ANAGRELIDA AOP 0.5mg capsule AOP ORPHAN - prospect medicament

L01XX35 anagrelidă

Medicamentul ANAGRELIDA AOP 0.5mg conține substanța anagrelidă , cod ATC L01XX35 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alți agenți antineoplazici .

Date generale despre ANAGRELIDA AOP 0.5mg AOP ORPHAN

Substanța: anagrelidă

Data ultimei liste de medicamente: 19-03-2019

Codul comercial: W65319001

Concentrație: 0.5mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 100

Prezentare produs: cutie x1 flac peid x100 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG - AUSTRIA

APP deținător: AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG - AUSTRIA

Număr APP: 10805/2018/01

Valabilitate: 3 ani-dupa ambalarea pt. comercializare;dupa prima deschidere a flac.-100 zile

Forme farmaceutice disponibile pentru anagrelidă

Concentrațiile disponibile pentru anagrelidă

0.5mg, 0.75mg, 1mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANAGRELIDA AOP 0.5mg capsule AOP ORPHAN

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anagrelidă AOP 0,5 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulǎ conţine 0,5 mg anagrelidǎ bazǎ sub formǎ de clorhidrat de anagrelidă monohidrat.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conţine 94 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulă albastră de mărime 4 cu dimensiuni 14,3 ± 0,3 mm umplută cu o pulbere albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Anagrelidă AOP este indicată pentru reducerea numărului crescut de trombocite și a simptomelor clinice asociate la pacienții cu trombocitemie esențială cu risc crescut.

Un pacient cu trombocitemie esențială cu risc crescut este definit de una sau mai multe dintre următoarele caracteristici: - vârsta  60 de ani; - numărul trombocitelor 1000 x 109/l; - creșterea numărului de trombocite  300 x 109/l în decurs de 3 luni; - simptome trombohemoragice sau ischemice severe în anamneză; - factori de risc vascular.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu Anagrelidă AOP trebuie iniţiat de medici cu experienţǎ în tratarea pacienţilor cu trombocitemie esenţialǎ.

Doza de Anagrelidă AOP trebuie individualizată pentru fiecare pacient si trebuie să fie monitorizată de către medic.

Doza inițială recomandată de Anagrelidă AOP este de 0,5 până la 1,0 mg pe zi. Doza inițială trebuie menținută cel puțin o săptămână. După o săptămână, doza poate fi ajustată individual pentru a obține cea mai mică doză necesară pentru a menține numărul de trombocite <600 x 109/l. Numărul ideal de trombocite se situează între 150 x 109/l și 400 x 109/l. O creștere a dozei zilnice nu trebuie să depășească 0,5 mg pe săptămână, iar doza unică maximă nu trebuie să depășească 2,5 mg. Nu trebuie administrată o doză mai mare de 5 mg pe zi. Dacă doza zilnică totală este mai mare de 0,5 mg pe zi, Anagrelidă AOP trebuie să se administreze de două ori pe zi (la fiecare 12 ore) sau de trei ori pe zi (la fiecare 8 ore).

Efectul tratamentului cu Anagrelidă AOP trebuie controlat în mod regulat (vezi pct. 4.4).

La inițierea tratamentului, numărul de trombocite trebuie verificat săptămânal până la atingerea răspunsului optim individual (normalizarea numărului de trombocite sau o reducere la <600 x 109/l). După aceea, numărul de trombocite trebuie monitorizat la intervale regulate, în funcție de disponibilitatea medicilor.

În mod normal, o scădere a numărului de trombocite poate fi observată în decurs de 14 până la 21 de zile după inițierea tratamentului. La majoritatea pacienților, un răspuns terapeutic adecvat poate fi atins și menținut cu o doză cuprinsă între 1 și 3 mg pe zi.

Anagrelidă AOP este destinat utilizării continue. La întreruperea tratamentului cu Anagrelidă AOP, numărul de trombocite va crește în decurs de 4 până la 8 zile și în intervalul 10-14 zile se vor atinge valorile pre-terapiei.

Vârstnici

Pentru tratamentul cu anagrelidă al pacienților vârstnici, nu au fost necesare modificări ale dozelor în funcţie de vârstă.

Insuficiență renală

Nu există date farmacocinetice specifice pentru această categorie de pacienți. Prin urmare, potențialele riscuri și beneficii ale terapiei cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență renală, trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1). Tratamentul cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică

Nu există date farmacocinetice specifice pentru această categorie de pacienți. Metabolismul hepatic reprezintă calea cea mai importantă pentru clearance-ul medicamentului și funcția hepatică și, prin urmare, poate fi de așteptat să influențeze acest proces. Înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență hepatica ușoară, trebuie luate în considerare potențiale riscuri și avantajele unei astfel de terapii (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu anagrelidă la copiii cu vârsta de până la 18 ani nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind posologia.

Mod de administrare

Pentru utilizare orală, capsulele de Anagrelidă AOP trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la anagrelidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (conform criteriilor South West Oncology Group) - Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/minut). - Insuficienţă hepatică moderată sau severă

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Anagrelida trebuie utilizată numai dacă potențialele beneficii ale terapiei depășesc potențialele riscuri.

Terapia necesită o supraveghere clinică atentă a pacientului, inclusiv analiza sângelui (hemoglobină, număr de leucocite şi de trombocite) şi teste cu privire la funcţionarea ficatului (de exemplu, GPT/ALAT şi GOT/ASAT), a funcţiilor renale (creatinina serică și uree) și a electroliților (potasiu, magneziu și calciu).

Efecte cardiovasculare:

Au fost raportate reacţii adverse cardiovasculare grave, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor, tahicardie ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.8).

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobândită, medicamente care pot prelungi intervalul QTc şi hipopotasemie.

Se recomandă monitorizarea strictă a efectului asupra intervalului QTc.

De asemenea se recomandă prudenţă la grupele de pacienţi care prezintă o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelidă, de exemplu la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la care se administrează inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct. 4.5).

Înaintea începerii tratamentului se recomandă un examen cardiovascular, incluzând efectuarea unei

ECG şi a unei ecocardiografii iniţiale, înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă. Pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita examene şi investigaţii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării anagrelidei şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice şi, din cauza efectelor inotrope şi cronotrope pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii de orice vârstă cu afecţiuni cardiace cunoscute sau suspectate. În plus, reacţii adverse cardiovasculare grave au apărut de asemenea la pacienţi fără boală cardiacă suspectată şi cu investigaţii cardiovasculare cu rezultate normale înaintea administrării tratamentului.

Au fost observate palpitaţii şi cefalee, mai ales la începutul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Aceste reacţii adverse pot fi reduse printr-o creştere lentă a dozelor, de la o doză de pornire de 0,5 mg la 1,0 mg pe zi, şi în mod normal dispar în câteva săptămâni.

Hipertensiune pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară la pacienții tratați cu anagrelidă. Pacienții trebuie evaluați pentru semnele și simptomele de bază ale bolilor cardiopulmonare, înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu anagrelidă.

Insuficienţa hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3):

La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt necesare teste de funcţionare a ficatului (transaminaze), în special la începutul tratamentului.

Insuficienţa renală (vezi pct. 4.2 şi 4.3):

La pacienţii cu insuficienţă renală, sunt necesare teste frecvente de funcţionare a rinichilor, în special la începutul tratamentului.

Anagrelidă AOP conţine lactoză

Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază totală sau malabsorbţie de glucoză-lactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Până în prezent, au fost realizate studii farmacocinetice şi/sau farmacodinamice limitate care să investigheze posibilele interacţiuni între Anagrelidă AOP şi alte medicamente.

Urmǎtoarele medicamente au fost folosite concomitent cu Anagrelidă AOP: acid acetilsalicilic, acetaminofen, beta-blocante, inhibitori ACE, clopridogrel, cumarină, acid folic, amlodipină, carbamazepină, hidroclorotiazidă, indapamină, furosemid, fier, isosorbit mononitrat, levotiroxină Na, simvastatină, ticlopidină, ranitidinǎ, hidroxiuree, allopurinol şi digoxinǎ. Cu excepţia acidului acetilsalicilic (risc sporit de sângerare), nu au fost observate interacţiuni semnificative.

Efectele altor substanţe asupra anagrelidei: - Anagrelida este metabolizată primar de CYP1A2. Este cunoscut faptul că CYP1A2 este inhibată

de diverse medicamente, inclusiv de fluvoxamină şi omeprazol, şi că astfel de medicamente pot avea teoretic influenţă negativă asupra clearance-ului anagrelidei.

- Studiile de interacţiune in vivo la om au demonstrat că digoxina şi warfarina nu afectează proprietăţile farmacocinetice ale anagrelidei.

- Se recomandă prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienții ce iau concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QTc și hipokaliemia.

Efectele anagrelidei asupra altor substanţe: - Anagrelida demonstrează o activitate inhibitorie oarecum limitată asupra CYP1A2, care poate

prezenta un potenţial teoretic de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, cu care are un mecanism de clearance comun, de exemplu, teofilina.

- Anagrelida este un inhibitor de PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietăţi similare, cum ar fi substanţele inotrope milrinona, enoximona, amrinona, olprinona şi cilostazolul pot fi amplificate de anagrelidă.

- Un studiu in vitro asupra sângelui uman a demonstrat că efectele antiagregante ale acidului acetilsalicilic sunt sporite suplimentar, dar nu sinergic de prezenţa anagrelidei.

La dozele recomandate pentru utilizare în tratamentul trombocitemiei esenţiale, anagrelida poate teoretic spori efectele altor medicamente care inhibă sau modifică funcţia trombocitară, de exemplu, acidul acetilsalicilic. Administrarea concomitentă a unor doze repetate de anagrelidă şi acid acetilsalicilic poate crește efectele de agregare antitrombocitară ale fiecărui medicament în parte, în comparaţie cu administrarea acidului acetilsalicilic singur. De aceea, ca urmare a lipsei de date pe pacienţi cu tremor esenţial (TE), riscurile potenţiale ale utilizării concomitente a anagrelidei şi a acidului acetilsalicilic, în special la pacienţii cu risc ridicat de hemoragie, trebuie să fie evaluate înainte de iniţierea tratamentului.

- Anagrelida poate provoca tulburări intestinale la unii pacienţi şi influența absorbţia anticoncepţionalelor orale pe bază de hormoni.

Interacţiunile cu alimentele

Alimentele întârzie absorbţia anagrelidei, însă nu modifică semnificativ expunerea sistemică. Efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic pentru utilizarea anagrelidei. S-a demonstrat că sucul de grapefruit inhibă CYP1A2 şi poate reduce astfel clearance-ul anagrelidei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există suficiente date cu privire la administrarea la om, în cursul sarcinii. Studiile la animale au relevat o toxicitate asupra reproducerii la doze foarte mari (vezi pct. 5.3). Potențialul risc la om este necunoscut şi de aceea, Anagrelidă AOP nu este recomandată în timpul sarcinii. Dacă în timpul sarcinii se utilizează anagrelidă sau dacă pacienta ramâne gravidă în cursul utilizării medicamentului, ea trebuie să fie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Femeile de vârstă fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu anagrelidă.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă anagrelida este excretată în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidențiat excreția de anagrelidă/metaboliți în lapte. Nu poate fi exclus un risc pentru nou- născut/sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu anagrelidă.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul anagrelidei asupra fertilității la om. La șobolanii masculi, nu a existat niciun efect asupra fertilității sau performanței de reproducere. La șobolanii femele, utilizând doze care depășesc intervalul terapeutic, anagrelida a întrerupt implantarea (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În evoluţia clinică au fost frecvent raportate manifestări de vertij. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cursul tratamentului cu Anagrelidă AOP dacă au avut vreun simptom de vertij.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse ale anagrelidei, care sunt în majoritatea cazurilor de intensitate slabă şi descrescătoare în cursul terapiei au fost: cefalee, palpitaţii, edeme, greaţă şi diaree. Aceste reacţii adverse sunt de aşteptat ca urmare a efectului farmacologic al anagrelidei (inhibarea fosfodiesterazei III; vezi, pct. 5.1). Aceste reacţii pot fi reduse prin creşterea lentă a dozei, începând de la o doză între 0,5 mg şi 1,0 mg pe zi.

Următoarele reacţii adverse sunt prezentate în funcţie de clasa de organe şi de frecvenţa lor:

Foarte frecvente (>1/10)

Frecvente (>1/100, <1/10)

Mai puţin frecvente (de la >1/1000 la <1/100)

Rare (de la ≥ 1/10000 la < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: anemie, echimoze

Mai puţin frecvente: trombocitopenie, sângerare, hematoame

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: edeme

Mai puţin frecvente: creştere în greutate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: cefalee

Frecvente: vertij, parestezie, insomnie

Mai puţin frecvente: depresie, nervozitate, xerostomie, migrenă

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: anomalii vizuale, conjunctivite

Tulburări ale aparatului auditiv

Mai puţin frecvente: zgomote auriculare

Tulburări cardiace

Frecvente: palpitaţii, tahicardie, hipertonie

Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie, tahicardie supraventriculară, tahicardie ventriculară, sincopă Rare: fibrilaţie atrială, angină pectorală, infarct miocardic, hipotonie ortostatică Cu frecvență necunoscută: Torsada vârfurilor Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: epistaxis

Mai puţin frecvente: dispnee, infecţie respiratorie, hipertensiune pulmonară

Rare: pleurezie, pneumonie, astm bronșic

Cu frecvență necunoscută: fibroză pulmonară

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: greaţǎ, diaree, dispepsie

Mai puţin frecvente: vărsături, flatulenţă, constipaţie rebelă, durere abdominală

Rare: gastrită, lipsa apetitului

Tulburări la nivelul ţesutului epidermic şi subcutanat

Frecvente: eczemă

Mai puţin frecvente: alopecie, prurit

Rare: erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: dureri de spate

Mai puţin frecvente: mialgii, artralgie

Tulburări renale şi ale aparatului urinar

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, infecţia traiectului urinar

Rare: nicturie

Cu frecvență necunoscută: nefrită tubulo-interstiţială

Tulburări hepatobiliare

Rare: creşterea enzimelor hepatice

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: oboseală

Mai puţin frecvente: dureri, senzaţie de slăbiciune

Rare: simptome pseudogripale, frison, indispoziţie

Următoarele reacţii adverse ale anagrelidei sunt raportate în literatură:

Pancitopenie, retenție de lichide, pierdere în greutate, confuzie, amnezie, somnolență, pierderea coordonării, dizartrie, diplopie, cardiomegalie, cardiomiopatie, efuziune pericardică, vasodilatație, revărsat pleural, hipertensiune pulmonară, infiltrate pulmonare, alveolită alergică, anorexie, pancreatită, hemoragie gastrointestinală , tulburări gastro-intestinale, colită, sângerare gingivală, piele uscată, valori crescute ale creatininei serice, durere toracică, febră, astenie, impotență. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

La doze mai mari decât cele recomandate anagrelida determină reduceri de presiune sanguină, ceea ce poate provoca hipotensiune arterială, ca şi tahicardie. O singură doză de 5 mg de anagrelidă poate reduce presiunea sanguină, proces însoţit de obicei de vertij. S-a înregistrat un număr mic de raportări de supradozaj cu anagrelidă. Simptomele raportate includ tahicardie sinusală şi vărsături. Simptomele au fost înlăturate prin gestionare adecvată.

Nu a fost identificat un antidot specific pentru anagrelidă.

În caz de supradozaj este necesară o monitorizare atentǎ a pacientului. Aceasta include monitorizarea numǎrului de trombocite pentru identificarea trombocitopeniei. Dacă este cazul, trebuie redus nivelul dozei sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului până când numărul de trombocite revine la nivel normal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeuticǎ: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX35

Mecanism de acțiune

Anagrelida determină o scădere dependentă de doză și selectivă a numărului de trombocite la om; mecanismul specific de acțiune nu este încă pe deplin înțeles.

Anagrelida este un inhibitor al AMP ciclică PDE III.

Studiile in vitro privind megacariocitopoieza la om au demonstrat că efectul inhibitor asupra producției de trombocite este determinat de o întârziere a maturării și de o reducere a mărimii și a ploidiei megacariocitelor. Biopsiile măduvei osoase ale pacienților tratați au evidențiat efecte similare celor in vivo.

Proprietăţi farmacodinamice

Efecte asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc

În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat în mod activ şi prin intermediul placebo, de tip încrucişat, la care au participat adulţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, au fost evaluate efectele a două doze diferite de anagrelidă (doze unice de 0,5 mg şi 2,5 mg) asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc.

În primele 12 ore s-a observat o creştere a frecvenţei cardiace corelată cu doza, creşterea maximă apărând în momentul atingerii concentraţiilor maxime. Modificarea maximă a frecvenţei cardiace medii, a apărut la 2 ore de la administrare şi a fost de +7,8 bătăi pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg şi de +29,1 bpm pentru doza de 2,5 mg. S-a observat creşterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze în perioadele de creştere a frecvenţei cardiace, iar modificarea maximă a valorii medii a QTcF (corecţie Fridericia) a fost de +5,0 msec, care a apărut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg şi de +10,0 msec, care a apărut la 1 oră pentru doza de 2,5 mg. La doze terapeutice, anagrelida nu determină schimbǎri semnificative ale leucocitelor şi parametrilor de coagulare dar poate produce schimbǎri minore asupra eritrocitelor.

La administrarea dozelor mari, neterapeutice, anagrelida inhibǎ AMPC fosfodiesteraza şi ADP şi agregarea trombocitarǎ produsă de colagen.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Aproximativ 75% din anagrelidă este absorbită de tractul gastrointestinal la om după administrarea orală. La voluntarii sănătoși, timpul până la nivelul maxim al plasmei (Tmax) a fost de aproximativ 1,38 ore, timpul de înjumătățire prin eliminare a fost, de asemenea, de aproximativ 1,38 ore.

Un studiu al farmacocineticii a evidențiat un Tmax întârziat, precum și o Cmax și ASC reduse ale

Anagrelidă AOP în comparație cu alte medicamente care conțin anagrelidă. Această invazie întârziată

a substanței active din Anagrelidă AOP în ciuda aceleiași activități - poate fi motivul pentru profilul diferit în ceea ce privește reacţiile adverse.

Absorbția anagrelidei la nivelul tractului gastrointestinal este întârziată prin ingestia simultană.

Atingerea nivelului maxim al plasmei poate fi întârziată cu până la 2 ore. Acest fapt nu are un efect semnificativ asupra biodisponibilității și activității clinice.

Distribuţie

Anagrelida are un volum mare de distribuție (12 l/kg). Distribuția în compartimente diferite, precum și gradul de legare al proteinelor plasmatice, nu este cunoscută.

Metabolism

Anagrelida este metabolizată intens, în principal prin CYP1A2 la nivel hepatic, pentru a forma 3- hidroxianagrelidă care este metabolizată suplimentar la 2-amino-5,6-diclor-3,4-dihidrochinazolină. 3- hidroxianagrelida, precum anagrelida, afectează megakariopoieza și prezintă un efect și mai puternic în ceea ce privește inhibarea fosfodiesterazei III.

Eliminare

După administrarea anagrelidei marcate cu C14, 75% din radioactivitate este excretată în 6 zile prin urină, 10% prin fecale.

Acumularea de anagrelidă nu trebuie să apară ca parte a administrării pe termen lung din cauza timpului de înjumătățire scurt. Această ipoteză este susținută de datele clinice: după oprirea tratamentului, numărul de trombocite revine la nivelul pre-terapiei în decurs de 4 până la 8 zile.

Vârstnici

Au fost analizate datele farmacocinetice ale pacienților cu boală mieloproliferativă tratați cu anagrelidă timp de 4 săptămâni. Nivelurile plasmatice au fost comparabile la pacienții cu vârsta < 65 de ani (n = 16) și ≥ 65 ani (n = 18).

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice provenite de la copii și adolescenți (cu vârstele cuprinse între 7 - 16 ani) cu trombocitemie esențială, indică faptul că expunerea normală a dozei, Cmax și ASC, a anagrelidei a fost mai mare la copii/adolescenți comparativ cu adulții. De asemenea, a existat o tendință de expunere mai mare la metabolitul activ.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea după doze repetate

În urma administrării orale repetate a anagrelidei la câine, s-au observat hemoragie subendocardică și necroză miocardică focală la doze de 1 mg/kg/zi sau mai mari, la masculi și la femele, masculii fiind mai sensibili. Nivelul de dozaj la care nu s-a observat niciun efect (no observed effect level, NOEL) pentru câinii de sex masculin (0,3 mg/kg/zi) corespunde cu 0,1, 0,1 și 1,6 ori mai mare decât ASC la om pentru 2 mg/zi anagrelidă și, respectiv, metaboliții BCH24426 și RL603.

Toxicitate asupra funcției de reproducere
Fertilitatea

La șobolanii de sex masculin, s-a constatat că anagrelida în doze orale de până la 240 mg/kg/zi (>1000 ori doza de 2 mg/zi, pe baza suprafeței corporale) nu are niciun efect asupra fertilității și performanței de reproducere. La femelele șobolan, s-au observat creșteri ale pierderilor pre- și post-implantare și o scădere a numărului mediu de embrioni vii la doze de 30 mg/kg/zi. NOEL (10 mg/kg și zi) pentru acest efect a fost de 143, 12 și 11 ori mai mare decât ASC la om pentru o doză administrată de anagrelidă de 2 mg/zi și, respectiv, metaboliții BCH24426 și RL603.

Studii privind dezvoltarea embriofetală

Dozele de anagrelidă toxice pentru mame șobolan și iepure, au fost asociate cu resorbție crescută a embrionului și mortalitatea fătului.

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- și post-natală la femele de șobolan, anagrelida în doze orale de ≥10 mg/kg a produs o creștere non-adversă a duratei gestației. La doza NOEL (3 mg/kg/zi), ASC pentru anagrelidă și metaboliții BCH24426 și RL603 au fost de 14, 2 și, respectiv, 2 ori mai mari decât ASC la oamenii cărora li s-a administrat o doză orală de anagrelidă de 2 mg/zi. Anagrelida la doze ≥ 60 mg/kg a crescut durata parturiției și mortalitatea la femelă și respectiv la făt. La doza NOEL (30 mg/kg și zi), ASC pentru anagrelidă și metaboliții BCH24426 și RL603 au fost de 425, 31 și 13 ori mai mari decât ASC la oamenii cărora li s-a administrat o doză orală de anagrelidă de 2 mg/zi.

Potențial mutagen și cancerigen

Studiile privind potențialul genotoxic al anagrelidei nu au identificat niciun efect mutagen sau clastogen.

Într-un studiu de carcinogeneză de doi ani efectuat la șobolan, s-au făcut descoperiri non-neoplazice, legate de un efect farmacologic exagerat. Printre acestea, incidența feocromocitomului medulosuprarenalian a crescut în raport cu grupul de control la masculi la toate nivelurile de dozaj (≥ 3 mg/kg/zi) și la femelele cărora li s-au administrat 10 mg/kg/zi sau mai mult. Cea mai mică doză la masculi (3 mg/kg/zi) corespunde unei valori egală cu de 37 ori expunerea, ASC la om după o doză de 1 mg de două ori pe zi. Adenocarcinoamele uterine, de origine epigenetică, pot fi legate de efectul inductor asupra enzimelor din familia CYP1. Acestea au fost observate la femelele cărora li s-au administrat 30 mg/kg/zi, corespunzând unei valori egală cu de 572 ori expunerea ASC la om după o doză de 1 mg de două ori pe zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Continutul capsulei

Lactozǎ monohidrat

Povidonǎ K30

Crospovidonǎ tip A

Celulozǎ microcristalinǎ

Stearat de magneziu

Invelişul capsulei

Dioxid de titan (E 171)

Indigotină (E 132)

Gelatinǎ

Apă

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Aruncați medicamentul la 100 de zile după prima deschidere.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 ° C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu inserție desicantă. Flacon cu 100 de capsule.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG,

Wilhelminestraße 91/II f, A-1160 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10805/2018/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări : Iunie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2018