AMLODIPINA/VALSARTAN MYLAN 5mg/80mg comprimate filmate - prospect medicament

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi

valsartan 80 mg.

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi valsartan

160 mg.

Amlodipină/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi

valsartan 160 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametru de aproximativ 9 mm, marcat cu

'AV1” pe o faţă şi cu 'M” pe cealaltă faţă.

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galbenă, de aproximativ 15,6 mm × 7,8 mm, marcat cu

'AV2” pe o faţă şi cu 'M” pe cealaltă faţă.

Amlodipină/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare maro deschis, de aproximativ 15,6 mm × 7,8 mm,

marcat cu 'AV3” pe o faţă şi cu 'M” pe cealaltă faţă.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Amlodipină/Valsartan Mylan este indicat pentru administrare la adulţi a căror tensiune arterială nu

este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.

Doza recomandată de Amlodipină/Valsartan Mylan este de un comprimat pe zi.

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu

este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg se poate administra la pacienţi a căror tensiune arterială nu

este controlată în mod adecvat numai cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.

Amlodipină/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg se poate administra la pacienţi a căror tensiune

arterială nu este controlată în mod adecvat numai cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg sau cu Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg.

Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan),

înainte de alegerea combinaţiei cu doză fixă. Poate fi avută în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia cu doză fixă când se consideră adecvat din punct de vedere clinic.

Pentru comoditate, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină sub formă de

comprimate/capsule separate pot fi trecuţi la tratamentul cu Amlodipină/Valsartan Mylan având componentele în aceleaşi doze.

Nu există date clinice disponibile la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu este necesară

ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.

Administrarea de amlodipină/valsartan este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă (vezi pct. 4.3).

Se recomandă prudenţă la administrarea de amlodipină/valsartan pacienţilor cu insuficienţă

hepatică sau cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau amlodipină/valsartan, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.

Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Când pacienţii vârstnici

hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau amlodipină/valsartan, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.

Siguranţa şi eficacitatea combinației amlodipină/valsartan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani

nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Se recomandă administrarea Amlodipină/Valsartan Mylan cu apă.

Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente.

* Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţi ai dihidropiridinei, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.

* Administrarea concomitentă de Amlodipină/Valsartan Mylan cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/minut şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

* Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

* Hipotensiune arterială severă.

* Şoc (inclusiv şoc cardiogen).

* Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).

* Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.

Nu au fost evaluate siguranţa și eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul

sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană

S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune

arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie lichidiană şi/sau sodică cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea de amlodipină/valsartan sau o supraveghere medicală atentă la începutul tratamentului.

Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea de amlodipină/valsartan, pacientul trebuie

menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este cazul, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu o soluţie de clorură de sodiu. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.

Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituente

minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor potasiului.

Stenoza arterei renale

Amlodipină/valsartan trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii

cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.

Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan la pacienţii cărora li

s-a efectuat recent un transplant renal.

Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al

amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă la administrarea de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu tulburări biliare obstructive.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă

recomandată este de 80 mg valsartan.

Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară

până la moderată (RFG > 30 ml/minut/1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al

angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.

A fost raportat angioedemul, inclusiv edem al laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţie a

căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Administrarea de amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.

Insuficienţă cardiacă/ post infarct miocardic

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale

funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu pe termen lung (PRAISE-2), placebo controlat, efectuat la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea

numărului de raportări de edem pulmonar, în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Stenoză valvulară aortică şi mitrală

Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză mitrală sau

stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor

angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Amlodipină/valsartan nu a fost studiat la nici o altă populaţie de pacienţi, cu excepţia pacienţilor

cu hipertensiune arterială.

Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente

Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte

medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv al combinaţiei.

Interacţiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă nerecomandată

Grapefruit sau suc de grapefruit

Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece

biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4

(inhibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepină, fenobarbital,

fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum) Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a

inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a

determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt

observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei,

digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.

Interacţiuni legate de valsartan

Nu se recomandă utilizarea concomitentă

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul

administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.

Dacă se administrează concomitent şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua

să crească la administrarea de amlodipină/valsartan.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim

hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului În cazul în care se prescrie un medicament care influențează concentraţia plasmatică potasiului

concomitent cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid

acetilsalicilic (> 3 g/zi), şi AINS non-selective Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea

efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei

plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.

Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux

(ritonavir) Rezultatele unui studiu in vitro pe ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un

substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2. Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină,

ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.

Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea

concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Alte substanţe

În cazul monoterapiei cu valtarsan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere

clinic cu următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Utilizarea ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi

pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA

pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de ARAII, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

La om, se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea

trimestru de sarcină induce fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare

cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte

hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Amlodipina este excretată în laptele uman. Procentul din doza maternă care ajunge la sugar a fost

estimat într-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Nu există informaţii disponibile privind utilizarea amlodipină/valsartan în timpul alăptării. Prin urmare, amlodipină/valsartan nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea de amlodipină/valsartan.

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la

care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice

reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

Pacienţii care utilizează amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se

aibă în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.

Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.

Siguranţa administrării de amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice

controlate incluzând 5 175 pacienţi, dintre care la 2 613 s-a administrat valsartan în combinaţie cu amlodipină. Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau severe: rinofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.

Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte

frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Baza de date Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Amlodipină/ Amlodipi Valsartan aparate, sisteme Valsartan nă şi organe

Infecţii şi Rinofaringită Frecvente -- --

infestări Gripă Frecvente -- -- Tulburări Scădere a valorilor -- -- Cu frecvenţă

hematologice şi hemoglobinei şi necunoscută limfatice hematocritului Leucopenie -- Foarte rare --

Neutropenie -- -- Cu frecvenţă

necunoscută Trombocitopenie, uneori cu -- Foarte rare Cu frecvenţă

purpură necunoscută Tulburări ale Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu frecvenţă

sistemului necunoscută imunitar Tulburări Anorexie Mai puţin -- --

metabolice şi de frecvente nutriţie Hipercalcemie Mai puţin -- -- frecvente Hiperglicemie -- Foarte rare --

Hiperlipidemie Mai puţin -- --

frecvente Hiperuricemie Mai puţin -- --

frecvente Hipokaliemie Frecvente -- --

Hiponatremie Mai puţin -- --

frecvente Tulburări psihice Depresie -- Mai puţin --

frecvente Anxietate Rare -- --

Insomnie/tulburări de somn -- Mai puţin --

frecvente Schimbări de dispoziţie -- Mai puţin --

frecvente Confuzie -- Rare --

Baza de date Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Amlodipină/ Amlodipi Valsartan aparate, sisteme Valsartan nă şi organe

Tulburări ale Tulburări de coordonare Mai puţin -- --

sistemului nervos frecvente Ameţeală Mai puţin Frecvente --

frecvente Ameţeală posturală Mai puţin -- --

frecvente Disgeuzie -- Mai puţin --

frecvente Tulburare extrapiramidală -- Cu --

frecvenţă necunoscu tă Cefalee Frecvente Frecvente --

Hipertonie -- Foarte rare --

Parestezie Mai puţin Mai puţin --

frecvente frecvente Neuropatie periferică, -- Foarte rare --

neuropatie Somnolenţă Mai puţin Frecvente --

frecvente Sincopă -- Mai puţin --

frecvente Tremor -- Mai puţin --

frecvente Hipoestezie -- Mai puţin --

frecvente Tulburări oculare Tulburare de vedere Rare Mai puţin --

frecvente Afectare vizuală Mai puţin Mai puţin --

frecvente frecvente Tulburări Tinitus Rare Mai puţin --

acustice şi frecvente vestibulare Vertij Mai puţin -- Mai puţin frecvente frecvente Tulburări Palpitaţii Mai puţin Frecvente --

cardiace frecvente Sincopă Rare -- --

Tahicardie Mai puţin -- --

frecvente Aritmii (inclusiv -- Foarte rare --

bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Infarct miocardic -- Foarte rare --

Tulburări Eritem facial tranzitoriu -- Frecvente --

vasculare Hipotensiune arterială Rare Mai puţin -- frecvente Hipotensiune arterială Mai puţin -- --

ortostatică frecvente Vasculită -- Foarte rare Cu frecvenţă

necunoscută Baza de date Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Amlodipină/ Amlodipi Valsartan aparate, sisteme Valsartan nă şi organe

Tulburări Tuse Mai puţin Foarte rare Mai puţin

respiratorii, frecvente frecvente toracice şi Dispnee -- Mai puţin -- mediastinale frecvente Durere faringolaringiană Mai puţin -- --

frecvente Rinită -- Mai puţin --

frecvente Tulburări Disconfort abdominal, Mai puţin Frecvente Mai puţin

gastro-intestinale durere în regiunea frecvente frecvente superioară a abdomenului Modificare a tranzitului -- Mai puţin --

intestinal frecvente Constipaţie Mai puţin -- --

frecvente Diaree Mai puţin Mai puţin --

frecvente frecvente Xerostomie Mai puţin Mai puţin --

frecvente frecvente Dispepsie -- Mai puţin --

frecvente Gastrită -- Foarte rare --

Hiperplazie gingivală -- Foarte rare --

Greață Mai puţin Frecvente --

frecvente Pancreatită -- Foarte rare --

Vărsături -- Mai puţin --

frecvente Tulburări Valori anormale ale testelor -- Foarte Cu frecvenţă

hepatobiliare hepatice, inclusiv creştere a rare* necunoscută bilirubinemiei Hepatită -- Foarte rare --

Colestază intrahepatică, icter -- Foarte rare --

Baza de date Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Amlodipină/ Amlodipi Valsartan aparate, sisteme Valsartan nă şi organe

Afecţiuni Alopecie -- Mai puţin --

cutanate şi ale frecvente ţesutului Angioedem -- Foarte rare Cu frecvenţă subcutanat necunoscută Dermatită buloasă -- -- Cu frecvenţă

necunoscută Eritem Mai puţin -- --

frecvente Eritem polimorf -- Foarte rare --

Exantem Rare Mai puţin --

frecvente Hiperhidroză Rare Mai puţin --

frecvente Reacţie de fotosensibilitate -- Mai puţin --

frecvente Prurit Rare Mai puţin Cu frecvenţă

frecvente necunoscută Purpură -- Mai puţin --

frecvente Erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă

frecvente frecvente necunoscută Modificări ale culorii pielii -- Mai puţin --

frecvente Urticarie şi alte forme de -- Foarte rare --

erupţii cutanate tranzitorii Dermatită exfoliativă -- Foarte rare --

Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare --

Necroliză epidermică toxică -- Cu --

frecvenţă necunoscu tă Edem Quincke -- Foarte rare --

Tulburări Artralgie Mai puţin Mai puţin --

musculo-scheleti frecvente frecvente ce şi ale ţesutului Dureri de spate Mai puţin Mai puţin -- conjunctiv frecvente frecvente Tumefiere la nivelul Mai puţin -- --

articulaţiilor frecvente Spasme musculare Rare Mai puţin --

frecvente Mialgie -- Mai puţin Cu frecvenţă

frecvente necunoscută Tumefiere la nivelul gleznei -- Frecvente --

Senzaţie de greutate Rare -- --

Baza de date Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Amlodipină/ Amlodipi Valsartan aparate, sisteme Valsartan nă şi organe

Tulburări renale Creştere a valorilor -- -- Cu frecvenţă

şi ale căilor creatininei plasmatice necunoscută urinare Tulburări de micţiune -- Mai puţin -- frecvente Nicturie -- Mai puţin --

frecvente Polachiurie Rare Mai puţin --

frecvente Poliurie Rare -- --

Insuficienţă renală şi -- -- Cu frecvenţă

afectare a funcţiei renale necunoscută Tulburări ale Impotenţă Rare -- --

aparatului genital Disfuncţie erectilă -- Mai puţin -- şi sânului frecvente Ginecomastie Frecvente Mai puţin --

frecvente Tulburări Astenie Frecvente Mai puţin --

generale şi la frecvente nivelul locului de Disconfort, stare generală de -- Mai puţin -- administrare rău frecvente Oboseală Frecvente Frecvente Mai puţin

frecvente Edem facial Frecvente -- --

Eritem facial tranzitoriu, Frecvente -- --

bufeuri Durere toracică non-cardiacă -- Mai puţin --

frecvente Edem Frecvente Frecvente --

Edem periferic Frecvente -- --

Durere -- Mai puţin --

frecvente Edem cu godeu Frecvente -- --

Investigaţii Scădere a concentraţiei -- -- Cu frecvenţă

diagnostice plasmatice de potasiu necunoscută Creştere în greutate -- Mai puţin --

frecvente Scădere în greutate -- Mai puţin --

frecvente

* în principal corelate cu colestază Informaţii suplimentare privind combinaţia

Edemul periferic, o reacţie adversă cunoscută la amlodipină, a fost în general observat cu o incidenţă

mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia amlodipină/valsartan, decât la cei cărora li s- a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-orb, controlate, incidenţa edemului

periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:

% pacienţilor care au prezentat Valsartan (mg) edem periferic 0 40 80 160 320 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 Amlodipină

5 3,1 4,8 2,3 2,,4 (mg) 10 10,3 Nu este Nu este 9,0 9,5 cazul cazul Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru

combinaţia amlodipină/valsartan.

Informaţii suplimentare privind componentele individuale

Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau

valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru amlodipină/valsartan, chiar dacă nu au fost observate în timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.

Frecvente Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivelul

gleznelor.

Mai puţin Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, tulburări ale

frecvente gustului, sincopă, hipoestezie, tulburări de vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură, modificări de culoare a tegumentului, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe musculare, durere, tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor, impotenţă, ginecomastie, dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în greutate.

Rare Confuzie.

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie

periferică, infarct miocardic, tulburări de ritm cardiac (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală, hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*, angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate.

Cu frecvenţă Necroliză epidermică toxică

necunoscută

* în principal corelate cu colestază Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.

Cu frecvenţă Scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, neutropenie,

necunoscută trombocitopenie, creştere a valorii kaliemiei, creştere a valorilor parametrilor funcţiei hepatice, inclusiv creştere a valorii bilirubinei serice, insuficienţă şi disfuncţie renală, creştere a valorii creatininei serice, angioedem, mialgie, vasculită, hipersensibilitate, inclusiv boala serului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui

supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală.

Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie

reflexă. S-au raportat hipotensiune arterială sistemică marcată și posibil prelungită până la şi inclusiv şoc cu sfârşit letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu

amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile

gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.

Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu

amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea pacientului în poziție culcat cu picioarele ridicate şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;

blocante ale receptorilor angiotensinei II (BRA), combinaţii; blocante ale receptorilor angiotensinei II (BRA) şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB01 Amlodipină/Valsartan Mylan este o combinație de două substanțe antihipertensive cu mecanisme

complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială:

amlodipina aparţine clasei de medicamente numite antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de medicamente numite antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente în mod individual.

Amlodipină/Valsartan

Combinaţia de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, în funcţie de

doză, în cadrul intervalului specific de doze terapeutic. Efectul antihipertensiv al unei singure doze de combinaţie s-a menţinut timp de 24 ore.

Studii placebo-controlate

Peste 1 400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a

două studii placebo controlate. Au fost recrutaţi adulţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată, fără complicaţii (tensiune arterială diastolică medie măsurată când pacientul este în poziție aşezat  95 şi < 110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident cerebral în decursul unui an.

Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie

Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu grupuri

paralele a evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este în poziție aşezat < 90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.

Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a tensiunii

arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi respectiv 3,9/2,9 mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.

Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu grupuri

paralele a evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este în poziție aşezat < 90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg, comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg, comparativ cu pacienţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg.

De asemenea, amlodipină/valsartan a fost studiat în cadrul unui studiu controlat activ la

130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥ 110 mmHg şi < 120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea iniţială a tensiunii arteriale 171/113 mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan cu doza de 5 mg/160 mg, ulterior crescută la 10 mg/160 mg a redus tensiunea arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu o reducere de 32/28 mmHg ca rezultat al unui tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă în doză de 10 mg/12,5 mg, ulterior crescută la 20 mg/12,5 mg.

În cadrul extensiilor pe termen lung a două studii, efectul amlodipină/valsartan s-a menţinut timp

de peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.

Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nu au influenţat

răspunsul la tratamentul cu amlodipină/valsartan.

Amlodipină/valsartan nu a fost studiat la nicio altă populaţie de pacienţi, cu excepţia pacienţilor cu

hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi post infarct miocardic şi cu insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină pectorală stabilă cronică, cu angină pectorală vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Amlodipina din compoziția Amlodipină/Valsartan Mylan inhibă pătrunderea transmembranară a

ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.

În urma administrării dozelor terapeutice la pacienţi cu hipertensiune arterială, amlodipina produce

vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.

Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul, atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.

La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs

scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real, fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.

Ca şi în cazul altor blocante ale canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei

cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o creştere mică a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.

Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi

oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată concomitent cu betablocante la pacienţi diagnosticați fie cu hipertensiune arterială fie cu angină pectorală, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul

privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia cu diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33 357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi

urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (> 6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol < 35 mg/dl sau < 0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%).

Criteriul principal de evaluare finală a fost un compozit de boală coronariană letală sau infarct

miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul principal de evaluare finală între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p = 0,65. Dintre criteriile secundare de evaluare finale, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină, în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p < 0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p = 0,20.

Valsartanul este un antagonist puternic, specific al receptorilor de angiotensină II, activ după

administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT1, pot stimula receptorii de subtip AT2 care tind să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la nivelul receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă

angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valtarsan, decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei care fost trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p < 0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.

Administrarea valsartanului la pacienţii cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii

arteriale, fără a afecta pulsul.

La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea

orală a unei singure doze, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.

Altele: Blocarea dublă a SRAA

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a BRA.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi BRA.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie

diabetică (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau BRA la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.

Amlodipină/Valsartan

După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale

valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie al amlodipinei/valsartanului sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.

După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia

plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că

aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi

inactivi.

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire terminal prin eliminare

de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.

După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de

valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente.

Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este

de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi.

Valsartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina

plasmatică.

Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub

formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α < 1 oră şi t½ß aproximativ

9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului este de 6 ore.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.

Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii

tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând creşterea valorii ariei de sub curba concentrațiilor plasmatice în funcție de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici, comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După

cum se aşteaptă în cazul unei substanțe al cărei clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină o

creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu boală hepatică (vezi pct. 4.2).

Amlodipină/Valsartan

Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de

vedere clinic, sunt următoarele:

S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la şobolanii masculi

expuşi la doze de aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori mai mari decât dozele clinice recomandate de valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. În cazul unor expuneri mai mari au apărut ulceraţii şi eroziuni ale mucoasei de la nivelul stomacului, atât la femele cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere la doze de 8,5-11,0 ori mai mari decât doza clinică recomandată de valsartan 160 mg).

S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării

şi desprinderii, precum şi a inflamației limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei arteriolare mediale, la expuneri la doze de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori mai mari decât dozele clinice recomandate de valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere la doze de 8,5-11,0 ori mai mari decât doza clinică recomandată de valsartan 160 mg).

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală efectuat la şobolan, s-a observat creşterea

incidenţei dilatării ureterale, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare neosificate în cazul expunerii la doze de aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori mai mari decât dozele clinice recomandate de valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-a observat dilatare ureterală şi la grupul tratat doar cu valsartan în monoterapie (expunere la o doză de 12 ori mai mare decât doza clinică recomandată de valsartan 160 mg). În cadrul acestui studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate maternă (reducere moderată a greutăţii corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării a fost stabilită ca doza care a dus la o expunere de 3 (valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).

Pentru compuşii individuali nu s-au identificat dovezi de mutagenitate, clastogenitate sau

carcinogenitate.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat

întârziere a parturției, prelungire a duratei travaliului şi scădere a ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Afectare a fertilităţii

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul

femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze

zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel

cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de

gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a

provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar

mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate

modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Amlodipină/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Oxid galben de fer

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Amlodipină/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Flacoane: A se utiliza în decurs de 100 de zile după prima deschidere.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PCTFE.

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 56, 98 comprimate filmate şi 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1,

98 x 1 comprimate filmate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEID) cu capac alb opac din polipropilenă cu sigiliu din

aluminiu sudat prin inducție.

Mărimi de ambalaj: 28, 56 sau 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/16/1092/001

EU/1/16/1092/002

EU/1/16/1092/003

EU/1/16/1092/004

EU/1/16/1092/005

EU/1/16/1092/006

EU/1/16/1092/007

EU/1/16/1092/008

EU/1/16/1092/009

EU/1/16/1092/010

EU/1/16/1092/011

EU/1/16/1092/012

EU/1/16/1092/013

EU/1/16/1092/014

EU/1/16/1092/015

EU/1/16/1092/016

EU/1/16/1092/017

EU/1/16/1092/018

EU/1/16/1092/019

EU/1/16/1092/020

EU/1/16/1092/021

EU/1/16/1092/022

EU/1/16/1092/023

EU/1/16/1092/024

EU/1/16/1092/025

EU/1/16/1092/026

EU/1/16/1092/027

EU/1/16/1092/028

EU/1/16/1092/029

EU/1/16/1092/030

EU/1/16/1092/031

EU/1/16/1092/032

EU/1/16/1092/033

EU/1/16/1092/034

EU/1/16/1092/035

EU/1/16/1092/036

EU/1/16/1092/037

EU/1/16/1092/038

EU/1/16/1092/039

Data primei autorizări: 22 martie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 14 ianuarie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente Error! Hyperlink reference not valid.http://www.ema.europa.eu.