AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC CENTRIENT 125mg/31.25mg/5ml pulbere pentru suspensie orală CENTRIENT PHARMACEUT - prospect medicament

J01CR02 amoxicilină + acid clavulanic

Medicamentul AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC CENTRIENT 125mg/31.25mg/5ml conține substanța amoxicilină+acid clavulanic , cod ATC J01CR02 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antibacterieni beta-lactamice, peniciline | Combinații de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază .

Date generale despre AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC CENTRIENT 125mg/31.25mg/5ml CENTRIENT PHARMACEUT

Substanța: amoxicilină+acid clavulanic

Data ultimei liste de medicamente: 01-10-2020

Codul comercial: W66781008

Concentrație: 125mg/31.25mg/5ml

Forma farmaceutică: pulbere pentru suspensie orală

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla bruna a 150ml care contine pulb pt susp orala+lingura din ps a 5ml

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: PENCEF PHARMA GMBH - GERMANIA

APP deținător: CENTRIENT PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V. - OLANDA

Număr APP: 10254/2017/08

Valabilitate: 18 luni-dupa ambalarea pt. comercializare;dupa reconstituire-7 zile

Concentrațiile disponibile pentru amoxicilină + acid clavulanic

1.2g, 1000mg, 1000mg/125mg, 1000mg/200mg, 1000mg/62.5mg, 125mg/31.25mg, 125mg/31.25mg/5ml, 156.25mg/5ml, 2.2g, 2000mg+200mg, 2000mg/200mg, 200mg/28.5mg/5ml, 250mg/125mg, 250mg/62.5mg, 250mg/62.5mg/5ml, 312.5mg/5ml, 375mg/93.75mg, 400mg/57mg/5ml, 500mg/100mg, 500mg/125mg, 600mg, 600mg/42.9mg/5ml, 625mg, 642.90mg/5ml, 875mg/125mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu amoxicilină + acid clavulanic

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC CENTRIENT 125mg/31.25mg/5ml pulbere pentru suspensie orală CENTRIENT PHARMACEUT

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient 125 mg/31,25 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient 250 mg/62,5 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient 125 mg/31,25 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

Fiecare 5 ml de suspensie orală conțin amoxicilină trihidrat echivalent cu 125 mg amoxicilină și clavulanat de potasiu echivalent cu 31,25 mg acid clavulanic. Fiecare 1 ml de suspensie orală conține amoxicilină trihidrat echivalent cu 25 mg amoxicilină și clavulanat de potasiu echivalent cu 6,25 mg acid clavulanic.

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient 250 mg/62,5 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

Fiecare 5 ml de suspensie orală conțin amoxicilină trihidrat echivalent cu 250 mg amoxicilină și clavulanat de potasiu echivalent cu 62,5 mg acid clavulanic. Fiecare 1 ml de suspensie orală conține amoxicilină trihidrat echivalent cu 50 mg amoxicilină și clavulanat de potasiu echivalent cu 12,5 mg acid clavulanic.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Excipient(ți) cu efect cunoscut: maltodextrină (glucoză).

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulbere de culoare albă până la gălbuie.

Suspensie de culoare albă până la gălbuie cu aromă de căpșuni.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții la adulți și copii (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1). - Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător) - Otită medie acută - Exacerbări acute ale bronșitei cronice (diagnosticată corespunzător) - Pneumonie dobândită în comunitate - Cistită - Pielonefrită - Infecții cutanate și ale țesuturilor moi, în special celulită, mușcături de animale și abcese dentare severe cu extindere celulitică. - Infecții osteo-articulare, în special osteomielită.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Dozele sunt exprimate raportat la conținutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepția cazului în care dozele sunt declarate pe componente individuale.

Alegerea dozei de Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient pentru tratamentul unei infecții individuale trebuie să ia în considerare:

- Agenții patogeni preconizați și susceptibilitatea probabilă a acestora la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 4.4) - Severitatea și localizarea infecției - Vârsta, greutatea corporală și funcția renală a pacientului, după cum se arată mai jos.

Utilizarea formelor de prezentare alternative ale asocierii amoxicilină/acid clavulanic (de ex. cele care furnizează doze mai mari de amoxicilină și/sau raporturi diferite între amoxicilină și acid clavulanic) trebuie luată în considerare după caz (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Pentru adulți și copii ≥ 40 kg, această formulă de Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient furnizează o doză totală zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic, în cazul administrării conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii < 40 kg, această formulă de Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient furnizează o doză zilnică maximă de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, în cazul administrării conform recomandărilor de mai jos. Dacă se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea altui preparat cu amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unor doze inutil de mari de acid clavulanic (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Durata tratamentului trebuie stabilită în funcție de răspunsul pacientului. Unele infecții (de ex. osteomielită) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie să depășească 14 zile fără reevaluare (vezi pct. 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).

Adulți, adolescenţi și copii ≥40 kg - O doză de 500 mg/125 mg administrată de trei ori pe zi.

Copii < 40 kg - 20 mg/5 mg/kg și zi până la 60 mg/5 mg/kg și zi administrată în trei prize.

Copiii pot fi tratați cu amoxicilină/acid clavulanic sub formă de comprimate, suspensii sau plicuri de uz pediatric. Este de preferat ca copiii cu vârsta de 6 ani și sub să fie tratați cu amoxicilină/acid clavulanic sub formă de suspensie în plicuri de uz pediatric.

Nu sunt disponibile date clinice pentru formulele de amoxicilină/acid clavulanic 4:1 în doze mai mari de 40 mg/10 mg/kg pe zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.

Vârstnici

Nu se consideră necesară ajustarea dozei.

Insuficiență renală

Ajustarea dozei se bazează pe nivelul maxim recomandat de amoxicilină. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance-ul creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/minut.

Adulți și copii ≥ 40 kg

ClCr: 10-30 ml/minut 500 mg/125 mg de două ori pe zi

ClCr < 10 ml/minut 500 mg/125 mg o dată pe zi

Hemodializă 500 mg/125 mg o dată la 24 ore plus

500 mg/125 mg în timpul dializei, se repetă la finalul dializei (deoarece atât concentrația serică a amoxicilinei, cât și cea a acidului clavulanic scad) Copii < 40 kg

ClCr: 10-30 ml/minut 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim

500 mg/125 mg de două ori pe zi).

ClCr < 10 ml/minut 15 mg/3,75 mg/kg sub forma unei doze zilnice

unice (maxim 500 mg/125 mg).

Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg pe zi, o dată pe zi.

Înainte de hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru restabilirea concentrațiilor de medicament din circulația sanguină, trebuie să se administreze 15 mg/3,75 mg pe kg după hemodializă.

Insuficiență hepatică

Se recomandă prudență la administrarea dozei și monitorizarea periodică a funcției hepatice (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Mod de administrare

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient pulbere pentru suspensie orală este destinată administrării orale.

Se administrează la începutul mesei pentru a reduce la minim posibila intoleranță gastro-intestinală și pentru a optimiza absorbția asocierii amoxicilină/acid clavulanic.

Tratamentul poate fi început parenteral, conform RCP aferent formulei cu administrare i.v., și continuat cu o formulă cu administrare orală.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

A se agita bine flaconul înainte de fiecare administrare (vezi pct. 6.6). Preparatul se administrează pe cale orală, cu o linguriță dozatoare, cu o seringă sau cu o măsură dozatoare inclusă în ambalaj.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanțele active, la orice tip de peniciline sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Antecedente de reacție de hipersensibilitate severă imediată (de exemplu șoc anafilactic) la alt medicament beta-lactamic (de exemplu cefalosporină, carbapenem sau monobactam).

Antecedente de icter/insuficiență hepatică provocată de amoxicilină/acid clavulanic (vezi pct. 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Înainte de inițierea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie efectuată o anamneză atentă privind reacțiile anterioare de hipersensibilitate la peniciline și cefalosporine sau alte medicamente beta-lactamice (vezi pct. 4.3 și 4.8).

La pacienții tratați cu penicilină au fost raportate reacții de hipersensibilitate (de tip anafilactic) grave și ocazional letale (incluzând reacții anafilactoide și reacții adverse cutanate severe). Este mai probabil ca aceste reacții să apară la persoane cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină și la persoane cu teren atopic. Dacă apare o reacție alergică, tratamentul cu amoxicilină trebuie întrerupt și trebuie instituit tratament alternativ adecvat.

În cazul în care se dovedește că o infecție este cauzată de unul sau mai multe organisme susceptibile la amoxicilină, trebuie luată în considerare conversia de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, în conformitate cu ghidurile oficiale.

Această formă de prezentare a asocierii amoxicilină/acid clavulanic nu este adecvată pentru utilizare dacă există un risc crescut ca agenții patogeni prezumtivi să prezinte rezistență la medicamente beta- lactamice care nu este mediată de beta-lactamaze susceptibile la inhibare de către acidul clavulanic. Această formă de prezentare nu trebuie utilizată pentru tratamentul S. pneumoniae rezistentă la penicilină.

Pot apărea convulsii la pacienții cu afectarea funcției renale sau la cei cărora li se administrează doze mari (vezi pct. 4.8).

Administrarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează prezența mononucleozei infecțioase, deoarece apariția erupției cutanate morbiliforme a fost asociată cu această afecțiune după utilizarea amoxicilinei.

Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate crește probabilitatea de apariție a unor reacții alergice cutanate.

Utilizarea prelungită poate determina ocazional supradezvoltarea de microorganisme nesusceptibile.

Apariția eritemului generalizat asociat cu pustule, însoțit de febră, la începutul tratamentului poate reprezenta un simptom de pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG) (vezi pct. 4.8). Această reacție necesită întreruperea administrării de amoxicilină/acid clavulanic și contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.

Amoxicilina/acidul clavulanic trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.8).

Au fost raportate evenimente hepatice, predominant la pacienții de sex masculin și la vârstnici, iar acestea pot fi asociate cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. La toate grupele de pacienți, semnele și simptomele apar de regulă în timpul tratamentului sau la scurt timp după aceea, însă în unele cazuri pot să nu fie vizibile timp de câteva săptămâni după încetarea tratamentului. De regulă, acestea sunt reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe și, în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienți cu o boală subiacentă gravă sau care luau concomitent medicamente cu potențial cunoscut de efecte hepatice (vezi pct. 4.8).

A fost raportată colită asociată antibioticelor la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv amoxicilină, iar aceasta poate varia din punct de vedere al severității de la ușoară până la potențial letală (vezi pct. 4.8). De aceea, este important să se aibă în vedere acest diagnostic la pacienții care se prezintă cu diaree în timpul administrării oricăror antibiotice sau ulterior administrării acestora. În cazul apariției colitei asociate antibioticelor, administrarea de amoxicilină/acid clavulanic trebuie întreruptă imediat, trebuie consultat un medic și inițiat un tratament adecvat. În această situație medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate.

În timpul tratamentului prelungit se recomandă evaluarea periodică a funcțiilor organelor și sistemelor, inclusiv a funcției renale, hepatice și hematopoietice.

La pacienții cărora li se administrează amoxicilină/acid clavulanic a fost raportată rareori prelungirea timpului de protrombină. Este necesară o monitorizare adecvată dacă se prescriu concomitent anticoagulante. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulante administrate pe cale orală pentru menținerea nivelului de anticoagulare dorit (vezi pct. 4.5 și 4.8).

La pacienții cu insuficiență renală doza trebuie ajustată în funcție de gradul de insuficiență (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu diureză redusă a fost observată foarte rar cristalurie, predominant în cazul tratamentului parenteral. În timpul administrării unor doze mari de amoxicilină se recomandă menținerea unui aport adecvat de lichide și a diurezei, pentru a reduce posibilitatea apariției cristaluriei asociate amoxicilinei.

La pacienții cu cateter vezical este necesară verificarea periodică a permeabilității cateterului (vezi pct. 4.9).

În timpul tratamentului cu amoxicilină trebuie utilizate metode enzimatice bazate pe glucozoxidază ori de câte ori se testează prezența glucozei în urină, deoarece prin metodele non-enzimatice pot apărea rezultate fals pozitive.

Prezența acidului clavulanic în asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate determina o legare nespecifică a IgG și a albuminei de membranele eritrocitare, ceea ce duce la rezultat fals pozitiv la testul Coombs.

Au existat cazuri raportate de rezultate pozitive la test în cazul utilizării testului EIA Platelia

Aspergillus de la Bio-Rad Laboratories la pacienții cărora li s-a administrat amoxicilină/acid clavulanic și la care ulterior nu s-a identificat prezența unei infecții cu Aspergillus. Au fost raportate reacții încrucișate cu polizaharide și polifuranoze non-Aspergillus în cazul testului EIA Platelia Aspergillus de la Bio-Rad Laboratories. De aceea, la pacienții cărora li se administrează amoxicilină/acid clavulanic rezultatele pozitive la test trebuie interpretate cu prudență și confirmate prin alte metode de diagnosticare.

Acest medicament conține maltodextrină, o sursă de glucoză. Pacienții cu sindrom rar de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante orale

Anticoagulantele orale și antibioticele pe bază de penicilină au fost utilizate în practică pe scară largă, fără a se raporta interacțiuni. Cu toate acestea, în literatura de specialitate sunt menționate cazuri de creștere a raportului internațional normalizat la pacienții la care s-a menținut tratamentul cu acenocumarol sau warfarină și cărora li s-a prescris un ciclu de tratament cu amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau raportul internațional normalizat trebuie monitorizat cu atenție la adăugarea sau oprirea administrării de amoxicilină. Mai mult, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Metotrexat

Penicilinele pot reduce eliminarea metotrexatului, ceea ce determină o posibilă creștere a toxicității.

Probenecid

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de probenecid. Probenecidul determină reducerea secreției tubulare renale a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate determina concentrații plasmatice crescute și prelungite de amoxicilină, dar nu și de acid clavulanic.

Micofenolat mofetil

La pacienții cărora li se administrează micofenolat mofetil a fost raportată reducerea concentrației pre- doză a metabolitului activ acid micofenolic (AMF) cu aproximativ 50% după începerea administrării orale de amoxicilină plus acid clavulanic. Este posibil ca modificarea concentrației pre-doză să nu reprezinte cu acuratețe modificările expunerii globale la AMF. De aceea, în mod normal nu ar trebui să fie necesară modificarea dozei de micofenolat mofetil, în absența dovezilor clinice de disfuncție de grefă. Cu toate acestea, este necesară monitorizarea clinică atentă în timpul administrării asociate și la scurt timp după tratamentul cu antibiotic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Datele limitate privind utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic în timpul sarcinii la om nu indică un risc crescut de malformații congenitale. În cadrul unui studiu unic efectuat la femei cu ruptură prematură de membrană fetală, înainte de termen, s-a raportat că tratamentul profilactic cu amoxicilină/acid clavulanic poate fi asociat cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuți. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii dacă medicul nu consideră că este esențială.

Alăptarea

Ambele substanțe se excretă în laptele uman (nu se cunoaște nimic despre efectele acidului clavulanic asupra sugarului alăptat la sân). În consecință, este posibilă apariția diareei și a infecției micotice la nivelul mucoaselor la sugarul alăptat la sân; prin urmare, este posibil să fie necesară întreruperea alăptării. Amoxicilina/acidul clavulanic trebuie utilizate în timpul sarcinii numai după evaluarea raportului beneficiu/risc de către medicul responsabil.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacții adverse (de ex. reacție alergică, amețeală, convulsii) care pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacțiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent sunt diaree, greață și vărsături.

RAM provenite din studii clinice și din supravegherea ulterioară punerii pe piață a asocierii amoxicilină/acid clavulanic, prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe sunt enumerate mai jos.

S-a utilizat următoarea terminologie pentru clasificarea frecvenței de apariție a reacțiilor adverse.

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 și <1/10)

Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

Rare (≥10000 și <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecții și infestări

Candidoză mucocutanată Frecvente

Supradezvoltarea microorganismelor Cu frecvență necunoscută nesusceptibile

Tulburări hematologice și limfatice

Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare

Trombocitopenie Rare

Agranulocitoză reversibilă Cu frecvență necunoscută

Anemie hemolitică Cu frecvență necunoscută

Prelungirea timpului de sângerare și a timpului de Cu frecvență necunoscută protrombină1

Tulburări ale sistemului imunitar10

Edem angioneurotic Cu frecvență necunoscută

Șoc anafilactic Cu frecvență necunoscută

Sindrom de tip boala serului Cu frecvență necunoscută

Vasculită prin hipersensibilizare Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

Amețeală Mai puțin frecvente

Cefalee Mai puțin frecvente

Hiperactivitate reversibilă Cu frecvență necunoscută

Convulsii2 Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Frecvente

Greață3 Frecvente

Vărsături Frecvente

Indigestie Mai puțin frecvente

Colită asociată antibioticelor4 Cu frecvență necunoscută

Melanoglosie Cu frecvență necunoscută

Modificări ale culorii dinților11 Cu frecvență necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Creșterea valorilor AST și/sau ALT5 Mai puțin frecvente

Hepatită6 Cu frecvență necunoscută

Icter colestatic6 Cu frecvență necunoscută

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat7

Erupție cutanată tranzitorie Mai puțin frecvente

Prurit Mai puțin frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Eritem polimorf Rare

Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvență necunoscută

Necroliză epidermică toxică Cu frecvență necunoscută

Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvență necunoscută

Pustuloză exantematică acută generalizată Cu frecvență necunoscută (PEAG)9

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome Cu frecvență necunoscută sistemice (sindrom DRESS)

Tulburări renale și ale căilor urinare

Nefrită interstițială Cu frecvență necunoscută

Cristalurie8 Cu frecvență necunoscută 1Vezi pct. 4.4 2Vezi pct. 4.4 3Greața este asociată mai adesea cu doze orale mai mari. Dacă reacțiile gastro-intestinale sunt manifeste, pot fi reduse prin administrarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic <NAME> la începutul mesei. 4Inclusiv colită pseudomembranoasă și colită hemoragică (vezi pct. 4.4) 5O creștere moderată a valorilor AST și/sau ALT a fost observată la pacienții tratați cu antibiotice beta-lactamice, însă semnificația acestor constatări este necunoscută. 6Aceste evenimente au fost observate la alte peniciline și cefalosporine (vezi pct. 4.4). 7Dacă apar orice reacții de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 8Vezi pct. 4.9. 9Vezi pct. 4.3 10Vezi pct. 4.4 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală 11Modificările superficiale ale culorii dinților au fost raportate foarte rar la copii. O bună igienă orală poate contribui la prevenirea modificării culorii dinților, deoarece aceasta poate fi înlăturată prin periaj.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă, la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome și semne de supradozaj

Simptomele gastro-intestinale și dezechilibrele hidroelectrolitice pot fi manifeste. A fost observată cristalurie asociată amoxicilinei, în unele cazuri determinând insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Pot apărea convulsii la pacienții cu afectare a funcției renale sau la cei cărora li se administrează doze mari.

S-a raportat că amoxicilina se precipită în cateterele vezicale, preponderent după administrarea intravenoasă a unor doze mari. Permeabilitatea cateterelor trebuie verificată periodic (vezi pct. 4.4).

Tratamentul intoxicației

Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, acordându-se atenție echilibrului hidroelectrolitic.

Amoxicilina/acidul clavulanic pot fi eliminate din circulație prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Combinații de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază, codul ATC:

J01CR02.

Mecanism de acțiune

Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime (numite adesea proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liză şi moarte celulară.

Amoxicilina este susceptibilă la degradare de către beta-lactamazele produse de bacteriile rezistente și, de aceea, spectrul de acțiune al amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care produc aceste enzime.

Acidul clavulanic este un antibiotic beta-lactamic similar penicilinelor din punct de vedere structural.

Acesta inactivează unele enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic în monoterapie nu are un efect antibacterian util clinic.

Relația FC/FD

Cel mai important factor determinant în ceea ce privește eficacitatea amoxicilinei este intervalul de timp în care concentrația este menținută peste concentrația minimă inhibitorie (T>CMI).

Mecanism de rezistență

Cele două mecanisme principale de rezistență la amoxicilină/acid clavulanic sunt: - Inactivare de către enzimele beta-lactamazele bacteriene care nu sunt inhibate de acidul clavulanic, inclusiv cele din clasa B, C și D. - Modificarea PLP, care reduce afinitatea medicamentului antibacterian față de țintă.

Impermeabilitatea bacteriană sau mecanismul pompei de eflux poate determina sau contribui la rezistența bacteriană, mai ales la bacteriile Gram-negative.

Valori critice

Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European pentru

Testarea Sensibilității Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -

EUCAST)

Microorganism Valori critice ale susceptibilității (µg/ml)

Susceptibil Intermediar Rezistent

Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1

Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1

Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2

Stafilococi coagulazo- ≤0,25 >0,25 negativi2

Enterococcus1 ≤4 8 >8

Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25

Streptococcus ≤0,5 1-2 >2 pneumoniae3

Enterobacteriacee1,4 - - >8

Anaerobi Gram-negativi1 ≤4 8 >8

Anaerobi Gram-pozitivi1 ≤4 8 >8

Valori critice neraportate ≤2 4-8 >8 la specie1

1Valorile raportate sunt date pentru concentrațiile de amoxicilină. În scop de testare a susceptibilității, concentrația de acid clavulanic este fixă la 2 mg/l. 2Valorile raportate sunt date pentru concentrațiile de oxacilină. 3Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice aferente ampicilinei. 4Valoarea critică de rezistență R>8 mg/l garantează că toate tulpinile izolate cu mecanisme de rezistență sunt raportate ca fiind rezistente. 5Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice aferente benzilpenicilinei.

Prevalența rezistenței poate varia din punct de vedere geografic și în funcție de timp pentru speciile selectate și este de dorit obținerea de informații pe plan local privind rezistența, mai ales în cazul tratării infecțiilor severe. După cum este necesar, se recomandă solicitarea opiniei unui expert atunci când prevalența locală a rezistenței este atât de mare încât utilitatea medicamentului este discutabilă cel puțin la unele tipuri de infecții.

Specii frecvent susceptibile

Microorganisme aerobe Gram-pozitive

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (meticilino-susceptibil)£

Stafilococi coagulazo-negativi (meticilino-susceptibili)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes și alți streptococi beta-hemolitici

Grupul Streptococcus viridans

Microorganisme aerobe Gram-negative

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Microorganisme anaerobe

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Specii pentru care rezistența dobândită poate constitui o problemă

Microorganisme aerobe Gram-pozitive

Enterococcus faecium$

Microorganisme aerobe Gram-negative

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumonia

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Microorganisme cu rezistență inerentă

Microorganisme aerobe Gram-negative

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae $Susceptibilitate intermediară naturală în absența mecanismului de rezistență dobândit. £Toți stafilococii meticilino-rezistenți sunt rezistenți la amoxicilină/acid clavulanic. 1Streptococcus pneumoniae rezistenți la penicilină nu trebuie tratați cu această formă de prezentare a asocierii amoxicilină/acid clavulanic (vezi pct. 4.2 și 4.4). 2Tulpini cu susceptibilitate redusă au fost raportate în unele țări din UE cu o frecvență de peste 10%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Amoxicilina și acidul clavulanic se disociază complet în soluție apoasă cu pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid și bine pe calea de administrare orală. Absorbția asocierii amoxicilină/acid clavulanic este optimizată în cazul administrării la începutul mesei. După administrarea orală, amoxicilina și acidul clavulanic sunt biodisponibile în proporție de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare și timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) în fiecare caz este de aproximativ o oră.

Rezultatele farmacocinetice pentru un studiu în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate de 500 mg/125 mg administrate de trei ori pe zi) au fost administrate în condiții de repaus alimentar unor grupuri de voluntari sănătoși sunt prezentate în continuare.

Parametri farmacocinetici medii (± AS)

Substanța(e) activă(e) Doza Cmax Tmax* ASC (0-24h) T 1/2 administrată (mg) (µg/ml) (h) ((µg.h/ml) (h)

Amoxicilină

AMX/CA 500 7,19 1,5 53,5 1,15 500 mg/125 mg ±2,26 (1,0-2,5) ± 8,87 ±0,20

Acid clavulanic

AMX/CA 125 2,40 1,5 15,72 0,98 500 mg/125 mg ±0,83 (1,0-2,0) ±3,86 ±0,12

AMX - amoxicilină, CA - acid clavulanic *Medie (interval)

Concentrațiile serice de amoxicilină și acid clavulanic atinse pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt similare celor obținute în urma administrării orale a unor doze echivalente de amoxicilină sau acid clavulanic administrate în monoterapie.

Distribuție

Aproximativ 25% din acidul clavulanic plasmatic total și 18% din amoxicilina plasmatică totală se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 0,3 0,4 l/kg pentru amoxicilină și de aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.

După administrarea intravenoasă, atât amoxicilina, cât și acidul clavulanic au fost detectate în colecist, țesutul abdominal, piele, țesutul adipos, țesutul muscular, lichidul sinovial și peritoneal, bilă și puroi. Amoxicilina nu se distribuie în mod adecvat în lichidul cefalorahidian.

Din studiile la animale nu au rezultat dovezi de retenție tisulară semnificativă a materialului derivat din medicament pentru niciuna dintre componente. La fel ca majoritatea penicilinelor, amoxicilina poate fi detectată în laptele matern. De asemenea, în laptele matern pot fi detectate și urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că atât amoxicilina, cât și acidul clavulanic traversează bariera placentară (vezi pct. 4.6).

Metabolizare

Amoxicilina se excretă parțial în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantități echivalente cu până la 10 25% din doza inițială. Acidul clavulanic este metabolizat în mare măsură la om și eliminat în urină și în materiile fecale, precum și sub formă de dioxid de carbon în aerul expirat.

Eliminare

Principala cale de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, iar pentru acidul clavulanic atât prin mecanisme renale, cât și non-renale.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ o oră și un clearance mediu total de aproximativ 25 l/h la subiecții sănătoși. Aproximativ 60 până la 70% din amoxicilină și aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic se excretă în formă nemodificată în urină în primele 6 ore după administrarea unui singur comprimat de amoxicilină/acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diferite studii au indicat că excreția urinară este de 50 85% pentru amoxicilină și de 27 60% pentru acidul clavulanic în decurs de 24 ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament se excretă în primele 2 ore după administrare.

Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreția amoxicilinei, însă nu întârzie și excreția renală

a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).

Vârsta

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar la copiii cu vârsta cuprinsă între aproximativ 3 luni și 2 ani și la copiii mai mari și adulți. La copiii foarte mici (inclusiv nou-născuți prematur), în prima săptămână de viață intervalul de administrare nu trebuie să depășească administrarea de două ori pe zi, din cauza lipsei de maturizare a căii renale de eliminare. Deoarece la pacienții vârstnici este mai mare probabilitatea de funcție renală redusă, trebuie acordată atenție alegerii dozei și poate fi utilă monitorizarea funcției renale.

Sexul

După administrarea orală de amoxicilină/acid clavulanic la subiecți sănătoși de sex masculin și feminin, s-a constatat că sexul nu are nicio influență semnificativă asupra parametrilor farmacocinetici ai amoxicilinei și ai acidului clavulanic.

Insuficiență renală

Clearance-ul seric total al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporțional cu reducerea funcției renale. Reducerea clearance-ului medicamentului este mai pronunțată pentru amoxicilină decât pentru acidul clavulanic, deoarece o proporție mai mare de amoxicilină se excretă pe cale renală. De aceea, dozele în insuficiența hepatică trebuie să prevină acumularea inadecvată de amoxicilină, menținând în același timp concentrații adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

La pacienții cu afectare hepatică dozele trebuie administrate cu prudență, iar funcția hepatică trebuie monitorizată periodic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câine cu amoxicilină/acid clavulanic demonstrează iritație gastrică și vărsături, precum și modificarea culorii limbii.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sau cu componentele individuale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu

Gumă xantan

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acesulfam potasic

Zaharină sodică

Aromă de căpșuni (maltodextrină de porumb 8,4%, trietil citrat, substanţe aromatizante, preparate aromatizante, propilenglicol 0,1%, alcool benzilic).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulbere uscată: 18 luni

Suspensia reconstituită: 7 zile.

Suspensiile reconstituite trebuie păstrate la temperaturi de 2°C - 8°C (fără a se congela) timp de până la 7 zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pulbere uscată: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient 125 mg/31,25 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală este disponibil în flacon din sticlă brună de tip III cu un volum nominal de 100 ml (pentru 70 ml suspensie orală) sau 150 ml (pentru 100 ml suspensie orală) închis cu capac cu filet din HDPE sau PP, de culoare albă. Aceste flacoane sunt ambalate într-o cutie cu dispozitiv de dozare: fie o seringă din PE/PS de 6 ml, fie o linguriță din PP sau PS de 5 ml, fie o linguriță din PS de 10 ml, fie o măsură dozatoare din PP de 5 ml.

Amoxicilină/Acid clavulanic Centrient 250 mg/62,5 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală este disponibil în flacon din sticlă brună de tip III cu un volum nominal de 100 ml (pentru 60 ml sau 80 ml suspensie orală) sau 150 ml (pentru 100 ml sau 120 ml suspensie orală) închis cu capac cu filet din PEÎD, de culoare albă. Aceste flacoane sunt ambalate într-o cutie cu dispozitiv de dozare: fie o seringă din PE/PS de 6 ml, fie o linguriță din PP sau PS de 5 ml, fie o linguriță din PS de 10 ml, fie o măsură dozatoare din PP de 5 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni de reconstituire

Înainte de utilizare, verificați dacă sigiliul capacului este intact. Agitați flaconul pentru a afâna pulberea.

Umpleți flaconul cu apă până imediat sub semnul de pe eticheta flaconului.

Întoarceți flaconul și agitați bine. Lăsați spuma să se dizolve.

Apoi completați cu apă exact până la semn, întoarceți flaconul și agitați din nou bine.

Agitați bine flaconul înainte de fiecare administrare.

Informații suplimentare privind prepararea suspensiei orale în farmacie

Concentrație Cantitatea de apă Cantitatea finală de suspensie care trebuie adăugată orală reconstituită (ml)

(ml) 67 70 125 mg/31,25 mg/5 ml 96 100 55 60 73 80 250 mg/62,5 mg/5 ml 92 100 110 120

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Alexander Fleminglaan 1, 2613 AX Delft

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10254/2017/01-10 10255/2017/01-10

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Septembrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2020