AMLODIPINA/VALSARTAN HCS 10mg/320mg comprimate filmate KRKA - prospect medicament

C09DB01 amlodipină + valsartan

Medicamentul AMLODIPINA/VALSARTAN HCS 10mg/320mg conține substanța amlodipină+valsartan , cod ATC C09DB01 - Sistemul cardiovascular | Antagoniști ai angiotensinei II, combinații | Antagoniști ai angiotensinei II și blocanți ai canalelor de Ca .

Date generale despre AMLODIPINA/VALSARTAN HCS 10mg/320mg KRKA

Substanța: amlodipină+valsartan

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2021

Codul comercial: W67427010

Concentrație: 10mg/320mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 10

Prezentare produs: cutie cu blist unidoza opa-al-pvc/al x10x1 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA ,D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 11651/2019/10

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru amlodipină + valsartan

10mg/160mg, 10mg/320mg, 5mg/160mg, 5mg/320mg, 5mg/80mg

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMLODIPINA/VALSARTAN HCS 10mg/320mg comprimate filmate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Wamlox 5 mg/320 mg comprimate filmate

Wamlox 10 mg/320 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Wamlox 5 mg/320 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan

320 mg.

Wamlox 10 mg/320 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) și valsartan

320 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Wamlox 5 mg/320 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare brună, biconvexe, în formă de capsulă (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm,

grosime: 5,5 mm - 7,5 mm).

Wamlox 10 mg/320 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galben-brună, biconvexe, în formă de capsulă, cu posibile pete închise

la culoare (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm, thickness: 5,8 mm - 7,8 mm).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Wamlox este indicat ca terapie de substituție la adulţii cu hipertensiune arterială esențială a căror

tensiune arterială este deja controlată în mod adecvat cu valsartan și amlodipină administrate concomitent la aceeași doză, dar sub formă de comprimate separate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Wamlox este de un comprimat pe zi.

Combinaţia în doză fixă nu este adecvată pentru tratament inițial. Se recomandă ajustarea individuală

a dozelor componentelor (amlodipină şi valsartan) înainte de alegerea combinaţiei în doză fixă.

Pentru comoditate, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule

separate pot fi trecuţi la tratamentul cu Wamlox având componentele în aceleaşi doze.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/min. Amlodipina nu

este dializabilă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea Wamlox este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă

recomandată este de 80 mg valsartan. Din cauza concentrației mai mari de valsartan, Wamlox nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază. Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

La pacienţii vârstnici se recomandă doza uzuală.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Wamlox la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală. Wamlox poate fi administrat cu sau fără alimente.

Se recomandă ingestia Wamlox cu apă.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.

- Administrarea concomitentă a Wamlox cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Hipotensiune arterială severă.

- Şoc (inclusiv şoc cardiogen).

- Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.

Sarcină

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.

Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele

care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct.

4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană

În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie lichidiană şi/sau sodică severă, cum sunt cei cărora li se

administrează doze mari de diuretice, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică după inițierea tratamentului cu valsartan. Se recomandă corectarea depleţiei lichidiane şi/sau sodice înaintea începerii tratamentului cu valsartan, der exemplu prin reducerea dozei diureticului.

Hiperpotasemie

Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care reţin potasiu, substituente minerale

pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor potasiului.

Stenoza arterei renale

Wamlox trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză unilaterală sau

bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi. Prin urmare, la pacienții în tratament cu amlodipină/valsartan se recomandă monitorizarea funcției renale.

Transplant renal

Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan la pacienţii cărora li s-a

efectuat recent un transplant renal.

Insuficienţă hepatică

Valsartanul se elimină predominant nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al

amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă

recomandată este de 80 mg valsartan. Din cauza concentrației mai mari de valsartan, Wamlox nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază (vezi pct. 4.2 și 5.2). Wamlox este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală

Nu există date despre utilizarea în siguranță a valsartanului la pacienții cu clearance-ul creatininei <10

ml/min și pacienții la care se efectuează dializă, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu clearance-ul creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Amlodipina poate fi utilizată în doză normală la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările

concentrației plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este dializabilă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II,

pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.

Angioedem

A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor

respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA. Administrarea amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.

Insuficienţă cardiacă/ post infarct miocardic

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale

funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului.

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna

evaluarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă

cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non- ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Stenoză valvulară aortică şi mitrală

Ca și cu toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care au stenoză

mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Wamlox nu a fost studiat la niciun alt grup de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu hipertensiune

arterială.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile amlodipinei/valsartan cu alte medicamente.

A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente

Alte medicamente antihipertensive

Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte

medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv al combinaţiei.

Interacţiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă nerecomandată

Grepfrut sau suc de grepfrut

Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece

biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Administrare concomitentă care necesită prudență

Inhibitori CYP3A4

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori

de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină.

Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici.

Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Inductorii CYP3A4

La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrațiile plasmatice de

amlodipină pot varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată iar doza trebuie ajustată, atât în timpul cât și după administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 puternici (de exemplu, rifampicină, Hipericum perforatum) după medicamente administrate concomitent, în special inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hipericum perforatum).

Simvastatină

Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg

a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de

simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt

observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus atunci când acesta este

administrat concomitent cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient aflat în tratament cu tacrolimus necesită monitorizarea după caz a concentrațiilor serice de tacrolimus.

Inhibitori ai mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)

Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale enzimei

CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori

mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR..

A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente

Alte medicamente

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,

warfarinei sau ciclosporinei.

Interacţiuni legate de valsartan

Administrare concomitentă nerecomandată

Litiu

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul

administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.

Dacă se administrează şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la

administrarea amlodipină/valsartan.

Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat

care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu

valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Administrare concomitentă care necesită prudență

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid

acetilsalicilic (>3 g/zi), şi AINS non-selective Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea

efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei

plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.

Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux

(ritonavir) Rezultatele unui studiu in vitro cu ţesut hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat

al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai

transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan. La inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu aceste medicamente se recomandă precauții adecvate.

Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, ARA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Alte substanţe

În monoterapie cu valtarsan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu

următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Amlodipină

La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Valsartan

Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul

primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe

durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul,

trebuie început un tratament alternativ.

Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru

de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu

ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea

arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Alăptarea

Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de către copil a fost

estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Nu există informaţii disponibile privind utilizarea amlodipină/valsartan în timpul alăptării, prin

urmare, amlodipina/valsartan nu este recomandat şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur.

Fertilitatea

Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea amlodipină/valsartan.

Valsartan

Valsartanul nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la

care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice

reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Amlodipina poate avea o influenţă ușoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje. Pacienţii care utilizează amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere că uneori poate apare ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, iar capacitatea de reacţie poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa administrării amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice controlate

incluzând 5175 pacienţi, dintre care 2613 au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină. Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau severe: nazofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune ortostatică, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte

frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare Reacţii adverse Frecvență

MedDRA pe Amlodipină/valsartan Amlodipină Valsartan aparate, sisteme

şi organe Infecţii şi Nazofaringită Frecvente -- -- infestări Gripă Frecvente -- --

Tulburări Scăderea valorilor -- -- Cu frecvență

hematologice hemoglobinei şi necunoscută şi limfatice hematocritului Leucopenie -- Foarte rare --

Neutropenie -- -- Cu frecvență

necunoscută Trombocitopenie, -- Foarte rare Cu frecvență

uneori cu purpură necunoscută Tulburări ale Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu frecvență

sistemului necunoscută imunitar Tulburări Anorexie Mai puţin -- --

metabolice şi frecvente de nutriţie Hipercalcemie Mai puţin frecvente -- -- Hiperglicemie -- Foarte rare --

Hiperlipidemie Mai puţin frecvente -- --

Hiperuricemie Mai puţin frecvente -- --

Hipokaliemie Fecvente -- --

Hiponatremie Mai puţin frecvente -- --

Tulburări psihice Depresie -- Mai --

puţin frecvente Anxietate Rare -- --

Insomnie/ tulburări -- Mai puţin --

de somn frecvente Schimbări de -- Mai puţin --

dispoziţie frecvente Confuzie - Rare --

Tulburări Tulburări de Mai puţin frecvente -- --

ale coordonare sistemului Ameţeală Mai puţin frecvente Frecvente -- nervos Ameţeală posturală Mai puţin frecvente -- -- Disgeuzie -- Mai puţin --

frecvente Sindrom -- Cu frecvență --

extrapiramidal necunoscută Cefalee Frecvente Frecvente --

Hipertonie -- Foarte rare --

Parestezia Mai puţin frecvente Mai puţin --

frecvente Neuropatie -- Foarte rare --

periferică, neuropatie Somnolenţă Mai puţin frecvente Frecvente --

Sincopă -- Mai puţin --

frecvente Tremor -- Mai puţin -- frecvente

Hipoestezie -- Mai puţin --

frecvente Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai --

puţin frecvente Afectare vizuală Mai puţin frecvente Mai puţin --

frecvente Tulburări acustice Tinitus Rare Mai --

şi vestibulare puţin frecvente Vertij Mai puţin frecvente -- Mai puţin

frecvente Tulburări Palpitații Mai puţin frecvente Frecvente --

cardiace Sincopă Rare -- -- Tahicardie Mai puţin frecvente -- --

Aritmii (inclusiv -- Foarte rare --

bradicardia, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Infarct miocardic -- Foarte rare --

Tulburări Înroşire trecătoare a -- Frecvente -- vasculare feţei

Hipotensiune Rare Mai puţin --

arterială frecvente Hipotensiune Mai puţin frecvente -- --

arterială ortostatică Vasculită -- Foarte rare Cu frecvență

necunoscută Tulburări Tuse Mai puţin Foarte rare Mai puţin

respiratorii, frecvente frecvente toracice şi Dispnee -- Mai puţin -- mediastinale frecvente Durere Mai puţin frecvente -- --

faringolaringiană Rinită -- Mai puţin --

frecvente Tulburări Disconfort Mai puţin Frecvente Mai puţin

gastro- abdominal, durere în frecvente frecvente intestinale regiunea superioară a abdomenului

Modificarea -- Mai puţin --

obiceiurilor frecvente intestinale Constipaţie Mai puţin -- -- frecvente

Diaree Mai puţin Mai puţin -- frecvente frecvente

Xerostomie Mai puţin Mai puţin -- frecvente frecvente

Dispepsie -- Mai puţin --

frecvente Gastrită -- Foarte rare --

Hiperplazie gingivală -- Foarte rare --

Greață Mai puţin frecvente Frecvente --

Pancreatită -- Foarte rare --

Vărsături -- Mai puţin --

frecvente Tulburări Valori anormale ale -- Foarte rare* Cu frecvență

hepatobiliare testelor hepatice, necunoscută inclusiv creşterea nivelului bilirubinei plasmatice Hepatită -- Foarte rare --

Colestază -- Foarte rare --

intrahepatică, icter Afecţiuni Alopecie -- Mai --

cutanate şi ale puţin ţesutului frecvente subcutanat Angioedem -- Foarte rare Cu frecvență necunoscută Dermatită buloasă -- -- Cu frecvență

necunoscută Eritem Mai puţin frecvente -- --

Eritem polimorf -- Foarte rare --

Exantem Rare Mai puţin --

frecvente Hiperhidroză Rare Mai puţin --

frecvente Reacţie de -- Mai puţin --

fotosensibilitate frecvente Prurit Rare Mai puţin Cu frecvență

frecvente necunoscută Purpură -- Mai puţin --

frecvente Erupţii cutanate Mai puţin frecvente Mai puţin Cu frecvență

tranzitorii frecvente necunoscută Decolorare a pielii -- Mai puţin --

frecvente Urticarie şi alte -- Foarte rare --

forme de erupţii cutanate tranzitorii Dermatită exfoliativă -- Foarte rare --

Sindrom Stevens- -- Foarte rare --

Johnson

Edem Quincke -- Foarte rare --

Tulburări Artralgie Mai puţin Mai puţin --

musculo- frecvente frecvente scheletice şi ale Dureri de spate Mai puţin Mai puţin -- ţesutului frecvente frecvente conjunctiv Edem la nivelul Mai puţin frecvente -- -- articulaţiilor Spasme musculare Rare Mai puţin --

frecvente Mialgie -- Mai puţin Cu frecvență

frecvente necunoscută Edem la nivelul -- Frecvente -- gleznei

Senzaţie de greutate Rare -- --

Tulburări renale şi Creştere a valorilor -- -- Cu frecvență

ale căilor urinare creatininei plasmatice necunoscută Tulburări de micţiune -- Mai puţin -- frecvente

Nicturie -- Mai puţin -- frecvente

Polachiurie Rare Mai puţin --

frecvente Poliurie Rare -- --

Insuficienţă renală şi -- -- Cu frecvență

afectare a funcţiei necunoscută renale Tulburări ale Impotenţă -- Mai puţin --

aparatului frecvente genital şi sânului Disfuncţie erectilă Rare -- -- Ginecomastie -- Mai puţin --

frecvente Tulburări Astenie Frecvente Mai puţin --

generale şi la frecvente nivelul locului Disconfort, stare -- Mai puţin -- de administrare generală de rău frecvente Fatigabilitate Frecvente Frecvente Mai puţin

frecvente Edem facial Frecvente -- --

Înroşire trecătoare a Frecvente -- --

feţei, bufeuri Durere toracică non- -- Mai puţin --

cardiacă frecvente Edem Frecvente Frecvente --

Edem periferic Frecvente -- --

Durere -- Mai puţin --

frecvente Edem cu godeu Frecvente -- --

Investigații Creștere a -- -- Cu frecvență

diagnostice concentraţiei necunoscută plasmatice de potasiu Creştere în greutate -- Mai --

puţin frecvente Scădere în greutate -- Mai puţin --

frecvente

*în principal corelate cu colestaza Informaţii suplimentare privind combinaţia în doză fixă

Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă

mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan decât la cei cărora li s-a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-oarbe, controlate, incidenţa edemului periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:

% dintre pacienţii care au Valsartan (mg) prezentat edem periferic 0 40 80 160 320 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 Amlodipină (mg) 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9

5 3,1 4,8 2,3 2,,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 Incidenţa medie a edemului periferic, distribuită egal pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru

combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui

supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcantă şi o stare de ameţeală.

Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie

reflexă. S-au raportat hipotensiune arterială sistemică pronunţată până la şi inclusiv şoc cu sfârşit letal.

Edem pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,

care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.

Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și

debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Abordare terapeutică

Dacă ingestia a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile

gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingestia amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.

Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu

amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru reversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;

antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09DB0.

Amlodipină
Mecanism de acțiune

Amlodipina din amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la

nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scădere a tensiunii arteriale.

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu hipertensiune arterială, administrarea unei doze unice pe zi determină reduceri clinic

semnificative ale tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism pentru o perioadă de 24 ore. Din cauza debutului lent al acțiunii, hipotensiunea acută nu reprezintă o indicație de administrare pentru amlodipină.

În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce

vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.

Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.

La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs

scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.

Similar altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace

efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la om concomitent cu betablocante..

Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi

oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu betablocante pacienţilor care au fie hipertensiune arterială fie angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Eficacitate și siguranță clinică

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul

privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia cu diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi

urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, incluzând: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal a fost un compozit de boală coronariană letală sau infarct

miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea de toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89- 1,02] p=0,20.

Valsartan
Mecanism de acțiune

Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după

administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT1, pot stimula receptorii de subtip AT2 care tind să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la nivelul receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina

I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor

efecte asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la pacienţii trataţi cu valtarsan decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei care fost trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).

Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de ioni

cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.

Efecte farmacodinamice

Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii

arteriale fără a afecta pulsul.

La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea

unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice doză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.

Eficacitate și siguranță clinică

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui BRA.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţit de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alţi inhibitori ai ECA şi BRA.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie

diabetică (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau cu un BRA la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Liniaritate

Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.

Amlodipină/valsartan

După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale valsartanului

şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie al amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.

Amlodipină
Absorbţie

După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia

plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că

aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi

inactivi.

Eliminare

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

terminal de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.

Valsartan
Absorbţie

După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan

se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de

aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.

Metabolizare

Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă

de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9

ore). Valsartanul se elimină în principal prin materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Grupe speciale de pacienți
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.

Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii

tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum

se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance scăzut al amlodipinei ceea ce determină o

creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea).

Wamlox este contraindicat la pacienții insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază și nu

este recomandat la pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată fără colestază (vezi pct.

4.2, pct. 4.3 și 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat

întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Afectarea fertilităţii

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul

femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze

zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel

cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Valsartan

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, carcinogenităţii.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de

gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a

provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar

mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate

modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină (tip 200)

Manitol

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Povidonă K25

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Laurilsulfat de sodiu

Film

Alcool polivinilic - parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3000

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172) - numai în comprimatele de 5 mg/320 mg

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 100 comprimate filmate.

Blister doză unitară (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1,

90 x 1 și 100 x 1 comprimat filmat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11650/2019/01-18 11651/2019/01-18

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2023