anagrelida este indicată pentru reducerea numărului crescut de trombocite în cazul pacienţilor cu risc de trombocitemie esenţială (TE), care nu tolerează tratamentul existent sau al căror număr mare de trombocite nu este redus la o valoare acceptabilă cu ajutorul tratamentului care li se administrează.

Un pacient cu risc de TE prezintă una sau mai multe dintre caracteristicile următoare:

* vârsta > 60 de ani sau

* numărul trombocitelor >1000 × 109/l sau

* antecedente de evenimente trombo-hemoragice.

Tratamentul cu anagrelidă trebuie iniţiat de un clinician cu experienţă în abordarea terapeutică a TE.

Doza iniţială recomandată de anagrelidă este 1 mg pe zi, care trebuie administrată oral, împărţită în două doze (0,5 mg pe doză).

Doza iniţială trebuie menţinută cel puţin o săptămână. După o săptămână, doza poate fi scăzută gradat, pentru fiecare pacient, pentru a obţine doza minimă eficace necesară pentru a reduce şi/sau menţine un număr al trombocitelor sub 600 × 109/l şi, în mod ideal, la valori cuprinse între 150 x 109/l şi 400 x 109/l. Creşterea dozei nu trebuie să depăşească 0,5 mg pe zi în oricare săptămână, iar doza unică maximă recomandată nu trebuie să depăşească 2,5 mg (vezi pct. 4.9). În timpul desfăşurării studiului clinic, au fost utilizate doze de 10 mg pe zi.

Efectele tratamentului cu anagrelidă trebuie monitorizate periodic (vezi pct. 4.4). Dacă doza iniţială este > 1 mg pe zi, numărul trombocitelor trebuie verificat o dată la două zile în timpul primei săptămâni de tratament şi cel puţin o dată pe săptămână după aceea, până se obţine o doză de întreţinere stabilă. De obicei, se observă o reducere a numărului trombocitelor în 14 până la 21 de zile de la începerea tratamentului, iar la majoritatea pacienţilor se observă şi se menţine un răspuns terapeutic adecvat la o doză de 1 până la 3 mg pe zi (pentru informaţii suplimentare privind efectele clinice, vezi pct. 5.1).

Diferenţele observate de farmacocinetică între pacienţi vârstnici şi pacienţi tineri cu TE (vezi pct. 5.2) nu justifică un regim diferit de instituire a tratamentului sau diferenţe în ceea ce priveşte paşii de stabilire treptată a dozei, pentru atingerea unui regim de tratament cu anagrelidă optimizat pentru fiecare pacient în parte.

În timpul desfăşurării studiului clinic, aproximativ 50% dintre pacienţii trataţi cu anagrelidă aveau vârsta peste 60 de ani şi la aceşti pacienţi nu au fost necesare modificări specifice ale dozei datorită vârstei. Cu toate acestea, conform aşteptărilor, pacienţii din această grupă de vârstă au prezentat o incidenţă dublă a reacţiilor adverse grave (în principal cardiace).

Există date farmacocinetice limitate pentru această grupă de pacienţi. Potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului cu anagrelidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Există date farmacocinetice limitate pentru această grupă de pacienţi. Totuşi, metabolismul hepatic reprezintă calea principală a eliminării anagrelidei şi, de aceea, se aşteaptă ca funcţia hepatică să influenţeze acest proces. În consecinţă, se recomandă ca pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă să nu fie trataţi cu anagrelidă. Potenţialele riscuri şi beneficii ale tratamentului cu anagrelidă la pacienţii cu insuficienţă a hepatică uşoară trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea anagrelidei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Experienţa utilizării la copii şi adolescenţi este foarte limitată; anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la acest grup de pacienţi. În absenţa unor linii directoare specifice pentru copii şi adolescenţi, criteriile de diagnostic

OMS pentru diagnosticarea trombocitemiei esenţiale la adulţi sunt considerate relevante pentru populaţia de copii şi adolescenţi. Liniile directoare de diagnostic pentru TE trebuie urmate cu precauţie şi diagnosticul trebuie reevaluat periodic în caz de incertitudine, făcându-se efortul de a distinge faţă de trombocitoza ereditară sau secundară, ceea ce poate include analiză genetică şi biopsie de măduvă osoasă.

În mod tipic, terapia citoreductivă se ia în considerare la pacienţii copii şi adolescenţi cu risc înalt.

Tratamentul cu anagrelidă trebuie iniţiat numai în cazurile în care pacientul prezintă semne de progresie a bolii ori suferă de tromboză. Dacă se iniţiază tratamentul, beneficiile şi riscurile tratamentului cu anagrelidă trebuie monitorizate cu regularitate, iar necesitatea continuării tratamentului trebuie evaluată periodic.

Obiectivele privind numărul de trombocite se stabilesc pentru fiecare pacient în parte, de către medicul curant.

Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului la pacienţii copii şi adolescenţi care nu prezintă un răspuns satisfăcător la tratament după aproximativ 3 luni (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Anagrelidă Mylan este pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Conținutul capsulelor nu trebuie zdrobit sau diluat într-un lichid.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate potenţialele riscuri şi beneficii ale terapiei cu anagrelidă. Tratamentul nu este recomandat pacienţilor cu valori mari ale transaminazelor (> 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă renală, înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate riscurile potenţiale şi beneficiile terapiei cu anagrelidă (vezi pct. pct. 4.2 şi 4.3).

Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată din cauza riscului de creștere bruscă a numărului de trombocite, ceea ce poate conduce la posibile complicații trombotice letale, precum accidentul vascular cerebral. Pacienții trebuie sfătuiți cum să recunoască semnele și simptomele precoce care sugerează apariția complicațiilor trombotice, precum accidentul cerebral vascular și dacă simptomele apar, să solicite asistență medicală.

În cazul întreruperii administrării dozei sau încetării tratamentului, recuperarea numărului de trombocite este variabilă, însă numărul trombocitelor va crește în decurs de 4 zile de la întreruperea tratamentului cu anagrelidă și va reveni la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 10 până la 14 zile, cu posibilitatea ca numărul acestora să fie peste valorile inițiale. Prin urmare, trombocitele trebuie monitorizate frecvent (vezi pct. 4.2).

Tratamentul necesită supravegherea clinică atentă a pacientului, care va include analize complete ale sângelui (hemoglobina şi numărul leucocitelor şi trombocitelor), evaluarea funcţiei hepatice (ALT şi

AST), a funcţiei renale (creatininemia şi uremia) şi a electroliţilor (potasiu, magneziu şi calciu).

Au fost raportate reacţii adverse cardiovasculare grave, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor, tahicardie ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct.

4.8).

Se impune prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobândită, medicamente care pot prelungi intervalul QTc şi hipopotasemie.

De asemenea se impune prudenţă la grupele de pacienţi care prezintă o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3­hidroxi-anagrelidă, de exemplu la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la care se administrează inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea strictă a efectului asupra intervalului QTc.

Înaintea administrării tratamentului se recomandă un examen cardiovascular, incluzând efectuarea unei ECG şi a unei ecocardiografii iniţiale pentru toţi pacienţii, înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu regularitate în timpul tratamentului (de exemplu, prin

ECG sau ecocardiografie) pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita examene şi investigaţii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării anagrelidei şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice şi, din cauza efectelor inotrop şi cronotrop pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii de orice vârstă cu afecţiuni cardiace cunoscute sau suspectate. În plus, reacţii adverse cardiovasculare grave au apărut de asemenea la pacienţi fără boală cardiacă suspectată şi cu investigaţii cardiovasculare cu rezultate normale înaintea administrării tratamentului.

Anagrelida trebuie administrată numai în cazul în care beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc potenţialele riscuri.

Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară la pacienţii trataţi cu anagrelidă. Pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de boală cardiopulmonară subiacentă înainte de iniţierea şi pe parcursul tratamentului cu anagrelidă.

Sunt disponibile date foarte limitate cu privire la utilizarea anagrelidei la copii, iar anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Ca şi în cazul populaţiei adulte, trebuie efectuate o hemogramă completă şi evaluarea funcţiilor cardiacă, hepatică şi renală, înainte de tratament şi cu regularitate pe durata acestuia. Boala poate progresa către mielofibroză sau leucemie mieloidă acută. Deşi rata unor astfel de progresii nu este cunoscută, copiii au un parcurs de durată mai lungă al bolii şi, ca atare, pot fi supuşi unui risc sporit de transformare malignă, comparativ cu adulţii. Copiii trebuie monitorizaţi cu regularitate pentru progresia bolii, în conformitate cu practicile clinice standard, cum ar fi examenul fizic, evaluarea markerilor relevanţi ai bolii şi biopsia de măduvă osoasă.

Orice anomalii trebuie evaluate cu promptitudine şi trebuie luate măsurile corespunzătoare, care pot include şi reducerea dozei, întreruperea sau încetarea tratamentului.

Interacţiuni relevante din punct de vedere clinic

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice (PDE III). Nu se recomandă utilizarea concomitentă a anagrelidei cu alţi inhibitori ai PDE III, cum sunt: milrinonă, amrinonă, enoximonă, olprinonă şi cilostazol.

Utilizarea concomitentă a anagrelidei şi acidului acetilsalicilic a fost asociată cu evenimente hemoragice majore (vezi pct. 4.5).

Anagrelidă Mylan conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Anagrelidă Mylan conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică, practic 'nu conține sodiu“.

Au fost efectuate puţine studii farmacocinetice şi/sau farmacodinamice care să investigheze posibilele interacţiuni între anagrelidă şi alte medicamente.

Efectele altor substanţe active asupra anagrelidei

In vivo

Studiile de interacţiune efectuate la om au demonstrat că digoxina şi warfarina nu influenţează proprietăţile farmacocinetice ale anagrelidei.

Anagrelida este metabolizată în principal de către CYP1A2. Se ştie că CYP1A2 este inhibat de mai multe medicamente, inclusiv fluvoxamină şi enoxacină, iar aceste medicamente ar putea, teoretic, să influenţeze în mod negativ eliminarea anagrelidei.

Inductorii CYP1A2 (cum este omeprazolul) pot diminua expunerea la anagrelidă (vezi pct. 5.2).

Consecinţele asupra profilului de siguranţă şi eficacitate al anagrelidei nu au fost stabilite. Prin urmare, la pacienţii care utilizează concomitent inductori ai CYP1A2 se recomandă monitorizarea clinică şi investigaţii de laborator. Dacă este necesar, se poate efectua o ajustare a dozei de anagrelidă.

Efectele anagrelidei asupra altor substanţe active

* Anagrelida prezintă o acţiune inhibitoare limitată asupra CYP1A2, ceea ce poate prezenta un potenţial teoretic pentru interacţiunea cu alte medicamente administrate simultan care împart acelaşi mecanism de eliminare, de exemplu, teofilina.

* Anagrelida este un inhibitor al PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietăţi similare, cum sunt inotropele milrinonă, enoximonă, amrinonă, olprinonă şi cilostazol, pot fi exacerbate de anagrelidă.

* Studiile de interacţiune in vivo la om au demonstrat că anagrelida nu afectează proprietăţile farmacocinetice ale digoxinei sau warfarinei.

* La dozele recomandate pentru utilizare în tratamentul TE, anagrelida poate amplifica efectele altor medicamente care inhibă sau modifică funcţia trombocitelor, de exemplu, acidul acetilsalicilic.

* În cadrul unui studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, desfăşurat la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă a anagrelidei în doze repetate de 1 mg o dată pe zi şi a acidului acetilsalicilic 75 mg o dată pe zi poate mări efectul antiagregant plachetar al fiecărei substanţe active în comparaţie cu administrarea numai a acidului acetilsalicilic. La unii pacienţi cu TE, cărora li s­a administrat tratament concomitent cu acid acetilsalicilic şi anagrelidă, au apărut hemoragii majore. Prin urmare trebuie evaluate riscurile posibile ale utilizării concomitente ale anagrelidei şi acidului acetilsalicilic, în special la pacienţii cu un profil mare de risc hemoragic înaintea iniţierii tratamentului.

* Anagrelida poate provoca tulburări intestinale în cazul unor pacienţi şi poate compromite absorbţia contraceptivelor hormonale orale.

* Alimentele întârzie absorbţia anagrelidei, dar nu modifică în mod semnificativ expunerea sistemică.

* Efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic pentru utilizarea anagrelidei.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu anagrelidă.

Nu există date adecvate provenite din utilizarea anagrelidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Prin urmare, anagrelida nu este recomandată în timpul sarcinii.

În cazul în care, în timpul sarcinii se utilizează anagrelidă sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării medicamentului, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial asupra fătului.

Nu se cunoaşte dacă anagrelida/ metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidenţiat excreţia anagrelidei/metaboliţilor acesteia în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut alăptat/sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu anagrelidă.

Nu există date disponibile la om privind efectul anagrelidei asupra fertilităţii. La masculii de şobolan, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii sau a performanţei de reproducere în asociere cu anagrelida.

La femelele de şobolan, utilizând doze superioare intervalului terapeutic, anagrelida a afectat implantarea (vezi pct. 5.3).

În studiile clinice, s­au raportat frecvent ameţeli. Pacienţilor li se recomandă să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu anagrelidă dacă au ameţeli.

Siguranţa anagrelidei a fost examinată în 4 studii clinice deschise. În 3 dintre studii, 942 pacienţi cărora li s­a administrat anagrelidă, la o doză medie de aproximativ 2 mg pe zi, au fost evaluaţi din punctul de vedere al siguranţei.

În aceste studii, la 22 pacienţi s­a administrat anagrelidă timp de până la 4 ani.

În studiul ulterior, 3660 pacienţi cărora li s­a administrat anagrelidă, la o doză medie de aproximativ 2 mg pe zi, au fost examinaţi din punctul de vedere al siguranţei. În acest studiu, la 34 pacienţi s­a administrat anagrelidă timp de până la 5 ani.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în asociere cu anagrelida au fost cefaleea, care a apărut la aproximativ 14% din cazuri, palpitaţiile, care au apărut la aproximativ 9%, retenţia lichidelor şi greaţa, ambele apărând la aproximativ 6%, şi diareea, care a apărut la 5% dintre pacienţi. Având în vedere proprietăţile farmacologice ale anagrelidei (inhibarea PDE III), se aşteaptă apariţia acestor reacţii adverse la medicament. Stabilirea treptată a dozei poate ajuta la diminuarea acestor reacţii (vezi pct.

4.2).

În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse rezultate din studiile clinice, din studiile privind siguranţa după punerea medicamentului pe piaţă şi din raportările spontane. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); Foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Frecvenţa reacţiilor adverse

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme şi frecvente necunoscută organe

Tulburări Anemie Pancitopenie hematologice şi Trombocitopenie limfatice Hemoragie

Echimoze

Tulburări Retenţie de lichid Edem Creştere în metabolice şi de Pierdere în greutate greutate nutriţie

Tulburări ale Cefalee Ameţeli Depresie Migrenă Accident sistemului nervos Amnezie Disartrie cerebral

Confuzie Somnolenţă vascular*

Insomnie Coordonare

Parestezie anormală

Hipoestezie

Nervozitate

Xerostomie

Tulburări oculare Diplopie

Vedere anormală

Tulburări acustice Acufene şi vestibulare

Clasificarea Frecvenţa reacţiilor adverse

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme şi frecvente necunoscută organe

Tulburări cardiace Tahicardie Tahicardie Infarct miocardic Torsada

Palpitaţii ventriculară Cardiomiopatie vârfurilor

Insuficienţă cardiacă Cardiomegalie congestivă Revărsat

Fibrilaţie atrială pericardic

Tahicardie Angină pectorală supraventriculară Hipotensiune

Aritmie arterială

Hipertensiune posturală arterială Vasodilataţie

Sincopă Angină

Prinzmetal

Tulburări Hipertensiune Infiltrate Boală pulmonară respiratorii, pulmonară pulmonare interstiţială toracice şi Pneumonie incluzând mediastinale Revărsat pleural pneumonită şi

Dispnee alveolită alergică

Epistaxis

Tulburări gastro- Diaree Hemoragie gastro- Colită intestinale Vărsături intestinală Gastrită

Dureri Pancreatită Gingivoragii abdominale Anorexie

Greaţă Dispepsie

Flatulenţă Constipaţie

Tulburări Concentraţii Hepatită hepatobiliare plasmatice crescute ale enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate Erupţii cutanate Alopecie Xerodermie şi ale ţesutului Prurit subcutanat Modificări de culoare ale pielii

Tulburări musculo- Artralgie scheletice şi ale Mialgie ţesutului conjunctiv Durere de spate

Tulburări renale şi Impotenţă Insuficienţă Nefrită tubulo-ale căilor urinare renală interstiţială

Nicturie

Tulburări generale Fatigabilitate Durere toracică Sindrom pseudo- şi la nivelul locului Febră gripal de administrare Frisoane Durere Astenie

Stare generală de rău

Slăbiciune

Investigaţii Creşterea diagnostice creatininemiei

* Accident cerebral vascular (vezi pct. 4.4 Risc de tromboză)

Anagrelida a fost administrată la 48 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (19 copii şi 29 de adolescenţi), timp de până la 6,5 ani, fie în cadrul studiilor clinice, fie ca parte a unui studiu bazat pe datele registrelor cu privire la boală (vezi pct. 5.1).

Majoritatea reacţiilor adverse observate au fost dintre cele enumerate în RCP. Cu toate acestea, datele de siguranţă sunt limitate şi nu permit realizarea unei comparaţii semnificative între pacienţii adulţi şi cei copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au existat raportări de supradozaj intenţionat cu anagrelidă, după punerea pe piaţă. Simptomele raportate includ tahicardia sinusală şi vărsăturile. Simptomele au fost îndepărtate prin abordare terapeutică uzuală.

S­a arătat că anagrelida, la doze mai mari decât cele recomandate, provoacă scăderi ale tensiunii arteriale, cu cazuri ocazionale de hipotensiune arterială. O doză unică de 5 mg anagrelidă poate duce la o scădere a tensiunii arteriale, de obicei însoţită de ameţeli.

Nu a fost identificat un anumit antidot pentru anagrelidă. În caz de supradozaj, este necesară supravegherea clinică atentă a pacientului; acest lucru include monitorizarea numărului de trombocite pentru trombocitopenie. Doza trebuie redusă sau stopată, după caz, până când numărul trombocitelor revine între limitele normale (vezi pct 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX35.

Mecanismul precis prin care anagrelida reduce numărul trombocitelor nu este cunoscut. În studiile pe culturi de celule, anagrelida a suprimat exprimarea factorilor de transcriere, inclusiv GATA-1 şi

FOG-1, necesari pentru megacariocitopoieză, determinând în cele din urmă o producere redusă a trombocitelor.

Studiile in vitro privind megacariocitopoieza umană, au stabilit faptul că acţiunile inhibitoare ale anagrelidei asupra formării trombocitelor la om sunt mediate prin intermediul întârzierii maturizării megacariocitelor, precum şi prin reducerea dimensiunii şi numărului lor. Au fost observate dovezi ale acţiunilor similare in vivo în probele de biopsie din măduva spinării pacienţilor trataţi.

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice.

Siguranţa şi eficacitatea anagrelidei ca reducător al numărului trombocitelor au fost evaluate în patru studii clinice deschise, necontrolate (studiile cu numărul 700-012, 700-014, 700-999 şi 13970-301), care au inclus mai mult de 4000 pacienţi cu neoplasme mieloproliferative (NMP). La pacienţii cu TE, răspunsul complet a fost definit ca o scădere a numărului trombocitelor la ≤ 600 × 109/l sau o reducere de ≥ 50% de la începerea tratamentului şi menţinerea reducerii timp de cel puţin 4 săptămâni. În studiile 700-012, 700-014, 700-999 şi studiul 13970-301 perioada de atingere a răspunsului complet s­a încadrat între 4 şi 12 săptămâni. Beneficiul clinic în ceea ce priveşte evenimentele trombohemoragice nu a fost demonstrat în mod convingător.

Efecte asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc

În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, placebo- şi activ-controlat, de tip încrucişat, la care au participat adulţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, au fost evaluate efectele a două doze diferite de anagrelidă (doze unice de 0,5 mg şi 2,5 mg) asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc.

În primele 12 ore s­a observat o creştere a frecvenţei cardiace corelată cu doza, creşterea maximă apărând în momentul atingerii concentraţiilor maxime. Modificarea maximă a frecvenţei cardiace medii, apărută la 2 ore de la administrare, a fost de +7,8 bătăi pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg şi de +29,1 bpm pentru doza de 2,5 mg.

S­a observat creşterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze în perioadele de creştere a frecvenţei cardiace, iar modificarea maximă a valorii medii a QTcF (corecţie Fridericia) a fost de +5,0 msec, care a apărut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg şi de +10,0 msec, care a apărut la 1 oră pentru doza de 2,5 mg.

În cadrul unui studiu clinic deschis pe 8 copii şi 10 adolescenţi (care a inclus pacienţi naivi la tratamentul cu anagrelidă sau cărora li se administrase anagrelidă timp de până la 5 ani anterior studiului), numărul median de trombocite a scăzut la niveluri controlate după 12 săptămâni de tratament. Doza zilnică medie a tins să fie mai mare la adolescenţi.

În cadrul unui studiu bazat pe datele registrelor cu privire la boală la copii şi adolescenţi, numărul de trombocite median s­a redus faţă de momentul diagnosticului şi s­a menţinut timp de până la 18 luni la 14 pacienţi copii şi adolescenţi cu trombocitemie esenţială (4 copii şi 10 adolescenţi) prin tratamentul cu anagrelidă. În cadrul studiilor deschise anterioare, reducerea numărului de trombocite median a fost observată la 7 copii şi 9 adolescenţi trataţi pentru o perioadă cuprinsă între 3 luni şi 6,5 ani.

Doza zilnică totală medie de anagrelidă în cadrul tuturor studiilor pe pacienţi copii şi adolescenţi cu

TE a fost foarte variabilă, dar per global, datele sugerează că adolescenţii ar putea urma un tratament cu doză iniţială şi doze de întreţinere similare cu ale adulţilor, pentru copiii cu vârsta mai mare de 6 ani fiind mai adecvată o doză iniţială mai mică, de 0,5 mg/zi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8, pct. 5.2). La toţi pacienţii copii şi adolescenţi, este necesară titrarea atentă la o doză zilnică specifică pacientului.

În urma administrării anagrelidei la om, cel puţin 70% este absorbită din tractul gastro-intestinal. La subiecţii care nu au consumat deloc alimente, concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ 1 oră de la administrare. Datele farmacocinetice de la subiecţi sănătoşi au arătat că alimentele reduc

Cmax a anagrelidei cu 14%, dar cresc ASC cu 20%. Alimentele au redus, de asemenea, Cmax a metabolitului activ, 3­hidroxi-anagrelida, cu 29%, deşi nu au avut niciun efect asupra ASC.

Anagrelida este metabolizată în principal de către CYP1A2, formând 3­hidroxi-anagrelidă, care este mai departe metabolizată prin intermediul CYP1A2 în metabolitul inactiv, 2­amino-5,6­dicloro-3,4­dihidrochinazolină.

Efectul omeprazolului, un inductor al CYP1A2, asupra proprietăților farmacocinetice ale anagrelidei a fost investigat la 20 de subiecți adulți sănătoși, în urma administrării zilnice a mai multor doze de 40 mg. Rezultatele au indicat faptul că în prezența omeprazolului, valorile ASC(0-∞), ASC(0-t), și Cmax ale anagrelidei au fost reduse cu 27%, 26% și, respectiv, 36%, iar valorile corespunzătoare pentru 3-hidroxi-anagrelidă, un metabolit al anagrelidei, au fost reduse cu 13%, 14% și, respectiv, 18%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al anagrelidei este scurt, de aproximativ 1,3 ore, şi, aşa cum era de aşteptat din valoarea timpului său de înjumătăţire plasmatică, nu există nicio dovadă privind acumularea anagrelidei în plasmă. Mai puţin de 1% se recuperează în urină ca anagrelidă. Recuperarea medie a 2­amino-5,6­dicloro-3,4­dihidrochinazolinei în urină este de aproximativ 18­35% din doza administrată.

În plus, aceste rezultate nu demonstrează autoinducţia eliminării anagrelidei.

Proporţionalitatea cu doza a fost constatată în intervalul de doză de la 0,5 mg la 2 mg.

Datele farmacocinetice de la copii şi adolescenţi expuşi care nu au consumat alimente (cu vârste cuprinse între 7 şi 16 ani) cu TE arată că expunerea normalizată în funcţie de doză, Cmax şi ASC, a anagrelidei tinde să fie mai mare la copii/adolescenţi faţă de adulţi. De asemenea, a existat o tendinţă de creştere a expunerii normalizate în funcţie de doză la metabolitul activ.

Datele farmacocinetice, în condiţii de repaus alimentar, de la pacienţii vârstnici (cu vârste cuprinse între 65 şi 75 de ani) cu TE, comparate cu cele de la pacienţii adulţi (cu vârste cuprinse între 22 şi 50 de ani), indică faptul că Cmax şi ASC pentru anagrelidă au fost cu 36%, respectiv, cu 61% mai mari la pacienţii vârstnici, în schimb Cmax şi ASC pentru metabolitul activ, 3­hidroxi-anagrelidă, au fost cu 42%, respectiv, cu 37% mai mici la pacienţii vârstnici. Aceste diferenţe au fost, probabil, determinate de o metabolizare pre-sistemică mai redusă a anagrelidei la 3­hidroxi-anagrelidă în cazul pacienţilor vârstnici.

În urma administrării orale repetate a anagrelidei la câini, s­au observat hemoragie subendocardică şi necroză miocardică focală la doze de 1 mg/kg şi zi sau mai mari la masculi şi la femele, masculii fiind mai sensibili. Nivelul de dozaj la care nu s­a observat niciun efect (no observed effect level, NOEL) pentru masculii de câine (0,3 mg/kg şi zi) corespunde cu de 0,1, 0,1 şi 1,6 ori ASC la om pentru anagrelidă la 2 mg/zi şi, respectiv, metaboliţii BCH24426 şi RL603.

La masculii de şobolan, s­a constatat că anagrelida în doze orale de până la 240 mg/kg şi zi (> 1.000 ori doza de 2 mg/zi, pe baza suprafeţei corporale) nu are niciun efect asupra fertilităţii şi performanţei de reproducere. La femelele de şobolan, s­au observat creşteri ale pierderilor pre- şi post-implantare şi o scădere a numărului mediu de embrioni vii la 30 mg/kg şi zi. NOEL (10 mg/kg şi zi) pentru acest efect a fost de 143, 12 şi 11 ori mai mare decât ASC la om pentru o doză administrată de anagrelidă de 2 mg/zi şi, respectiv, metaboliţii BCH24426 şi RL603.

Dozele de anagrelidă toxice pentru mame la şobolan şi iepure au fost asociate cu resorbţie crescută a embrionului şi mortalitatea fătului.

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi post-natală la femele de şobolan, anagrelida în doze orale de ≥ 10 mg/kg a produs o creştere non-adversă a duratei gestaţiei. La doza NOEL (3 mg/k şi zi),

ASC pentru anagrelidă şi metaboliţii BCH24426 şi RL603 au fost de 14, 2 şi, respectiv, 2 ori mai mari decât ASC la oamenii cărora li s­a administrat o doză orală de anagrelidă de 2 mg/zi.

Anagrelida la ≥ 60 mg/kg a crescut durata parturiţiei şi mortalitatea la femelă şi respectiv la făt.

La doza NOEL (30 mg/kg şi zi), ASC pentru anagrelidă şi metaboliţii BCH24426 şi RL603 au fost de 425, 31 şi 13 ori mai mari decât ASC la oamenii cărora li s­a administrat o doză orală de anagrelidă de 2 mg/zi.

Potenţial mutagen şi cancerigen

Studiile privind potenţialul genotoxic al anagrelidei nu au identificat niciun efect mutagen sau clastogen.

Într-un studiu de carcinogeneză de doi ani efectuat la şobolani, s­au făcut descoperiri non-neoplazice şi neoplazice, legate de sau atribuibile unui efect farmacologic exagerat. Printre acestea, incidenţa feocromocitomului medulosuprarenalian a crescut în raport cu grupul de control la masculi la toate nivelele de dozaj (≥ 3 mg/kg şi zi) şi la femele cărora li s­au administrat 10 mg/kg şi zi sau mai mult.

Cea mai mică doză la masculi (3 mg/kg şi zi) corespunde unei valori egală cu de 37 ori expunerea,

ASC, la om după o doză de 1 mg de două ori pe zi. Adenocarcinoamele uterine, de origine epigenetică, pot fi legate de efectul inductor asupra enzimelor din familia CYP1. Acestea au fost observate la femelele cărora li s­au administrat 30 mg/kg şi zi, corespunzând unei valori egală cu de 572 ori expunerea, ASC, la om după o doză de 1 mg de două ori pe zi.

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Povidonă (K29/32)

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Anagrelidă Mylan 0,5 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Anagrelidă Mylan 1 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Anagrelidă Mylan 0,5 mg capsule

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.

Anagrelidă Mylan 1 mg capsule

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEȊD), cu capacitatea de 30 ml sau 75 ml, cu capac din polipropilenă (PP), cu elemente de siguranță împotriva falsificării, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi desicant.

Mărimi de ambalaj: 100 capsule.

Fără cerinţe speciale.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

EU/1/17/1256/001

EU/1/17/1256/002

Data primei autorizări: 15 februarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 noiembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.