AMPRIL 1.25mg comprimate KRKA - prospect medicament

C09AA05 ramipril

Medicamentul AMPRIL 1.25mg conține substanța ramipril , cod ATC C09AA05 - Sistemul cardiovascular | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei .

Date generale despre AMPRIL 1.25mg KRKA

Substanța: ramipril

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W42969001

Concentrație: 1.25mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x3 blist opa-al-pvc/al x10 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 12116/2019/01

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru ramipril

Concentrațiile disponibile pentru ramipril

1.25mg, 10mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMPRIL 1.25mg comprimate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ampril 1,25 mg comprimate

Ampril 2,5 mg comprimate

Ampril 5 mg comprimate

Ampril 10 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Ampril 1,25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine 1,25 mg ramipril.

Ampril 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine 2,5 mg ramipril.

Ampril 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine 5 mg ramipril.

Ampril 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine 10 mg ramipril.

Excipient cu efect cunoscut:

Comprimate a Comprimate a Comprimate a Comprimate a

1,25 mg 2,5 mg 5 mg 10 mg lactoză 75,53 mg 150,87 mg 91,65 mg 183,55 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

AMPRIL 1,25 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu feţe plane;

dimensiunile comprimatului: aproximativ 8 mm x 4 mm.

AMPRIL 2,5 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare galbenă, cu feţe plane; dimensiunile

comprimatului: aproximativ 10 mm x 5 mm.

AMPRIL 5 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare roz, cu feţe plane; dimensiunile

comprimatului: aproximativ 8,8 mm x 4,4 mm.

AMPRIL 10 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu feţe plane

plane; dimensiunile comprimatului: aproximativ 11 mm x 5,5 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

- Tratamentul hipertensiunii arteriale

- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:

− boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau − diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).

- Tratamentul afecţiunii renale:

− Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa microalbuminuriei, − Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1), − Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).

- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.

- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct miocardic acut.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulţi

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ampril; aceasta este mult mai

probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie atunci când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.

Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu

Ampril (vezi pct. 4.4).

La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu Ampril trebuie

început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului. Posologia ulterioară a Ampril trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.

Hipertensiune arterială

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii

arteriale.

Ampril poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive

(vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doza de început

Tratamentul cu Ampril trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă

a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de

pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea

ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ampril este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este administrată o dată pe zi.

Prevenţie cardiovasculară

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ampril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se

recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Ampril o dată pe zi.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Tratamentul afecţiunii renale

La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Ampril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.

Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte

două săptămâni.

La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ampril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se

recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Ampril după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg Ampril după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.

Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Ampril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se

recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.

Insuficienţă cardiacă simptomatică

Doza de început

La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza de Ampril trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni

până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă

Doza de început

După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi

hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza

ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.

Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă

suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul oricărei creşteri a dozei.

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală

Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.

5.2):

- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;

- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ampril trebuie iniţiat numai sub supraveghere

medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Ampril.

Vârstnici

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită

riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost încă stabilite siguranța și eficacitatea ramipril la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Datele disponibile în prezent pentru ramipril sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, pct. 5.2 și 5.3, însă nu se

poate face o recomandare specifică privind doza..

Mod de administrare
Administrare orală.

Se recomandă ca Ampril să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.

Ampril poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu

modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

Ampril trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei)

- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))

- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)

- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic funcţional

- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)

- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere hemodinamic.

- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

- Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Ampril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Grupe speciale de pacienţi

- Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

- Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de

scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este

necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii

tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteronPacienţi cu activitate

crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere

pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară

supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv - pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii

tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

- Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM

Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

Vârstnici

Vezi pct. 4.2.

Intervenţii chirurgicale

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special

în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.

Angioedem

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului

crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de

exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

În caz de angioedem, tratamentul cu Ampril trebuie întrerupt.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12

până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Ampril (vezi pct.

4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi

anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu Ampril înainte de desensibilizare.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi

anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu Ampril înainte de desensibilizare.

Monitorizarea electroliților: Hiperpotasemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este

de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei care iau alte substanțe active asociate cu creșterea potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim, co-trimoxazol cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină) sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, și este necesară monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: Hiponatremie

Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au

fost observate la anumiți pacienţi trataţi cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului seric al sodiului la vârstnici şi la alţi pacienţi cu risc de hiponatremie.

Neutropenie/agranulocitoză

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar

mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Diferenţe etnice

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare

comparativ cu ceilalţi.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la

populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.

Tuse

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,

persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Ampril conţine lactoză și sodiu

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat 'fără

sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv 12 insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Asocieri contraindicate
Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece

crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum

sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Precauţii pentru utilizare

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc

concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, tacrolimus): Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a

tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)

care pot reduce efectul antihipertensiv al Ampril: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot

modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea

litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă

monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea

efectului antihipertensiv al Ampril. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Ciclosporină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea

hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Heparină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii.

Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină: la pacienţii trataţi

concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau cu vildagliptină (vezi pct. 4.4) poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului.

Inhibitori ai neprilizinei (NEP): în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA și a inhibitorului

NEP, cum este racecadotrilul, a fost raportat un risc crescut de edem angioneurotic (vezi pct. 4.4).

recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ampril nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este

contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai

ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere

uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină

II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă,

oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 'Date preclinice de siguranţă”).

Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă

verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alăptarea

Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării

(vezi pct. 5.2), Ampril nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot

afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu

alte medicamente la tratamentul cu Ampril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii

arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

- Foarte frecvente (≥ 1/10);

- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);

- mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

- rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

- foarte rare (< 1/10000);

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută Tulburări Eozinofilie Scădere a Insuficienţă a

hematologice numărului de măduvei osoase, şi limfatice leucocite (inclusiv pancitopenie, neutropenie sau anemie hemolitică agranulocitoză), scădere a numărului de hematii, scădere a hemoglobinei, scădere a numărului de trombocite Tulburări ale Reacţii anafilactice

sistemului sau anafilactoide, imunitar creştere a anticorpilor antinucleari Tulburări Sindromul secreției

endocrine inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH) Tulburări Creştere a Anorexie, Scădere a

metabolice şi concentraţi scădere a concentraţiei de nutriţie ei plasmatice apetitului plasmatice a a potasiului alimentar sodiului

Tulburări Dispoziţie Confuzie Tulburări de atenţie

psihice depresivă, anxietate, nervozitate, nelinişte, tulburări de somn, inclusiv somnolenţă Tulburări ale Cefalee, Vertij, Tremor, tulburări Ischemie cerebrală,

sistemului ameţeli parestezii, de echilibru inclusiv accident nervos ageuzie, vascular cerebral disgeuzie ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitor, deteriorare a abilităţilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie Tulburări Tulburări Conjunctivită

oculare vizuale, inclusiv vedere înceţoşată Tulburări Tulburări de auz,

acustice şi tinitus vestibulare Tulburări Ischemie

cardiace miocardică, inclusiv angină pectorală sau infarct miocardic, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic Tulburări Hipotensiu Hiperemie Stenoză vasculară, Fenomen Raynaud

vasculare ne arterială, facială hipoperfuzie, hipotensiun vasculită e arterială

ortostatică, sincopă Tulburări Tuse Bronhospasm,

respiratorii, neproducti inclusiv astm toracice şi vă iritativă, bronşic mediastina le bronşită, agravat, sinuzită, congestie dispnee nazală Tulburări Inflamaţie Pancreatită Glosită Stomatită aftoasă

gastro- gastro- (foarte rar au intestinale intestinală, fost raportate tulburări cazuri cu digestive, evoluţie disconfort letală la abdominal, inhibitorii dispepsie, ECA), creştere diaree, a enzimelor greaţă, pancreatice, vărsături angioedem la nivelul intestinului subţire, durere abdominală superioară, inclusiv gastrită, constipaţie, gură uscată Tulburări Creştere a Icter colestatic, Insuficienţă

hepatobiliare valorilor leziuni hepatică acută, enzimelor hepatocelulare hepatită colestatică hepatice şi/sau sau bilirubinei citolitică (evoluţia conjugate letală a fost foarte rară).

Afecţiuni Erupţii Angioedem; în Dermatită Reacţii de Necroliză

cutanate şi cutanate, în cazuri exfoliativă, fotosensibili- epidermică toxică, ale ţesutului special, excepţionale, urticarie, onicoliză tate sindrom Stevens- subcutanat maculo- obstrucţia Johnson, eritem papuloase căilor aeriene polimorf, pemfigus, determinată de psoriazis agravat, angioedem dermatită poate avea psoriaziformă, evoluţie letală; exantem sau prurit, enantem pemfigoid hiperhidroză sau lichenoid, alopecie Tulburări Spasme Artralgie

musculo- musculare, scheletice şi mialgii ale ţesutului conjunctiv Tulburări Afectare

renale şi ale renală inclusiv căilor insuficienţă urinare renală acută, diureză crescută, agravare a proteinuriei preexistente, creştere a uremiei, creştere a creatininemiei Tulburări ale Impotenţă Ginecomastie

aparatului erectilă genital şi tranzitorie, sânului scădere a libidoului Tulburări Dureri Pirexie Astenie

generale şi la toracice, nivelul fatigabilitate locului de administrare Copii și adolescenți

Siguranța ramiprilului a fost evaluată la 325 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, în

2 studii clinice. Deși natura și severitatea reacțiilor adverse sunt similare cu cele ale adulților, frecvența următoarelor RA este mai mare la copii:

Tahicardia, congestia nazală şi rinita au fost 'frecvente” (de exemplu, ≥1/100 şi <1/10) la copii şi

adolescenţi, şi 'mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥1/1000 şi <1/100) la populaţia adultă.

Conjunctivita a fost 'frecventă” (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi, şi 'rară” (de

exemplu, ≥ 1/10000 şi <1/1000) la populaţia adultă.

Tremorul şi urticaria au fost 'mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥1/1000 şi <1/100) la copii şi

adolescenţi şi 'rare” (de exemplu, ≥1/10000 şi <1/1000) la populaţia adultă.

Profilul general de siguranță al ramiprilului la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de

siguranță al adulților.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă

(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.

Tratament

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile

sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.

Mecanism de acţiune

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima

dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce

secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care nu sunt de culoare.

Efecte farmacodinamice

Proprietăţi antihipertensive

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,

nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2

ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4

săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a

tensiunii arteriale.

Insuficienţă cardiacă

Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a

demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.

Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la

nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu

ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului - fracţiune lipoproteică cu densitate crescută - sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de

cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Studiul HOPE: principalele rezultate

Ramipril Placebo risc relativ (interval valoare

(%) (%) de încredere 95%) p Toţi pacienţii n=4645 N=4652

Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

Infarct miocardic 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001

Deces de cauză cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001

Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Criterii finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Spitalizare pentru angină instabilă 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

Spitalizare pentru insuficienţă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

cardiacă Complicaţii ale diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10

mg ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei

cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat a

avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) datorată nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost

întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de

insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie

diabetică.Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor

angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi

adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de amiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale.

La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a

tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.

Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv

scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg-2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg-10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg-20 mg), în funcţie de greutate).

Ramipril nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetică şi metabolizare

Absorbţie

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:

concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la

2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Distribuţie

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ

56% pentru ramiprilat.

Metabolizare

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul

diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminare

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.

Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale

saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a

concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.

O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a

ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul

renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată

datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Alăptarea

Administrarea pe cale orală a unei doze unice de ramipril a determinat concentraţii nedetectabile ale

ramiprilului şi metabolitului acestuia în laptele uman. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.

Copii şi adolescenţi

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta

cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea >10 kg. După doze de 0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilat a fost atinsă în decurs de 2-3 ore.

Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01),

precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la

rozătoare şi câini.

Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale

modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular

a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi

maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare.

Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o

doză unică de ramipril.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în

evidenţă proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat

afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are

proprietăţi mutagene sau genotoxice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Ampril 1,25 mg

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat

Stearilfumarat de sodiu.

Ampril 2,5 mg

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat

Stearilfumarat de sodiu

Amestec colorant PB 22886 yellow (lactoză monohidrat, oxid galben de fer (E 172)).

Ampril 5 mg

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat

Stearilfumarat de sodiu

Amestec colorant blend BP 24899 pink (lactoză monohidrat, oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E 172)).

Ampril 10 mg

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Amidon pregelatinizat

Stearilfumarat de sodiu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Ampril 1,25 mg

2 ani Ampril 2,5 mg ; Ampril 5 mg; Ampril 10 mg

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din OPA-ALU-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 5 blistere din OPA-ALU-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 6 blistere din OPA-ALU-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 9 blistere din OPA-ALU-PVC/AL a câte 10 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka d.d. Novo mesto,

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12116/2019/01-02-03-04 12117/2019/01-02-03-04 12118/2019/01-02-03-04 12119/2019/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: - Iunie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai, 2023