AMLESSANEO 5mg/10mg comprimate KRKA - prospect medicament

C09BB04 perindopril + amlodipină

Medicamentul AMLESSANEO 5mg/10mg conține substanța perindopril+amlodipină , cod ATC C09BB04 - Sistemul cardiovascular | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, combinații | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și blocanți ai canalelor de Ca .

Date generale despre AMLESSANEO 5mg/10mg KRKA

Substanța: perindopril+amlodipină

Data ultimei liste de medicamente: 01-05-2022

Codul comercial: W68688003

Concentrație: 5mg/10mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 60

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x60 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 14346/2022/03

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru perindopril + amlodipină

10mg/10mg, 10mg/5mg, 2.85mg/2.5mg, 3.5mg/2.5mg, 4mg/10mg, 4mg/5mg, 5.7mg/5mg, 5mg/10mg, 5mg/5mg, 7mg/5mg, 8mg/10mg, 8mg/5mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMLESSANEO 5mg/10mg comprimate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate

Amlessaneo 5 mg/10 mg comprimate

Amlessaneo 10 mg/5 mg comprimate

Amlessaneo 10 mg/10 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Amlessaneo 5 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Amlessaneo 10 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Amlessaneo 10 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg) şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Amlessaneo 5 mg/5 mg

Comprimate de culoare maro deschis-galben, rotunde, biconvexe, cu posibile puncte mai închise la culoare, marcate cu “S1” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 7 mm. Amlessaneo 5 mg/10 mg Comprimate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, marcate cu “S2” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 mm x 6 mm. Amlessaneo 10 mg/5 mg Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “S3” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm. Amlessaneo 10 mg/10 mg Comprimate de culoare maro deschis-galben, ovale, biconvexe, cu posibile puncte mai închise la culoare, marcate cu o linie mediană pe una dintre fețe. Comprimatele sunt marcate cu “S” și cu ”4” de o parte și de alta a liniei mediane.

Dimensiunile comprimatului: aproximativ 12 mm x 7 mm

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Amlessaneo este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat, în aceleaşi doze.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de un comprimat pe zi.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Amlessaneo poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte.

Amlodipina utilizată în doze similare la pacienţii vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. La vârstnici sunt recomandate schemele terapeutice uzuale, dar creșterea dozei trebuie efectuată cu grijă. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Nu au fost stabilite recomandări privind dozele la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată; prin urmare, alegerea dozei trebuie efectuată cu precauție și doza inițială trebuie să fie cât mai mică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pentru alegerea dozei inițiale optime și a dozei de întreținere la pacienții cu insuficiență hepatică, creșterea dozei trebuie efectuată individual, utilizând amlodipină și perindopril administrate separat. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Terapia cu amlodipină trebuie inițiată cu doza cea mai mică și doza trebuie crescută lent la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Copii şi adolescenţi

Amlessaneo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea perindoprilului în combinație cu amlodipina, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare
Administrare orală.

Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

4.3 Contraindicaţii

Legate de perindopril - Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA, - Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA, - Angioedem ereditar sau idiopatic, - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) - Administrarea concomitentă a Amlessaneo cu medicamente care conţin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi punctele 4.5 și 5.1) - Administrare concomitentă cu sacubitril /valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5). - Tratamente extracorporale care implică contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5). - Stenoză bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Legate de amlodipină - Hipotensiune arterială severă, - Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine, - Şoc, inclusiv şoc cardiogen, - Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare), - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.

Legate de Amlessaneo

Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare și pentru combinaţia în doză fixă Amlessaneo. - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toate atenționările referitoare la fiecare monocomponentă, după cum sunt enumerate mai jos, trebuie să se aplice şi pentru combinaţia fixă Amlessaneo.

Legate de perindopril
Atenţionări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Amlessaneo trebuie întrerupt imediat şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilității căilor respiratorii. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus CT abdominală sau ecografie abdominală sau abordare chirurgicală şi simptomele au dispărut odată cu întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ECA care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi punctele 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai EN (de exemplu, racecadotril) poate determina un risc crescut de angioedem. Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu inhibitori ai EN (de exemplu racecadotrilul) la un pacient tratat deja cu perindopril.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, tumefiere a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5).

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceiaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată.

Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie

Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special în prezența unei disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate aparea și numai la modificări minore ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi punctele 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Aldosteronism primar

Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la terapia cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi punctele 4.3 şi 4.6).

Precauţii pentru utilizare
Hipotensiunea arterială

Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi punctele 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Amlessaneo.

Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate, de îndată ce valorile tensiunii arteriale au crescut după expansiunea volemică.

Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

Insuficienţă renală

În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea de rutină a potasemiei şi creatininemiei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 4.8).

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este probabilă, în mod special, la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă și hipertensiunea renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.

Insuficienţa hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea de inhibitori ai ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).

Diferenţe etnice

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii care aparțin rasei negre, decât la cei din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia care aparține rasei negre, decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă care aparține rasei negre .

Tusea

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Intervenții chiururgicale/Anestezie

La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, Amlessaneo poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Hiperkaliemia

Inhibitorii ECA, inclusiv perindoprilul, pot provoca hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Factorii de risc în dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficiența renală, afectarea funcţiei renale, vârsta >70 ani, evenimente intercurente determinate de diabetul zaharat, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren, sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, sau la acei pacienți care iau alte medicamente care sunt asociate cu creșterea potasemiei (de exemplu, heparină, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol). În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, tratamentul cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, pot determina o creștere semnificativă a potasemiei. Hiperpotasemia poate determina aritmii severe, uneori letale. Daca se consideră adecvată administrarea concomitentă a perindoprilului cu oricare dintre substanțele menţionate mai sus, tratamentul trebuie efectuat cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Legate de amlodipină
Precauţii pentru utilizare

Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Insuficienţă cardiacă

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.

În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea incidenţei cazurilor de edem pulmonar, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare.

Insuficienţă hepatică

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrată iniţial în dozele cele mai mici şi este necesară precauţie, atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizare atentă.

Insuficienţă renală

La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Vârstnici

La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2. și pct. 5.2)

Legate de Amlessaneo

Toate atenționările legate de monocomponente, așa cum sunt descrise mai sus, se aplică și combinației în doză fixă Amlessaneo.

Precauţii pentru utilizare
Interacţiuni

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Amlessaneo cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu (vezi pct. 4.5).

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legate de perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi punctele pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparină, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și combinații în doză fixă cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Administrarea concomitentă a acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)
Aliskiren

La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală crește riscul hiperkaliemiei, agravării funcției renale și morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamente extracorporale

Tratamentele extracorporale, care implică contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, pot determina un risc crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de antihipertensive.

Sacubitril/valsartan

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilisinei (NEP) și a enzimei de conversie a angiotensinei poate crește riscul de angioedem. Administrarea sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiată la mai puţin de 36 ore de la ultima doză de perindopril. Administrarea perindoprilului nu trebuie să inceapă mai devreme de 36 ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan. (vezi punctele 4.3 si 4.4) Utilizare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4)

Aliskiren

La pacienții fără diabet zaharat sau insuficiență renală, crește riscul hiperkaliemiei, de agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

Terapie concomitentă cu inhibitor al ECA și blocant al receptorului angiotensinei

În literatura de specialitate s-a constatat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor, tratamentul concomitent cu un inhibitor al ECA și cu blocant al receptorului angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin utilizarea conomitentă a unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorului angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, cu o monitorizare strictă a funcției renale, a potasemiei și a tensiunii arteriale.

Estramustină

Risc de creştere a incidenței reacţiilor adverse, cum este angioedemul.

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacienții trataţi concomitent cu co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu triamteren, amilorid...) , înlocuitori de sare care conțin potasiu

Hiperkaliemia poate fi letală, mai ales în cazurile cu insuficienţă renală prezentă (efecte aditive pentru hiperkaliemie).

Nu este recomandată administrarea perindoprilului concomitent cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este considerată absolut necesară, tratamentul trebuie efectuat cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei.

Detalii privind utilizarea spironolactonei în cazurile de insuficiență cardiacă, se regăsesc mai jos.

Litiu

Au fost raportate creșteri reversibile ale litemiei și ale toxicității acestuia (neurotoxicitate severă) în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA. Nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu litiul. Dacă se dovedește necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă ce necesită o atenție deosebită

Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante)

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Apariția acestui fenomen a fost mai probabilă în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală.

Diuretice care nu reţin potasiul

Pacienții care utilizează diuretice și în special cei cu depleție volemică și/sau depleție salină pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu doze mici și progresive de perindopril.

În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară poate să fi produs depleție volemică /depleție salină, diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus apoi un diuretic care nu economisește potasiu sau inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescută progresiv.

În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic care nu economisește potasiu utilizat concomitent.

În toate cazurile, funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă)

Eeplerenonă sau spironolactonă la doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi concomitent cu doze mici de inhibitori ai ECA:

În cazul tratamentului insuficienței cardiace clasa NYHA II-IV, cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ai ECA și diuretice de ansă, riscul de hiperkaliemie cu potențial letal este crescut, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea acestei asocieri.

Înainte de a iniția asocierea, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și insuficienței renale.

În prima lună de tratament se recomandă monitorizarea săptămânală atentă a kaliemiei și creatinemiei și ulterior lunar.

Racecadotril

Se știe că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) pot determina angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt utilizați concomitent cu racecadotril (utilizat împotriva diareei acute).

Inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții care iau concomitent inhibitori mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi

La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselective), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja diminuată. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi, în continuare, în mod periodic.

Utilizare concomitentă care necesită precauție

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):

Creșterea riscului de angioedem, din cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) induse de către gliptină, la pacienții tratați concomitent cu inhibitor ECA.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Aur

Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii tratați cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Legate de amlodipină

Nu se recomandă utilizarea concomitentă

Dantrolen (perfuzie)

La animale, au fost observate fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum ar fi amlodipina, la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne.

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
Inductori ai CYP3A4

La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și ajustarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după tratamentul concomitent, în special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hipericum perforatum).

Inhibitori ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea expunerii la amlodipină. Aceste modificări farmacocinetice, transpuse în manifestările clinice, pot fi mai pronunțate la vârstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Claritromicina

Exista un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienţii cărora li se administrează claritromicină concomitent cu amlodipină. Se recomandă observarea atentă a pacienţilor atunci când amlodipina este administrată concomitent cu claritromicina.

Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare

Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive Tacrolimus

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină. Pentru a evita apariția toxicității tacrolimusului, administrarea concomitentă de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia, atunci când este cazul.

Inhibitorii mecanici ai ţintei rapamicinei (mTOR)

Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A.

Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice minime a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.

Simvastatină

Administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg concomitent cu simvastatină 80 mg

a determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii tratați cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi.

Alte administrări concomitente

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Administrarea de amlodipină cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, determinând creșterea efectului de reducere a tensiunii arteriale.

Legate de Amlessaneo

Utilizare care necesită prudenţă deosebită

Baclofen

Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.

Administrări concomitente care trebuie luate în considerare - Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) şi vasodilatatoare.

Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei.

Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială şi, prin urmare, trebuie abordată cu prudenţă.

- Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă indusă de corticosteroizi).

- Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

- Amifostină: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei. - Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Luând în considerare efectele componentelor individuale din combinație asupra sarcinii şi alăptării:

Amlessaneo nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Amlessaneo este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.

Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Amlessaneo.

Sarcina

Legat de perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Legat de amlodipină

Siguranţa administrării amlodipinei la om în timpul sarcinii nu a fost determinată.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar boala în sine reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.

Alăptarea

Legat de perindopril

Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea

Amlessaneo nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.

Legat de amlodipină

Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția din doza maternă care ajunge la copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Fertilitatea

Legat de perindopril

Nu au existat efecte asupra performanței reproductive sau fertilității.

Legat de amlodipină

Au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor la unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu la șobolani, s-au constatat efecte adverse asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessaneo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă ameţeli, cefalee, oboseală, extenuare sau greaţă, capacitatea de reacţi poate fi afectată. Se recomandă prudenţă mai ales la începutul tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumat al profilului de siguranță

Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate la perindopril și amlodipină administrate în monoterapie sunt: edem, somnolență, amețeli, cefalee (în special la începutul tratamentului), disgeuzie, parestezie, afectare a vederii (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitații, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială), dispneee, tuse, durere abdominală, greață, vărsături, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, prurit, erupție cutanată tranzitorie, exantem, tumefiere articulară (tumefiere la nivelul gleznelor), spasme musculare, fatigabilitate, astenie.

b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină, administrate separat, prezentate conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe: - foarte frecvente (≥1/10); - frecvente (≥1/100 şi <1/10); - mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); - rare (≥1/10000 şi <1/1000); - foarte rare (<1/10000); - cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă

Aparate, sisteme şi Amlodipină Perindopril

organe Infecţii şi infestări Rinită Mai puțin Foarte rare

frecvente Tulburări Eozinofilie - Mai puțin hematologice şi frecvente* limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie hemolitică de tip enzimatic specific la - Foarte rare pacienții cu deficit congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale Hipersensibilitate Foarte rare Mai puțin sistemului imunitar frecvente

Tulburări metabolice Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) - Mai puțin şi de nutriţie frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea - Mai puțin tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente*

Hiponatremie - Mai puțin

frecvente* Hiperglicemie Foarte rare -

Tulburări psihice Insomnie Mai puțin - frecvente

Modificări ale dispoziției (inclusiv anxietate) Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Depresie Mai puțin - frecvente

Tulburări ale somnului - Mai puțin frecvente

Tulburări ale Somnolență (în special la începutul Frecvente - sistemului nervos tratamentului)

Amețeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente

Cefalee (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente

Disgeuzie Mai puțin Frecvente

frecvente Tremor Mai puțin -

frecvente Hipoestezie Mai puțin -

frecvente Parestezie Mai puțin Frecvente

frecvente Sincopă Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente Stare de confuzie Rare Foarte rare

Hipertonie Foarte rare -

Neuropatie periferică Foarte rare -

Accident vascular cerebral, posibil secundar - Foarte rare hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Tulburări extrapiramidale (sindrom Cu frecvenţă - extrapiramidal) necunoscută

Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente Frecvente

Diplopie Frecvente -

Tulburări acustice şi Tinitus Mai puțin Frecvente vestibulare frecvente

Vertij - Frecvente

Tulburări cardiace Palpitații Frecvente Mai puțin

frecvente* Tahicardie - Mai puțin

frecvente* Angină pectorală (vezi pct. 4.4) - Foarte rare

Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii Foarte rare Foarte rare arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Mai puțin Foarte rare ventriculară și fibrilație atrială) frecvente

Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente -

Hipotensiune arterială (și efecte legate de Mai puțin Frecvente

hipotensiune arterială) frecvente Vasculită Foarte rare Mai puțin

frecvente* Fenomene de tip Raynaud - Cu frecvenţă

necunoscută Tulburări Dispnee Frecvente Frecvente respiratorii, toracice Tuse Mai puțin Frecvente şi mediastinale frecvente

Bronhospasm - Mai puțin frecvente

Pneumonie eozinofilică - Foarte rare

Tulburări gastro- Hiperplazie gingivală Foarte rare - intestinale Durere abdominală Frecvente Frecvente

Greață Frecvente Frecvente

Vărsături Mai puțin Frecvente

frecvente Dispepsie Frecvente Frecvente

Tulburări ale tranzitului intestinal Frecvente -

Xerostomie Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente Diaree Frecvente Frecvente

Constipație Frecvente Frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Gastrită Foarte rare -

Tulburări Hepatită, icter Foarte rare - hepatobiliare Hepatită, citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) - Foarte rare

Creștere a concentrațiilor plasmatice ale Foarte rare - enzimelor hepatice (mai ales în caz de colestază)

Afecţiuni cutanate şi Edem Quincke Foarte rare - ale ţesutului Angioedem al feței, extremităților, buzelor, Foarte rare Mai puțin subcutanat mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi frecvente pct. 4.4) Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare

Alopecie Mai puțin -

frecvente Purpură Mai puțin -

frecvente Modificări ale culorii pielii Mai puțin -

frecvente Hiperhidroză Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente Prurit Mai puțin Frecvente

frecvente Erupție cutanată tranzitorie, exantem Mai puțin Frecvente

frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente Reacții de fotosensibilitate Foarte rare Mai puțin

frecvente* Pemfigoid - Mai puțin

frecvente* Agravare a psoriazisului - Rare

Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -

Dermatită exfoliativă Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă -

necunoscută Tulburări musculo- Tumefiere articulară (tumefiere la nivelul Frecvente -

scheletice şi ale gleznelor) ţesutului conjunctiv Artralgie Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente* Mialgie Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente* Crampe musculare Frecvente Frecvente

Dorsalgie Mai puțin -

frecvente Tulburări renale şi Tulburări de micțiune, nicturie, polachiurie Mai puțin - ale căilor urinare frecvente

Insuficiență renală - Mai puțin frecvente

Insuficiență renală acută - Foarte rare

Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin aparatului genital şi frecvente frecvente sânului Ginecomastie Mai puțin -

frecvente Tulburări generale şi Edem Foarte frecvente - la nivelul locului de Edeme periferice - Mai puțin administrare frecvente*

Fatigabilitate Frecvente -

Durere toracică Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente* Astenie Frecvente Frecvente

Durere Mai puțin -

frecvente Stare generală de rău Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente* Febră - Mai puțin

frecvente* Investigaţii Creștere a greutății corporale, scădere a greutății Mai puțin - diagnostice corporale frecvente

Creștere a uremiei - Mai puțin

frecvente* Creștere a creatininemiei - Mai puțin

frecvente* Creștere a bilirubinemiei - Rare

Creștere a concentrațiilor plasmatice ale - Rare enzimelor hepatice

Scădere a valorii hemoglobinei și hematocritului - Foarte rare

Leziuni, intoxicaţii Cădere - Mai puțin şi complicaţii legate frecvente* de procedurile utilizate * Frecvență calculată din studiile clinice pentru evenimente adverse detectate din raportări spontane La pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de sindrom al secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH). SIADH poate fi considerată o complicaţie foarte rară, dar posibilă, asociată cu terapia de inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Amlessaneo la oameni.

În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţionat la oameni este limitată.

Simptome: datele disponibile indică faptul că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. Au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, până la şoc cu rezultat letal. Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiologică într-o unitate de terapie intensivă, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, poziționarea pacientului în clinostatism cu picioarele ridicate şi atenţie la volumul de lichid circulant şi la cantitatea de urină eliminată. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui până la 2 ore după administrarea dozei de amodipină 10 mg, reduce viteza de absorbţie a acesteia. Deoarece amlodipina este strâns legată de proteine, dializa este, probabil, lipsită de beneficiu.

În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenţi care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, combinaţii de inhibitori ai ECA, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.

Perindopril
Mecanism de acţiune

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse la acestea (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială

Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei neschimbată.

Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.

S-a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen din arterele mici.

Pacienţi cu boală coronariană stabilă

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat, desfășurat pe o durată de 4 ani. Doisprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi la administrarea dozei de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) (n=6110) sau placebo (n=6108). Populaţia inclusă în studiu a prezentat dovezi de boală coronariană, fără niciun semn clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante. Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitate cardiovasculară, infarct miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu doza de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a parametrilor criteriului principal cu 1,9% (reducere a riscului relativ cu 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] - p<0,001). La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de 2,2%, corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) în ceea ce privește criteriul de evaluare principal, comparativ cu placebo.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

Datele din studiile clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocante ale receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină
Mecanism de acţiune

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu, din grupul dihidropridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se bazează pe un efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcina) împotriva căreia acționează cordul. Deoarece ritmul cardiac rămâne stabil, această reducere a încărcării cardiace reduce consumul energetic al miocardului şi necesarul de oxigen. 2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Datorită debutului lent al acţiunii, hipotensiunea acută nu este o caracteristică a administrării amlodipinei. La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la debutul crizei anginoase şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa crizelor anginoase, cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este adecvată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Pacienţi cu boală coronariană (BC)

Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1997 de pacienţi, numit 'Compararea Amlodipinei cu enalaprilul în Limitarea apariţiei trombozelor (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis- CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 pacienţi au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg şi la 655 pacienţi s-a administrat placebo, adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi aspirină, timp de doi ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un numar mai mic de spitalizări cu cazuri de angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.

Tabelul 1, Incidenţa rezultatelor clinice semnificative pentru CAMELOT

Incidenţa evenimentelor Amlodipină comparativ

cardiovasculare (%) cu Placebo Risc relativ Valoarea

Rezultate Amlopidină Placebo Enalapril (95% IÎ) p

Criteriul final principal de evaluare

Evenimente adverse 136 0,69 (0,54-

110 (16,6) 151 (23,1) ,003 cardiovasculare (20,2) 0,88) Componente individualizate

Revascularizare 0,73 (0,54-

78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) ,03 coronariană 0,98) Spitalizări cu cazuri de 0,58 (0,41-

51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) ,002 angină pectorală 0,82) IM nonletal 0,73 (0,37-

14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) ,37 1,46) AVC sau AIT 0,50 (0,19- 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) ,15

1,32) Deces de cauză 2,46 (0,48-

5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) ,27 cardiovasculară 12,7) Spitalizări cu cazuri de 0,59 (0,14-

3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) ,46 ICC 2,47)

Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04

Boală vasculară periferică

5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24 nou diagnosticată Abrevieri- ICC: insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ,: interval de încredere; IM: infarct miocardic; AIT: atac ischemic tranzitor; AVC: accident vascular cerebral.

Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică. Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de lungă durată, de urmărire a rezultatelor, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar.

Tratament pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit ALLHAT (Antihypertensive and

Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5- 25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată. Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost distribuiţi randomizat şi urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%). Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non- letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 - 1,07) p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 - 1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 - 1,02] p = 0,20).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Viteza și gradul absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Amlessaneo nu sunt semnificativ diferite de viteza și gradul absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei administrate sub formă de comprimate individuale.

Perindopril
Absorbţie

După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare reduce biodisponibilitatea. Astfel, perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

Vârstnici, insuficiență cardiacă, insuficiență renală

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi potasemiei.

Insuficiență hepatică

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Amlodipină

Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.

Metabolizare, eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.

Vârstnici

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creșterile ASC și ale timpului de înjumătățire prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă au fost conform așteptărilor pentru grupul de vârstă studiat.

Insuficiență hepatică

Există date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei la un nivel scăzut, ducând la un timp de înjumătățire prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de aproximativ 40-60%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Perindopril

În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată nici la masculii și nici la femelele de șobolan. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.

Amlodipină
Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.

Afectarea fertilităţii

Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile cu besilat de amlodipină, cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.

Carcinogeneza, mutageneza

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a fi echivalente cu dozele zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogen. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial.

*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de calciu hexahidrat

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Bicarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Oxid galben de fer (E172) [numai pentru 5 mg/5 mg şi 10 mg/10 mg]

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister (OPA-Al-PVC/Al): 10, 30, 60, 90 100 şi 120 comprimate, în cutie de carton.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu există cerinţe speciale pentru eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d.,

Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14345/2022/01-06 14346/2022/01-06 14347/2022/01-06 14348/2022/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Martie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2022