AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 500mg/125mg comprimate filmate - prospect medicament

J01CR02 amoxicilină + acid clavulanic

Medicamentul AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 500mg/125mg conține substanța amoxicilină+acid clavulanic , cod ATC J01CR02 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antibacterieni beta-lactamice, peniciline | Combinații de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază .

Date generale despre AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 500mg/125mg KRKA

Substanța: amoxicilină+acid clavulanic

Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2021

Codul comercial: W62077012

Concentrație: 500mg/125mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 12

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x12 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 13828/2021/12

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru amoxicilină + acid clavulanic

1.2g, 1000mg, 1000mg/125mg, 1000mg/200mg, 1000mg/62.5mg, 125mg/31.25mg, 125mg/31.25mg/5ml, 156.25mg/5ml, 2.2g, 2000mg+200mg, 2000mg/200mg, 200mg/28.5mg/5ml, 250mg/125mg, 250mg/62.5mg, 250mg/62.5mg/5ml, 312.5mg/5ml, 375mg/93.75mg, 400mg/57mg/5ml, 500mg/100mg, 500mg/125mg, 600mg, 600mg/42.9mg/5ml, 625mg, 642.90mg/5ml, 875mg/125mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu amoxicilină + acid clavulanic

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 500mg/125mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 500 mg/125 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține amoxicilină 500 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic 125 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat în formă de capsulă, de culoare albă, marcat cu 'I 06' pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față, lungime: 19,40 ± 0,10 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1):  Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)  Otită medie acută  Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)  Pneumonie dobândită în comunitate  Cistită  Pielonefrită  Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare severe cu celulită difuzantă  Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.

Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care

dozele sunt declarate pe componente individuale.

Alegerea dozei de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:  Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi pct.

4.4)  Severitatea şi localizarea infecţiei  Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.

Utilizarea formulărilor alternative ale Amoxicilină/Acid clavulanic Krka (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind necesară (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.

Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără examinare clinică (vezi pct. 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).

Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg - o doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.

Copii și adolescenți

Copii cu greutatea < 40 kg

Copiii pot fi trataţi cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate sau suspensie. - 20 mg/5 mg/kg pe zi până la 60 mg/15 mg/kg pe zi, administrată în trei prize.

Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate.

Tabelul următor prezintă doza (mg/kg greutate corporală) pentru copiii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg după administrarea unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.

Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată

(mg/kg corp) (vezi mai sus) Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură doză 12,5 14,3 16,7 20,0 6,67 - 20 (1 comprimat filmat)

Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură 3,1 3,6 4,2 5,0 1,67 - 5 doză (1 comprimat filmat)

Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu amoxicilină/acid clavulanic suspensie.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din formulările cu raport 4:1 mai mari de 40 mg/10 mg/kg pe zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.

Pacienți vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Insuficiență renală

Ajustarea dozei se bazează pe concentrațiile plasmatice maxime recomandate de amoxicilină.

La pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30 ml/min nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Adulți și copii ≥ 40 kg

ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi

ClCr: < 10 ml/min 500 mg/125 mg o dată pe zi

Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile serice atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic) Copii cu greutatea <40 kg

ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe

zi).

ClCr: < 10 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).

Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg pe zi, o dată pe zi.

Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată după hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.

Insuficiență hepatică

Se administrează cu prudenţă şi se monitorizează funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Mod de administrare

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka se administrează pe cale orală.

A se administra la începutul mesei, pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală.

Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării intravenoase şi continuat cu un preparat oral.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta-lactaminice (de exemplu, cefalosporine, carbapenem sau monobactam).

Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta- lactamice (vezi pct. 4.3 și 4.8).

La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (inclusiv reacții anafilactoide și reacții adverse cutanate severe) grave şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător.

În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.

Utilizarea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de betalactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumoniae rezistent la penicilină.

Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari (vezi pct. 4.8).

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă, deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.

Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea riscului de reacţii alergice cutanate.

Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor rezistente.

Apariţia, la inițierea tratamentului, a eritemului generalizat febril asociat cu pustule, poate fi un simptom al pustulozei exantematoase generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită întreruperea tratamentului cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.8).

Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar, în anumite cazuri, pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).

Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.

În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.

La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).

Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.

Prezenţa acidului clavulanic din Amoxicilină/Acid clavulanic Krka poate determina o legare nespecifică a

IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.

Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Prin urmare, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat ,,fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante orale

Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Metotrexat

Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.

Probenecid

Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.

Micofenolat de mofetil

La pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, s-a raportat reducerea concentrației în pre-doză a metabolitului activ acid micofenolic (MPA) cu aproximativ 50% după inițierea tratamentului oral cu amoxicilină plus acid clavulanic. Reducerea concentrației în pre-doză nu reprezintă cu acuratețe modificările concentrației totale de MPA. Prin urmare, în mod normal, modificarea dozei de micofenolat de mofetil n-ar trebui să fie necesară, în lipsa unor dovezi clinice ale disfuncției grefei. Cu toate acestea, este necesară o monitorizare clinică atentă în timpul tratamentului concomitent și la scurt timp după tratamentul cu antibiotice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.

Alăptarea

Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea trebuie întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RA) sunt diareea, greaţa şi vărsăturile.

Mai jos sunt enumerate RA provenite din studiile clinice şi din perioada după punerea pe piaţă a

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka, prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 și < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100) - Rare ( 1/10000 și < 1/1000) - Foarte rare (< 1/10000) - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Reacții adverse organe

Infecţii şi infestări

Frecvente Candidoză mucocutanată

Cu frecvenţă necunoscută Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie)

Aparate, sisteme şi Reacții adverse organe

Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză reversibilă

Anemie hemolitică

Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină1

Tulburări ale sistemului imunitar10

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem

Anafilaxie

Sindrom asemănător bolii serului

Vasculită de hipersensibilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puţin frecvente Amețeli

Cefalee

Cu frecvenţă necunoscută Hiperactivitate reversibilă

Convulsii2

Meningită aseptică
Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Greață3

Vărsături

Mai puţin frecvente Indigestie

Cu frecvenţă necunoscută Colită asociată cu utilizarea antibioticelor4

Melanoglosie

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale AST și/sau ALT5

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită6

Icter colestatic6

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7

Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

Prurit

Urticarie

Rare Eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson

Necroliză epidermică toxică

Dermatită buloasă exfoliativă

Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9

Reacție alergică la medicament, cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută Nefrită interstiţială

Cristalurie8 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka la începutul mesei. 4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută. 6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4).

Aparate, sisteme şi Reacții adverse organe 7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4). Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență renală sau la cei tratați cu doze mari, pot apărea convulsii.

Abordare terapeutică

Simptomele gastrointestinale pot fi tratate simptomatic, acordând atenție echilibrului apă/electroliți.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulație prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază, codul ATC: J01CR02.

Mecanism de acţiune

Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liză celulară şi moarte.

Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.

Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta- lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect antibacterian util clinic.

Relația farmacocinetică/farmacodinamie

Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].

Mecanismele rezistenței

Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:  Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.  Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.

Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negative.

Valori critice

Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind

Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- (EUCAST)

Microorganism Valori critice de sensibilitate (micrograme/ml)

Sensibil Intermediar Rezistent

Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1

Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1

Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2

Stafilococi coagulazo-negativi2 ≤0,25 >0,25

Enteroccocus1 ≤4 8 >8

Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25

Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2

Enterobacteriaceae1,4 - - >8

Anaerobi Gram-negativi1 ≤4 8 >8

Anaerobi Gram-pozitivi1 ≤4 8 >8

Valori ale pragurilor neraportate la specie1 ≤2 4-8 >8 1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca rezistente. 5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.

Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

Specii obișnuit sensibile

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£

Coagulase-negative staphylococci (sensibil la meticilină)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes și alți streptococi beta-hemolitici

Grupul Streptococcus viridans

Microorganisme Gram-negative aerobe

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Microorganisme anaerobe

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Enterococcus faecium $

Microorganisme Gram-negative aerobe

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Microorganisme cu rezistenţă naturală

Microorganisme Gram-negative aerobe

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). 2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.

Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic (comprimate 500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.

Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici

Substanţă(e) Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2 activă(e) (mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme∙h/ml) (ore) administrată(e)

Amoxicilină

AMX/AC 500 7,19 1,5 53,5 1,15 500 mg/125 mg ± 2,26 (1,0-2,5) ± 8,87 ± 0,20

Acid clavulanic

AMX/AC 125 2,40 1,5 15,72 0,98 500 mg/125 mg ± 0,83 (1,0-2,0) ± 3,86 ± 0,12

AMX - amoxicilină, AC - acid clavulanic * Valoarea mediană (interval)

Concentraţiile plasmatice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.

Distribuție

Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.

După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.

Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).

Metabolizare

Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu până la 10-25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi este eliminat pe cale urinară şi în materiile fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.

Eliminare

Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de amoxicilină/acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.

Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).

Vârstă

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copiii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copiii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.

Sex

După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.

Insuficienţă renală

Clearance-ul total plasmatic al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. Prin urmare, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale regulate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka sau cu componentele sale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină (E460)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Film

Dioxid de titan (E171)

Hidroxipropil metil celuloză (E464)

Macrogol 400

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Folie termosudată

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Blister

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Folie termosudată (Al/Al): cutie cu 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 sau 500 comprimate filmate.

Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 sau 500 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13828/2021/01-20

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2021