Conținutul prospectului pentru medicamentul AMOKSIKLAV 400mg/57mg/5ml pulbere pentru suspensie orală LEK PHARMATECH
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoksiklav 2 x 457 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 5 ml de suspensie orală conţin amoxicilină 400 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi
acid clavulanic 57 mg sub formă de clavulanat de potasiu - în proporţie de 7:1.
Excipienți cu efect cunoscut:5 ml de suspensie orală conțin 16,64 mg aspartam (E951).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală
Pulbere de culoare albă până la slab-gălbuie.
Suspensia reconstituită - suspensie omogenă de culoare albă până la slab-gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoksiklav este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi
(vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1):
* Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
* Otită medie acută
* Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
* Pneumonie dobândită în comunitate
* Cistită
* Pielonefrită
* Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare severe cu celulită difuzantă .* Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului
în care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
* Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 4.4)
* Severitatea şi localizarea infecţiei
* Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Amoksiklav (de exemplu, a acelora care eliberează doze
mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind necesară (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).
Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Amoksiklav eliberează o doză totală
zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de Amoksiklav, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct.
4.4 și pct. 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii
(de exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile, fără o reevaluare de către medic. La copii, dozele exacte de medicament se stabilesc pe baza greutăţii corporale.
Dozele zilnice uzuale recomandate sunt:
Adulţi şi copii cu greutatea peste 40 kgSunt recomandate alte forme farmaceutice, cum ar fi comprimatele, de concentraţii diferite.
Nou-născuţi şi sugari sub vârsta de 2 luni:
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoksiklav din formulările cu raport 7:1
la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele la această grupă de pacienţi.
Copii cu greutatea < 40 kg
Doze recomandate:* 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi în două prize;
* pentru unele infecţii (cum ar fi otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoksiklav din formulările cu raport 7:1
mai mari de 45 mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Seringa dozatoare este inclusă pentru dozarea şi administrarea suspensiei
Suspensie orală 457 mg/5 ml
Greutate corporală Infecţii severe Infecţii moderate
30 - 40 kg 2 x 2 seringi dozatoare * 2 x 1 ¼ 20 - 30 kg 2 x1 ½ 2 x 1 15 - 20 kg 2 x x ¾ 10 - 15 kg 2 x ¾ 2 x ½ 5 - 10 kg 2 x ½ 2 x ¼ Doza zilnică exactă trebuie stabilită pe baza greutăţii corporale a copilului.
Pacienţi cu insuficienţă hepaticăAmoksiklav trebuie administrat cu prudenţă la aceşti pacienţi şi funcţia hepatică trebuie
monitorizată periodic (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30
ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea
formulărilor de Amoksiklav cu un raport amoxicilină-acid clavulanic de 7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor.
Mod de administrareAmoksiklav se administrează pe cale orală.
A se administra în timpul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastro-
intestinală.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării I.V. şi continuat
cu un preparat oral.
Amoksiklav 2x, 457 mg/5 ml, flacon de 35 ml pulbere pentru suspenie orală:
Agitaţi flaconul pentru dispersarea pulberii, adăugaţi 34 ml apă fiartă şi răcită în două etape (întâi
până la 2/3 şi apoi până la semnul de pe eticheta flaconului) şi agitaţi bine de fiecare dată. Agitaţi bine înainte de utilizare.
Amoksiklav 2x, 457 mg/5 ml, flacon de 70 ml pulbere pentru suspenie orală:
Agitaţi flaconul pentru dispersarea pulberii, adăugaţi 66 ml apă fiartă şi răcită în două etape (întâi
până la 2/3 şi apoi până la semnul de pe eticheta flaconului) şi agitaţi bine de fiecare dată. Agitaţi bine înainte de utilizare.
Amoksiklav 2x, 457 mg/5 ml, flacon de 140 ml pulbere pentru suspenie orală:
Agitaţi flaconul pentru dispersarea pulberii, adăugaţi 132 ml apă fiartă şi răcită în două etape
(întâi până la 2/3 şi apoi până la semnul de pe eticheta flaconului) şi agitaţi bine de fiecare dată.
Agitaţi bine înainte de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte
antibiotice beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct.
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 și 4.8).
La pacienţii tratați cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave
şi ocazional letale (incluzând reacții anafilactoide și reacții adverse cutanate severe). Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Amoksiklav nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să
aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de beta- lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumoniae rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari (vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infecţioasă, deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită întreruperea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia
cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor
antibacteriene, iar severitatea poate varia de la uşoară până la punerea vieţii în pericol (vezi pct.
4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor
organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul
tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Amoksiklav poate determina o legare nespecifică a IgG şi
albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior
descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
Amoksiklav 2x, 457 mg/5 ml conține aspartam (E951) și sodiu
Acest medicament conține 16,64 mg aspartam per 5 ml suspensie. Aspartamul este o sursă de
fenilalanină. Acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu fenilcetonurie Nu există date non-clinice sau clinice privind administrarea aspartamului la sugari cu vârsta sub
12 săptămâni.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml suspensie orală, adică
practic 'nu conţine sodiu”
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante oraleAnticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără
a se raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului
(International Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
MetotrexatPenicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii
acestuia.
ProbenecidUtilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienții care primesc micofenolat de mofetil s-a raportat reducerea concentrației
metabolitului activ acid micofenolic (AM) cu aproximativ 50% în urma administrării orale de amoxicilină și acid clavulanic. Schimbarea concentrației poate să nu exprime cu exactitate modificările expunerii totale la AM. Prin urmare, în mod normal, în absența unei dovezi clinice de disfuncție a grefei nu este necesară modificarea dozei de micofenolat de mofetil. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea cu atenție în timpul asocierii și la scurt timp după tratamentul cu antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SarcinaStudiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii,
dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
AlăptareaAmbele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului
clavulanic asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct.
4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diareea, greaţa şi
vărsăturile. RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe sunt enumerate mai jos.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecții și infestăriCandidoză muco-cutanată Frecvente
Dezvoltarea unor organisme non-susceptibile Cu frecvență necunoscută
Tulburări hematologice și limfaticeLeucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvență necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvență necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare și de protrombină1 Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Edem angioneurotic Cu frecvență necunoscută
Anafilaxie Cu frecvență necunoscută
Pseudoboala serului Cu frecvență necunoscută
Vasculită de hipersensibilizare Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervosAmețeli Mai puțin frecvente
Cefalee Mai puțin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvență necunoscută
Convulsii2 Cu frecvență necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvență necunoscută
Tulburări gastro-intestinaleDiaree Foarte frecvente
Greață3 Frecvente
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puțin frecvente
Colită antibiotic asociată4 Cu frecvență necunoscută
Limbă cu aspect de ”păr negru” Cu frecvență necunoscută
Tulburări hepatobiliareCreșterea ASAT și/sau ALAT5 Mai puțin frecvente
Hepatită6 Cu frecvență necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat 7
Erupție cutanat Mai puțin frecvente
Prurit Mai puțin frecvente
Urticarie Mai puțin frecvente
Eritem multiform Rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvență necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvență necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvență necunoscută
Pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP)9 Cu frecvență necunoscută
Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome Cu frecvență necunoscută
sistemice (sindrom DRESS) Tulburări renale și ale căilor urinare
Nefrită interstițială Cu frecvență necunoscută
Cristaliurie8 Cu frecvență necunoscută 1 Vezi pct. 4.4 2 Vezi pct. 4.4. 3 Greața este frecvent asociată cu doze orale mari. Dacă simptomatologia digestivă este importantă medicamentul poate fi luat la începutul mesei. 4 Inclusiv colită pseudomembranoasă sau hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creștere moderată a nivelului ALAT și SAT a fost observată și la pacienții tratați cu antibiotice beta- lactamice, dar semnificația acestei observații nu este cunoscută. 6 Astfel de fenomene au fost observate și la alte peniciline și cefalosporine (vezi pct. 4.4). 7 Dacă apar semne de dermatită de hipersensibilizare tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.4). 8 Vezi pct. 4.9. 9 Vezi pct. 4.4 10 Vezi pct. 4.3 și 4.4 Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozajSimptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost
observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de
doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţieiSimptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-
electrolitic. Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul
ATC: J01CR02
Mod de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai
multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime,
beta- lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamieCel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţăExistă două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
* inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
* alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau
contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor gram-negative.
Valori criticeValorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- (EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil 2 Rezistent
Intermediar
1 ≤1 - >1 Haemophilus influenzae
1 ≤1 - >1 Morexella catarrhalis
2 ≤2 - >2 Staphylococcus aureus
2 ≤0,25 >0,25 Stafilococi coagulazo- negativi
1 ≤4 8 >8 Enteroccocus
5 ≤0,25 - >0,25 Streptococcus A, B, C, G
3 ≤0,5 1-2 >2 Streptococcus pneumoniae
1,4 - - >8 Enterobacteriaceae
1 ≤4 8 >8 Anaerobi gram-negativi
1 ≤4 8 >8 Anaerobi gram-pozitivi
Valori critice independente de ≤2 4-8 >8
specie Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia
de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
Valorile raportate sunt pentru oxacilină.
Valorile prag din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină.
Valoarea critică de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă
sunt raportate ca rezistente.
Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp, iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibileMicroorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme gram-negative aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobeBacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemăMicroorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme gram-negative aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturalăMicroorganisme gram-negative aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganismeChlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu
sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
AbsorbţieAmoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a
concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic
(comprimate 875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament Doză Cmax * ASC(0-24h) T1/2 administrat (mg) (µg/ml) T(omrea)x ((µg.h/ml) (ore)
AmoxicilinăAMX/AC 875 11,64 1,50 (1,0-2,5) 53,52 1,19
875 mg/125 mg + 2,78 + 1,31 +0,21 Acid clavulanic
AMX/AC 125 2,18 1,5 (1,0-2,0) 15,72 0,98
875 mg/125 mg + 0,99 + 3,86 + 0,12 AMX - amoxicilină, AC - acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul) Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
DistribuţieAproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală
de amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost
detectate în colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct.
4.6).
MetabolizareAmoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi
echivalente cu până la 10-25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
EliminareCalea principală de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Amoksiklav 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară
a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de
ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a
acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
SexDupă administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de
sex masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renalăClearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică
trebuie monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoksiklav sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Gumă Xanthan
Aromă de căpșuni
Crospovidonă
Aspartam (E951)
Carmeloză sodică
Dioxid de siliciu
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul original - 2 ani
După prepararea suspensiei, aceasta rămâne stabilă 7 zile, dacă este păstrată la temperaturi între
2-8ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
Suspensia reconstituită se păstrează la frigider (2-8ºC) şi se utilizează în cel mult 7 zile.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.
A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună cu pulbere pentru 35 ml suspensie orală închis cu capac cu
filet din PP/PE, prevăzut cu membrană de sigilare și inel de siguranță şi o seringă dozatoare cu marcaje pentru măsurarea volumelor de 1,25; 2,5 și 5 ml.
Cutie cu un flacon din sticlă brună cu pulbere pentru 70 ml suspensie orală închis cu capac filet
din PP/PE, prevăzut cu membrană de sigilare și inel de siguranță şi o seringă dozatoare cu marcaje pentru măsurarea volumelor de 1,25; 2,5 și 5 ml.
Cutie cu un flacon din sticlă brună cu pulbere pentru 140 ml suspensie orală închis cu capac cu
filet din PP/PE, prevăzut cu membrană de sigilare și inel de siguranță şi o seringă dozatoare cu marcaje pentru măsurarea volumelor de 1,25; 2,5 și 5 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
A se verifica dacă sigiliul capacului este intact înainte de utilizare. Acest medicament nu trebuie
utilizat dacă în flacon se observă aglomerări de pulbere înainte de reconstituire. A se agita flaconul pentru afânarea pulberii.
A se adăuga apă (conform recomandării de mai jos), a se răsturna şi a se agita energic. Ca
alternativă, a se umple flaconul cu apă până aproape de semnul de pe eticheta flaconului, a se răsturna şi a se agita energic, apoi a se umple cu apă exact până la semn, a se răsturna şi a se agita energic din nou.
Concentraţie Volumul de apă care trebuie Volumul final al suspensiei orale
adăugat la reconstituire (ml) reconstituite (ml) 400 mg/57 mg/5ml 34 ml 35 ml 66 ml 70 ml 118 ml 140 ml A se agita energic flaconul înainte de administrarea fiecărei doze.
Culoarea suspensiei reconstituite este albă până la slab-gălbuie.
După reconstituire, medicamentul nu trebuie utilizat dacă culoarea suspensiei este diferită de cea
descrisă anterior.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI