AMIODARONA ACCORD 30mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă - prospect medicament

C01BD01 amiodaronă

Medicamentul AMIODARONA ACCORD 30mg/ml conține substanța amiodaronă , cod ATC C01BD01 - Sistemul cardiovascular | Antiaritmice clasa I și III | Antiaritmice, clasa III .

Date generale despre AMIODARONA ACCORD 30mg/ml ACCORD

Substanța: amiodaronă

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2021

Codul comercial: W67483001

Concentrație: 30mg/ml

Forma farmaceutică: concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie cu o seringa din sticla transparenta cu capacitatea de 10ml cu gradare inml pana la 10ml

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 13617/2020/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru amiodaronă

150mg/3ml, 200mg, 30mg/ml, 50mg/ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu amiodaronă

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMIODARONA ACCORD 30mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amiodaronă Accord 30 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml soluție conține clorhidrat de amiodaronă 30 mg.

Fiecare seringă de 10 ml conține clorhidrat de amiodaronă de 300 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare seringă conține  20 mg/ml alcool benzilic.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Soluție limpede incoloră până la galben pal, lipsită de particule străine în soluţie.

pH 3,0-5,0

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Amiodaronă Accord 30 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu:

- Aritmii ventriculare grave, simptomatice, tahicardice.

- Aritmiile supraventriculare tahicardice simptomatice care necesită tratament, precum

- Tahicardie joncțională AV, - Tahicardie supraventriculară în sindromul Wolff-Parkinson-White sau - Fibrilație atrială paroxistică.

Această indicație se aplică pacienților care nu răspund la tratamentul cu alte antiaritmice sau pentru care nu sunt indicate alte antiaritmice.

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat în mod normal numai sub supraveghere spitalicească sau de specialitate.

În mod normal, soluția injectabilă poate fi utilizată numai într-un spital, atunci când este necesar un răspuns rapid sau când administrarea orală nu este posibilă. Soluția injectabilă trebuie utilizată numai pentru inițierea tratamentului.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru un tratament de atac sau inițial, este posibilă injectarea intravenoasă sau perfuzia intravenoasă. În general, injectarea intravenoasă nu este recomandată. Ori de câte ori este posibil, trebuie preferată perfuzia intravenoasă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Perfuzie intravenoasă

Doza inițială sau de atac: Doza standard recomandată este de 5 mg/kg greutate corporală administrată prin perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 20 de minute până la 2 ore. Aceasta trebuie administrată ca soluție diluată în 250 ml dextroză 5% m/v.

Efectele terapeutice pot fi observate în câteva minute și apoi se diminuează treptat. Prin urmare, tratamentul trebuie continuat cu o perfuzie de întreținere.

Doza de întreținere: Perfuzați până la 1200 mg (10-20 mg/kg greutate corporală) în 250-500 ml dextroză 5% m/v la 24 de ore; viteza perfuziei fiind ajustată pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 4.4).

Trecerea de la terapia intravenoasă la terapia orală

De îndată ce s-a obținut un răspuns adecvat, tratamentul oral trebuie inițiat concomitent la doza obișnuită de încărcare. Amiodaronă Accord ar trebui să fie apoi eliminată treptat.

Injecție intravenoasă (vezi pct. 4.4)

În caz de urgență clinică extremă, medicamentul poate fi administrat, la discreția clinicianului, sub formă de injecție lentă de 150-300 mg (5 mg/kg greutate corporală) în 10-20 ml dextroză 5% m/v timp de minimum 3 minute. Aceasta nu trebuie repetată timp de cel puțin 15 minute, chiar dacă doza maximă nu a fost administrată la prima injecție. Pacienții tratați astfel cu amiodaronă trebuie să fie atent monitorizați, de exemplu într-o unitate de terapie intensivă (vezi pct. 4.4).

Resuscitare cardiopulmonară în tratamentul fibrilației ventriculare rezistente la defibrilație: Doza inițială i.v. este de 300 mg (sau 5 mg/kg) diluată în 20 ml de dextroză de 5% și injectată rapid. O doză i.v. suplimentară de 150 mg (sau 2,5 mg/kg) trebuie luată în considerare dacă fibrilația ventriculară persistă.

Copii și adolescenţi:

Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Din cauza prezenței alcoolului benzilic, amiodarona intravenoasă nu trebuie utilizată la sugarii prematuri, nou-născuți, sugari și copii cu vârsta de până la 3 ani. (vezi pct. 4.3).

Vârstnici:

Ca la toți pacienții, este important să se administreze doza minimă eficace. Cu toate că nu există dovezi că doze necesare sunt diferite pentru acest grup de pacienți, aceștia pot fi mai sensibili la bradicardie și defecte de conducere dacă se recomandă o doză prea mare. Trebuie acordată o atenție deosebită monitorizării funcției tiroidiene (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8).

Insuficiență hepatică și renală

Cu toate că nu a fost definită ajustarea dozei pentru pacienții cu anomalii renale sau hepatice în timpul tratamentului cronic cu amiodaronă pe cale orală, monitorizarea clinică atentă este prudentă pentru pacienții vârstnici, de exemplu într-o unitate de terapie intensivă.

Mod de administrare

Pentru utilizare intravenoasă.

Trebuie diluat înainte de utilizare.

Pentru o singură utilizare.

Pentru perfuzie se poate utiliza numai soluție de dextroză 5% (vezi pct. 6.2).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pentru a evita flebita, trebuie plasat un cateter venos central în timpul perfuziei continue.

Soluția injectabilă de amiodaronă se administrează în mod normal numai pentru inițierea tratamentului, nu mai mult de o săptămână.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanța activă, iod sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (o seringă conține aproximativ 112 mg iod). - Bradicardie sinusală și bloc cardiac sino-atrial. - La pacienții cu tulburări severe de conducere (bloc AV de grad înalt, bloc bifascicular sau trifascicular) sau boală a nodului sinusal, amiodarona trebuie utilizată numai în unități specializate în asociere cu un stimulator cardiac.

- Pacienți cu sindrom Brugada. - Dovezi sau antecedente de disfuncție tiroidiană. Testele funcției tiroidiene trebuie efectuate, dacă este cazul, înainte de tratament la toți pacienții. - Insuficiență respiratorie severă, colaps circulator, sau hipotensiune arterială severă; hipotensiune arterială, insuficiență cardiacă și cardiomiopatie sunt, de asemenea, contraindicații atunci când se utilizează amiodaronă ca injecție în bolus.

- Administrarea concomitentă de amiodaronă cu medicamente care pot provoca aritmie torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.5).

- Prelungirea QT preexistentă - Hipokaliemie - Antecedente de angioedem (ereditar sau idiopatic, de exemplu ca urmare a tratamentului anterior cu amiodaronă), - Tratamentul concomitent cu inhibitori de MAO - Din cauza prezenței alcoolului benzilic, amiodarona intravenoasă este contraindicată la nou- născuți, sugari și copii cu vârsta de până la 3 ani. - Sarcina: numai în circumstanțe excepționale și cu excepția cazului în care este necesar în mod clar (vezi pct. 4.6) - Alăptarea (vezi pct. 4.6).

Toate aceste contraindicații de mai sus nu se aplică utilizării amiodaronei pentru resuscitare cardiopulmonară în tratamentul fibrilației ventriculare rezistente la defibrilare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

A se vedea, de asemenea, pct. 4.3.

Injectarea i.v. este în general descurajată din cauza riscurilor hemodinamice (hipotensiune arterială severă, colaps circulator); prin urmare, ori de câte ori este posibil, administrarea prin perfuzie intravenoasă este de preferat.

Injectarea i.v. trebuie limitată la situații de urgență în care alte alternative terapeutice au eșuat. Acesta trebuie utilizată numai în unitățile de terapie intensivă și sub monitorizare continuă (ECG, tensiunea arterială).

Doza este de aproximativ 5 mg/kg de masă corporală. Cu excepția resuscitării cardiopulmonare în tratamentul fibrilației ventriculare rezistente la defibrilație, amiodarona trebuie injectată într-un timp minim de 3 minute, iar o a doua injecție intravenoasă nu trebuie administrată înainte de 15 minute după prima injecție, chiar dacă doza maximă nu a fost administrată la prima injecție (risc de colaps ireversibil).

Alte medicamente nu trebuie amestecate în aceeași seringă. Nu administrați alte medicamente pe aceeași linie. Dacă tratamentul trebuie prelungit, acest lucru trebuie făcut prin perfuzie intravenoasă (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiace: - Pot apărea bradicardii sinusale, care pot fi mai severe la pacienții vârstnici sau la pacienții cu

insuficiență a funcției nodului sinusal. - Tratamentul trebuie întrerupt în caz de bradicardie severă sau bloc cardiac. - Ca o consecință a efectelor proaritmogene ale amiodaronei, au fost raportate noi aritmii sau episoade de agravare a aritmiilor tratate, cu rezultat letal în unele cazuri. În aceste cazuri, trebuie evaluată necesitatea retragerii din tratamentul cu amiodaronă. De asemenea, este important, deși dificil, să se diferențieze lipsa de eficacitate a medicamentului, de un efect proaritmic, indiferent dacă este sau nu asociat cu agravarea afecțiunii cardiace. Efectele proaritmice sunt raportate mai rar cu amiodaronă decât cu alte antiaritmice și apar, în general, în contextul factorilor care prelungesc intervalul QT, precum interacțiunile medicamentoase și/sau tulburările electrolitice (a se vedea pct. 4.5 și 4.8). În ciuda prelungirii intervalului QT, amiodarona prezintă o activitate torsadogenică scăzută.

- În timpul tratamentului de lungă durată (de exemplu, după trecerea la terapia pe cale orală), controalele cardiologice trebuie efectuate la intervale regulate în timpul tratamentului (de exemplu, la intervale de o lună cu un ECG standard sau trei luni cu un ECG pe termen lung și, dacă este necesar, ECG de efort). Dacă parametrii individuali se deteriorează, de exemplu, dacă timpul QRS sau QT sunt prelungite cu mai mult de 25%, sau timpul PQ cu mai mult de 50%, sau QT este prelungit la mai mult de 500 ms, sau se observă o creștere a numărului sau severității aritmiilor cardiace, tratamentul trebuie reevaluat.

Disfuncție primară de grefă (DPG) după transplant cardiac:

În studiile retrospective, utilizarea amiodaronei la receptorul de transplant înainte de transplantul de inimă a fost asociată cu un risc crescut de DPG. DPG este o complicație care pune viața în pericol în transplantul de inimă, care se prezintă ca o disfuncție stânga, dreapta sau biventriculară care apare în primele 24 de ore de la intervenția chirurgicală de transplant pentru care nu există nici o cauză secundară identificabilă (vezi pct. 4.8). DPG severă poate fi ireversibilă. Pentru pacienții care se află pe lista de așteptare pentru transplantul de inimă, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament antiaritmic alternativ cât mai curând posibil înainte de transplant.

Bradicardie severă și bloc cardiac (vezi pct. 4.5):

Au fost observate cazuri care pun viața în pericol de bradicardie și bloc cardiac atunci când se utilizează scheme de tratament care conțin sofosbuvir în asociere cu amiodaronă.

Bradicardia a apărut, în general, în decurs de câteva ore până la câteva zile, dar au fost observate cazuri mai târziu până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului pentru VHC.

Amiodarona trebuie utilizată la pacienții cu scheme de tratament care conțin sofosbuvir, numai dacă alte tratamente antiaritmice alternative nu sunt tolerate sau sunt contraindicate.

În cazul în care se consideră necesară utilizarea concomitentă a amiodaronei, se recomandă ca pacienții să fie supuși monitorizării cardiace în cadru spitalizat în primele 48 de ore de administrare concomitentă, după care trebuie monitorizată zilnic în ambulatoriu sau automonitorizată frecvența cardiacă, cel puțin în primele 2 săptămâni de tratament.

Din cauza timpului lung de înjumătățire al amiodaronei, monitorizarea cardiacă, așa cum s-a subliniat mai sus, trebuie efectuată, de asemenea, pentru pacienții care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele luni și care urmează să înceapă scheme de tratament care conține sofosbuvir.

Toți pacienții cărora li se administrează amiodaronă în asociere cu scheme de tratament care conține sofosbuvir trebuie avertizați cu privire la simptomele bradicardiei și blocului cardiac și trebuie sfătuiți să solicite de urgență sfatul medicului în cazul în care le prezintă.

Hipertiroidism și hipotiroidism:

Hipertiroidismul poate apărea în timpul tratamentului sau până la câteva luni după oprirea tratamentului cu amiodaronă. Următoarele, de obicei, simptome ușoare ar trebui să fie luate în considerare de către medic: Scădere în greutate, tahicardie, tremor, nervozitate, transpirație crescută și intoleranță la căldură, recurența aritmiilor sau angină pectorală, insuficiență cardiacă.

Diagnosticul clinic al hipertiroidismului este confirmat de dovezi ale unui TSH ultrasensibil semnificativ redus și valori crescute ale T3 și T4.

Dacă se demonstrează hipertiroidismul, tratamentul cu Amiodaronă Accord trebuie întrerupt. O îmbunătățire apare în termen de câteva luni după oprirea tratamentului și este însoțită de o normalizare a testelor funcției tiroidiene.

În cazurile severe (unele letale), trebuie început tratamentul individual de urgență cu medicamente antitiroidiene, beta-blocante și/sau corticosteroizi.

Glanda tiroidă:

Din cauza riscului de a dezvolta disfuncție tiroidiană (hiper- sau hipotiroidism) în timpul tratamentului cu Amiodaronă Accord, testele funcției tiroidiene trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului.

În timpul tratamentului și până la aproximativ un an după întreruperea tratamentului, aceste examinări trebuie repetate la intervale regulate, iar pacienții trebuie examinați pentru semne clinice de hiper- sau hipotiroidism.

Amiodarona conține iod și, astfel, poate interfera cu absorbția de iod radioactiv. Cu toate acestea, testul funcției tiroidiene (T3 liber, T4 liber, usTSH) rămân interpretabile. Amiodarona inhibă conversia tiroxinei (T4) în triiodotironină (T3) și poate duce la valori crescute ale T4 și la valori T3 reduse la pacienții clinic neremarcabili (eutiroidieni). Doar această constelație de constatări nu trebuie să ducă la întreruperea tratamentului.

Următoarele simptome pot indica hipotiroidism:

Creșterea în greutate, sensibilitatea la frig, oboseală, o bradicardie extremă dincolo de efectele de așteptat la tratamentul cu Amiodaronă Accord.

Diagnosticul clinic al hipotiroidismului este confirmat de dovezi ale unei valori TSH ultrasensibil semnificativ crescute și ale unei valori T4 scăzute. Eutiroidismul apare de obicei în decurs de 1-3 luni de la întreruperea tratamentului.

Dacă se demonstrează hipotiroidismul, doza de amiodaronă trebuie redusă dacă este posibil și/sau trebuie începută substituția cu levotiroxină. În unele cazuri, tratamentul cu Amiodaronă Accord poate fi necesar să fie întrerupt.

Tulburări pulmonare: - Debutul dispneei sau tusei neproductive poate fi legat de toxicitate pulmonară, precum pneumonita

interstițială sau pneumonita de hipersensibilitate. - Prin urmare, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată o radiografie toracică și un test al funcției pulmonare. În timpul unei terapii pe termen lung (de exemplu, după trecerea la amiodaronă pe cale orală), aceste examinări trebuie repetate la intervale de 3-6 luni. La pacienții cu boli pulmonare severe, funcția pulmonară trebuie examinată mai frecvent, deoarece acești pacienți au un prognostic mai rău în cazul toxicității pulmonare induse de amiodaronă.

- Foarte rar, au fost raportate cazuri de pneumonită interstițială cu amiodaronă administrată intravenos.

- La pacienții care dezvoltă semne de toxicitate pulmonară, precum dispnee la efort în cazuri izolate sau asociere cu o deteriorare generală a stării de sănătate (oboseală, scădere în greutate, febră), trebuie efectuată o radiografie toracică.

- În cazurile de pneumonită interstițială, tratamentul cu amiodaronă trebuie reevaluat, deoarece pneumonita interstițială este de obicei reversibilă după retragerea precoce a amiodaronei (semnele clinice se rezolvă de obicei în decurs de 3 sau 4 săptămâni, urmate de o îmbunătățire radiologică lentă și a funcției pulmonare în câteva luni, iar tratamentul cu corticosteroizi trebuie luat în considerare (vezi pct. 4.8).

- În cazurile de pneumonită de hipersensibilitate, tratamentul cu amiodaronă trebuie oprit și trebuie inițiată o terapie cu corticosteroizi.

- Au fost observate cazuri foarte rare de complicații respiratorii grave, uneori letale, de obicei în perioada imediat următoare intervenției chirurgicale (sindromul de detresă respiratorie acută la adult); poate fi implicată o posibilă interacțiune cu o concentrație ridicată de oxigen (a se vedea pct. 4.5 și pct. 4.8).

Tulburări hepatice (vezi pct. 4.8): - De îndată ce tratamentul cu amiodaronă este început și în mod regulat în timpul tratamentului, se

recomandă monitorizarea atentă a testelor funcției hepatice (transaminaze). - În timpul administrării orale sau intravenoase, pot apărea tulburări hepatice acute (inclusiv insuficiență hepatocelulară severă sau insuficiență hepatică uneori letală) și tulburări hepatice cronice (în cazul administrării intravenoase deja în primele 24 de ore). Prin urmare, doza de amiodaronă trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt dacă creșterea transaminazelor depășește de trei ori valorile de referință.

- Semnele clinice și biologice ale tulburărilor hepatice cronice datorate administrării orale de amiodaronă pot fi minime (icter colestatic, hepatomegalie, transaminaze crescute de până la 5 ori valorile de referință) și reversibile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate unele cazuri fatale.

Tulburări oculare (vezi pct. 4.8):

În timpul tratamentului cu amiodaronă, sunt indicate examinări oftalmologice regulate, inclusiv examinări ale fundoscopiei și ale lămpii cu fantă. În caz de vedere încețoșată sau scăzută, trebuie efectuată cu promptitudine un examen oftalmologic complet, inclusiv fundoscopie. În cazul apariției neuropatiei optice și/sau a nevritei optice, tratamentul cu amiodaronă trebuie oprit din cauza posibilei progresii la orbire.

Reacții buloase grave:

Reacții cutanate care pun viața în pericol sau chiar letale, cum este sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). Dacă sunt prezente simptome sau semne de SSJ, NET (de exemplu, erupții cutanate progresive, adesea cu vezicule sau leziuni ale mucoasei), tratamentul cu amiodaronă trebuie întrerupt imediat.

Tulburări neuromusculare (vezi pct. 4.8):

Amiodarona poate provoca neuropatii periferice și/sau miopatii. Acestea se rezolvă de obicei în decurs de câteva luni de la întreruperea tratamentului, dar în unele cazuri nu pot fi complet reversibile.

Piele:

Expunerea la soare trebuie evitată în timpul tratamentului cu amiodaronă; acest lucru se aplică și aplicațiilor de lumină UV și solariilor. Dacă acest lucru nu este posibil, zonele neacoperite ale pielii, în special ale feței, trebuie protejate cu un unguent de protecție solară cu un factor ridicat de protecție solară. Chiar și după oprirea tratamentului cu Amiodaronă Accord, protecția solară este încă necesară pentru o anumită perioadă de timp.

Interacțiuni farmacologice (vezi pct. 4.5): - Utilizarea concomitentă a amiodaronei cu următoarele medicamente nu este recomandată: beta-

blocante, inhibitori ai canalelor de calciu care scad ritmul cardiac (verapamil, diltiazem), laxative stimulante care pot provoca hipokaliemie.

- Amiodarona trebuie utilizată intravenos numai în unitatea de terapie intensivă și sub monitorizare continuă (ECG, tensiunea arterială).

Pentru a evita reacțiile la locul injectării, amiodarona i.v. trebuie administrată, ori de câte ori este posibil, pe o cale venoasă centrală (vezi pct. 4.8).

Se recomandă prudență în cazurile de hipotensiune arterială, insuficiență respiratorie severă, insuficiență cardiacă severă sau decompensată.

Recent, au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate cu amiodaronă după administrarea i.v., care ar putea fi cauzate de emulsifiantul polisorbat 80 (excipient), în locul medicamentului în sine.

- Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea amiodaronei la pacienții copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Din acest motiv, utilizarea amiodaronei nu este recomandată la acești pacienți.

Injecția de amiodaronă conține alcool benzilic (20 mg/ml) (vezi pct. 2). Alcoolul benzilic poate provoca reacții toxice și reacții anafilactice la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Au fost raportate cazuri de 'sindrom al respirației gâfâitoare' letal la nou-născuți după administrarea intravenoasă a soluțiilor care conțin acest conservant. Simptomele includ un debut brusc de respirație gâfâitoare, hipotensiune arterială, bradicardie și colaps cardiovascular.

Nu se cunoaște cantitatea minimă de alcool benzilic la care poate apărea toxicitatea.

- Anestezie: înainte de intervenția chirurgicală, anestezistul trebuie informat că pacientul este tratat cu amiodaronă (vezi pct. 4.5).

- Monitorizare: în timpul tratamentului este necesar să se monitorizeze concentraţiile plasmatice ale potasiului și ale transaminazelor (vezi pct. 4.4).

- Tulburări electrolitice: hipokaliemia poate modifica efectele amiodaronei și crește prelungirea intervalului QT și riscul de torsadă a vârfurilor. Deficitul de potasiu seric trebuie corectat înainte de începerea tratamentului cu amiodaronă.

Avertizare privind excipienții

Acest medicament conține 200 mg de alcool benzilic în fiecare seringă de 10 ml, echivalentul a 20 mg/ml.

Alcoolul benzilic poate provoca reacții toxice.

La pacienții cu afecțiuni hepatice sau renale sau la gravide sau femei care alăptează, cantități mari de alcool benzilic trebuie utilizate cu precauție și numai dacă este necesar, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care induc 'torsada vârfurilor':

Este contraindicat tratamentul concomitent cu medicamentele care induc 'torsada vârfurilor' (vezi pct. 4.3); de exemplu:

 Medicamente antiaritmice din clasa Ia, de exemplu chinidină, procainamidă, disopiramidă  Medicamente antiaritmice din clasa III, de exemplu sotalol, bretilium  Medicamente non-antiaritmice, cum este vincamina  Injectarea intravenoasă de eritromicină, co-trimoxazol sau pentamidină  Unele antipsihotice, de exemplu clorpromazină, levomepromazină, tioridazină, flufenazină, sulpiridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, amisulpridă și sertindol, din cauza faptului că aceste medicamente au un efect aritmogenic și/sau inhibă activitatea CYP3A4 și pot crește concentraţiile plasmatice de amiodaronă.

 Litiu și antidepresive triciclice, de exemplu doxepină, maprotilină, amitriptilină  Anumite antihistaminice, de exemplu terfenadină, astemizol, mizolastină  Antimalarice, de exemplu chinină, meflochină, clorochină, halofantrină  Moxifloxacină  Inhibitori MAO Medicamente care prelungesc intervalul QT

Administrarea amiodaronei împreună cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor pentru fiecare pacient, deoarece riscul de torsadă a vârfurilor poate fi crescut. Prelungirea intervalului QT trebuie monitorizată.

Fluorochinolone

Au existat cazuri rare de prelungire a intervalului QTc, cu sau fără torsadă a vârfurilor, la pacienții care au luat amiodaronă cu fluorochinolone. Trebuie evitată utilizarea de amiodaronă cu fluorochinolone (utilizarea concomitentă cu moxifloxacină este contraindicată, vezi mai sus).

Medicamente care scad ritmul cardiac, provocând tulburări de automatism sau conducere

Terapia combinată cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Beta blocante și anumite blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil); poate apărea potențarea proprietăților cronotropice negative și a efectelor de încetinire a conducerii.

Medicamente care cauzează hipokaliemie

Laxativele stimulante pot provoca hipokaliemie, crescând astfel riscul de torsadă a vârfurilor; trebuie utilizate alte tipuri de laxative.

Se recomandă prudență în cazul terapiei combinate cu următoarele medicamente care pot provoca, de asemenea, hipokaliemie și/sau hipomagneziemie: diuretice împreună sau combinate (de exemplu hidroclorotiazidă, furosemidă), corticosteroizi sistemici (glucocorticoizi, mineralocorticoizi), tetracosactidă, amfotericină B administrată intravenos.

În caz de hipokaliemie, trebuie luate măsuri corective și trebuie monitorizat intervalul QT. În cazul torsadei vârfurilor, nu trebuie să se administreze agenți antiaritmici; poate fi instituită stimularea cardiacă și se poate utiliza magneziu i.v.

Anestezie generală (vezi pct. 4.4 și 4.8)

Se recomandă prudență la pacienții cărora li se efectuează anestezie generală sau care primesc terapie cu oxigen în doză mare.

Au fost raportate complicații potențial severe la pacienții la care s-a administrat amiodaronă în timpul anesteziei generale: bradicardie fără răspuns la atropină, hipotensiune arterială, tulburări de conducere, scăderea debitului cardiac.

Au fost observate câteva cazuri de sindrom de detresă respiratorie la adulți, cel mai adesea în perioada imediat următoare intervenției chirurgicale. Poate fi implicată o posibilă interacțiune cu o concentrație ridicată de oxigen. Anestezistul trebuie informat că pacientul ia amiodaronă.

Efectul clorhidratului de amiodaronă asupra altor medicamente

Amiodarona și/sau metabolitul său, demetilamiodarona, inhibă CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C9, CYP2D6 și glicoproteina P și poate crește expunerea la substraturile lor. Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, interacțiunile pot fi observate timp de câteva luni după întreruperea tratamentului cu amiodaronă.

Substraturi Pgp

Amiodarona este un inhibitor P-gp. Se preconizează că administrarea concomitentă cu substraturi P- gp va duce la o creștere a expunerii acestora.

- Digoxină Administrarea amiodaronei la un pacient care primește deja digoxină va duce la o creștere a concentrației plasmatice de digoxină și, astfel, va precipita simptomele și semnele asociate cu niveluri ridicate de digoxină; pot apărea tulburări de automatism (bradicardie excesivă) și de conducere. Se recomandă monitorizarea clinică a ECG și monitorizarea biologică pentru a observa semnele de toxicitate digitalică, iar doza de digoxină trebuie înjumătățită. Un efect sinergic asupra ritmului cardiac și a conducerii atrioventriculare este, de asemenea, posibil.

- Dabigatran Se recomandă prudență atunci când amiodarona este administrată concomitent cu dabigatran din cauza riscului de sângerare. Poate fi necesar să se ajusteze doza de dabigatran conform informațiilor despre acest medicament.

Substraturi CYP2C9

Amiodarona crește concentrațiile plasmatice ale substraturilor CYP 2C9, cum sunt anticoagulantele orale (warfarină, fenprocumonă) și fenitoină prin inhibarea citocromului P450 2C9.

- Warfarină sau fenprocumonă Combinația de warfarină și fenprocumonă cu amiodaronă poate potența efectul anticoagulantelor orale și, prin urmare, crește riscul de sângerare. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a timpului protrombinei atât în timpul tratamentului cu amiodaronă, cât și după aceasta. Doza de anticoagulante orale (warfarină, fenprocumonă) trebuie redusă în consecință.

- Fenitoină Combinația de fenitoină cu amiodaronă poate duce la o supradoză de fenitoină, ducând la semne neurologice. Doza de fenitoină trebuie redusă dacă apar semne de supradozare (de exemplu tulburări vizuale, tremor, amețeli) și pot fi măsurate concentrațiile plasmatice.

Substraturi CYP2D6

- Flecainidă Având în vedere că flecainida este metabolizată în principal de CYP 2D6, prin inhibarea acestei izoenzime, amiodarona poate crește concentraţiile plasmatice de flecainidă; se recomandă reducerea dozei de flecainidă cu 50% și monitorizarea atentă a pacientului pentru depistarea efectelor adverse.

Monitorizarea concentrațiilor plasmatice de flecainidă este recomandată în astfel de circumstanțe.

Substraturi CYP 3A4

Amiodarona este un inhibitor al izoenzimei microsomale hepatice 3A4 (CYP 3A4). Această inhibare poate duce la concentraţii plasmatice neașteptat de ridicate de alte medicamente care sunt metabolizate de enzimele CYP3A4.

- Ciclosporină: concentrațiile plasmatice de ciclosporină pot crește de până la 2 ori atunci când sunt utilizate în asociere. O reducere a dozei de ciclosporină poate fi necesară pentru a menține concentrația plasmatică în intervalul terapeutic.

- Statine: riscul de toxicitate musculară (miopatie/rabdomioliză) este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă cu statine metabolizate de CYP 3A4, cum sunt simvastatina, atorvastatina și lovastatina. Se recomandă utilizarea unei statine care nu este metabolizată de CYP450 3A4 atunci când este administrată cu amiodaronă.

- Alte medicamente metabolizate de citocrom P450 3A4: exemple de astfel de medicamente sunt lidocaina, tacrolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, triazolam, antibioticele macrolide (claritromicină), dihidroergotamina, ergotamina și colchicina.

Interacțiunea cu substraturile altor izoenzime CYP 450

Studiile in vitro arată că amiodarona are, de asemenea, potențialul de a inhiba CYP1A2, CYP2C19,

CYP2D6 prin metabolitul său principal. Atunci când este administrată concomitent, amiodarona ar trebui să crească concentrația plasmatică a medicamentelor al căror metabolism depinde de CYP 1A2, CYP 2C19 și CYP 2D6.

Efectul altor produse asupra clorhidratului de amiodaronă

Inhibitorii CYP3A4 și inhibitorii CYP2C8 pot avea potențialul de a inhiba metabolismul amiodaronei și de a crește expunerea acesteia. Se recomandă evitarea inhibitorilor CYP 3A4 (de exemplu suc de grepfrut și anumite medicamente) în timpul tratamentului cu amiodaronă. Sucul de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu amiodaronă administrată pe cale orală.

Alte interacțiuni medicamentoase cu amiodaronă (vezi pct. 4.4)

Administrarea concomitentă a amiodaronei cu regimuri care conțin sofosbuvir poate duce la bradicardie simptomatică gravă.

Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea cardiacă (vezi pct. 4.4.).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Sunt disponibile date privind un număr limitat de sarcini expuse. Amiodarona și N-desetilamiodarona traversează bariera placentară și ating 10-25% din concentrațiile plasmatice materne la sugar. Cele mai frecvente complicații includ afectarea creșterii, naștere prematură și afectarea funcției glandei tiroide la nou-născuți. Au fost observate hipotiroidism, bradicardie și intervale QT prelungite la aproximativ 10% dintre nou-născuți. În cazuri izolate s-a constatat o creștere a glandei tiroide sau a murmurului cardiac. Rata malformațiilor nu pare să fie crescută. Cu toate acestea, posibilitatea de defecte cardiace ar trebui să fie luată în considerare. Prin urmare, amiodarona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este în mod clar necesar și riscul real de reapariție a aritmiilor care pun viața în pericol trebuie evaluat în raport cu pericolul posibil pentru făt. Având în vedere timpul lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, femeile de vârstă fertilă ar trebui să planifice o sarcină începând cu cel puțin jumătate de an după terminarea tratamentului, pentru a evita expunerea embrionului/fătului în timpul sarcinii timpurii.

Amiodarona este contraindicată în timpul sarcinii, cu excepția unor circumstanțe excepționale (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Amiodarona și metabolitul său activ sunt excretate în laptele matern în cantități semnificative.

Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu amiodaronă. Dacă tratamentul este necesar în timpul perioadei de alăptare sau dacă amiodarona a fost administrată în timpul sarcinii, alăptarea trebuie oprită.

Fertilitate

Valorile serice crescute ale LH și FSH au fost găsite la pacienții de sex masculin după tratamentul de lungă durată indicând disfuncții testiculare.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Clorhidratul de amiodaronă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tratamentul cu acest medicament necesită supraveghere medicală regulată. Acest medicament, chiar și atunci când este utilizat conform instrucțiunilor, poate modifica timpul de reacție într-o asemenea măsură încât capacitatea de a participa activ la traficul rutier, de a folosi utilaje sau de a lucra fără o prindere sigură este afectată. Acest lucru se aplică în mod specific, la începerea tratamentului, creșterea dozei și schimbarea medicamentului, precum și în combinație cu alcoolul.

4.8 Reacţii adverse

Prezentarea reacțiilor adverse cu amiodaronă este frecventă, în special toxicitate cardiacă, pulmonară și hepatică. Uneori, aceste manifestări sunt legate de doză și reversibile după o reducere a dozei. Reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a severității în cadrul fiecărui interval de frecvență.

Frecvența reacțiilor adverse enumerate mai jos este definită în conformitate cu următoarea convenție:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 la <1/100); rare (≥ 1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări hematologice și limfatice:

- Foarte rare - Trombocitopenie - Anemie hemolitică sau aplastică

- Frecvență necunoscută: - Neutropenie - Agranulocitoză Tulburări ale sistemului imunitar:

- Foarte rare: șoc anafilactic. - Cu frecvență necunoscută: angioedem (edem Quincke) Tulburări endocrine:

- Frecvente: hiper- și hipotiroidism. A fost raportat hipertiroidism sever (în cazuri individuale cu rezultat letal) (vezi pct. 4.4)

- Foarte rare: sindrom secreției inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH) Tulburări psihice:

- Mai puțin frecvente: scăderea libidoului - Frecvență necunoscută: stare de delir (inclusiv stare de confuzie), halucinații.

Tulburări ale sistemului nervos:

- Frecvente: - Tremor extrapiramidal, - Coşmaruri - Tulburări de somn

- Mai puțin frecvente: - Neuropatii senzoriale periferice și/sau miopatii, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) - Amețeală - Probleme de coordonare - Parestezii

- Foarte rare: - Hipertensiune intracraniană benignă (pseudotumoră cerebrală) - Ataxie cerebrală - Cefalee.

Tulburări oculare:

- Foarte frecvente: microdepuneri pe suprafața anterioară a corneei ochiului (poate fi, de asemenea, numită cornea verticillata), care sunt de obicei limitate la regiunea de sub pupila și poate provoca tulburări vizuale (vedere încețoșată, halouri colorate în jurul surselor de lumină). Microdepunerile constă în depozite de lipide complexe și, de obicei, se retrag la 6-12 luni după întreruperea medicamentului.

- Foarte rare: neuropatie/nevrită optică care poate progresa spre orbire (vezi pct. 4.4).

Tulburări cardiace:

- Frecvente: bradicardie, în general moderată. - Mai puțin frecvente

- Tulburări de conducere (bloc SA, bloc AV) - Episoade de debut sau agravare a aritmiei, uneori urmate de stop cardiac (vezi pct. 4.4 și 4.5). - Foarte rare:

- Bradicardie severă, stop sinusal care necesită întreruperea tratamentului cu amiodaronă, în special la pacienții cu disfuncție a nodului sinusal și/sau la pacienții vârstnici

- Frecvență necunoscută: torsadă a vârfurilor (a se vedea pct. 4.4 și 5.1). Au fost raportate cazuri individuale de fibrilație ventriculară/flutter.

Tulburări vasculare:

- Frecvente: scăderea tensiunii arteriale, de obicei moderată și tranzitorie. Au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială sau colaps în urma supradozei sau a unei injectări prea rapide.

- Rare: vasculită - Foarte rare: bufeuri.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:

- Frecvente: - Pneumonită de hipersensibilitate, pneumonită alveolară sau pneumonită interstițială sau fibroză, uneori letală (vezi pct. 4.4) - Pleurezie, bronșiolită obliterantă cu pneumonie în organizare/BOOP

- Foarte rare: - Complicații respiratorii severe (sindrom de detresă respiratorie acută a adultului), uneori fatale, de obicei în perioada imediat după intervenție chirurgicală; o posibilă interacțiune cu o concentrație ridicată de oxigen poate fi implicată (vezi pct. 4.4 și 4.5)

- Bronhospasm și/sau apnee în caz de insuficiență respiratorie severă, și în special la pacienții astmatici.

Tulburări gastro-intestinale:

- Foarte frecvente:: - Greață, vărsături - Tulburări de gust la inițierea tratamentului (în timpul administrării dozei de încărcare; dispare după reducerea dozei) - Mai puțin frecvente

- Durere abdominală, balonare - Constipație - Anorexia

- Cu frecvență necunoscută: pancreatită/pancreatită acută Tulburări hepatobiliare:

- Foarte frecvente: - Creștere izolată și adesea moderată a transaminazelor serice (de 1,5 până la 3 ori față de intervalul normal) la începutul tratamentului. Ele pot reveni la normal cu reducerea dozei sau chiar spontan.

- Frecvente: - Tulburări hepatice acute cu transaminaze serice mari și/sau icter, inclusiv insuficiență hepatică, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.4). - Foarte rare: boală hepatică cronică (în cazuri individuale cu rezultat letal), ciroză hepatică Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:

- Foarte frecvente: fotosensibilizare cu tendință crescută de arsuri solare, care poate duce la eritem și erupții cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4)

- Frecvente: - Eczeme - Tratamentul prelungit cu amiodaronă (după trecerea la terapia orală) poate duce la hiperpigmentare cu negru-violet până la decolorarea pielii gri ardezie (pseudocianoză), în special în zonele corpului expuse la lumina soarelui. Decolorarea va dispărea încet în 1-4 ani de la întreruperea preparatului.

- Foarte rare: - Transpiraţie - Eritem la radioterapie - Eritem nodos - Dermatită exfoliativă - Alopecie

- Cu frecvență necunoscută: Urticarie, reacții cutanate severe uneori letale, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET)/Sindromul Stevens-Johnson (SJS), dermatită buloasă și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

- Frecvente: Slăbiciune musculară - Cu frecvență necunoscută: Dureri de spate Tulburări renale și ale căilor urinare:

- Rare: insuficiență renală temporară Tulburări ale aparatului genital şi sânului

- Foarte rare: - Epididimită - Disfuncție erectilă Tulburări generale și la nivelul locului de administrare:

- Frecvente: reacții la locul injectării, cum sunt durere, eritem, edem, necroză, extravazare, infiltrare, inflamație, indurație, tromboflebită, flebită, celulită, infecție, modificări ale pigmentării.

- Mai puțin frecvente: oboseală Investigaţii diagnostice:

- Foarte rare: creatinină serică crescută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de intervenţiile chirurgicale:

- Cu frecvență necunoscută: disfuncție primară a grefei după transplantul cardiac (vezi pct. 4.4).

Alte reacții adverse posibile:

Reacțiile de hipersensibilitate din cauza alcoolului benzilic pot apărea rar.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informații disponibile cu privire la supradozajul cu amiodaronă administrată intravenos.

În cazurile de supradozaj acut sau administrare intravenoasă prea rapidă, se pot observa următoarele: greaţă, vărsături, constipaţie, transpiraţie, bradicardie, tulburări de conducere şi interval QT prelungit. În cazul unui supradozaj semnificativ, se preconizează instalarea hipotensiunii arteriale, blocului cardiac şi torsada vârfurilor. În cazul excepţionale, poate apărea hipertiroidismul.

În cazul unui supradozaj semnificativ, este necesară monitorizare ECG prelungită. Ar trebui să se ia în considerare spitalizarea în secţia de terapie intensivă. Hipotensiunea arterială poate fi tratată cu lichide de perfuzie şi vasopresoare. Poate fi indicată utilizarea de agenţi alfa sau beta adrenergici sau de stimulare cardiacă temporară. Agenţii antiaritmici de clasa Ia şi III trebuie evitaţi, deoarece sunt asociaţi cu prelungirea intervalului QT şi inducerea torsadei vârfurilor. Tratamentul ulterior trebuie să fie de susţinere şi simptomatic. Pacientul trebuie monitorizat și dacă apare bradicardie pot fi administrate beta-adrenostimulante sau glucagon. De asemenea, poate apărea rezolvarea spontană a atacurilor de tahicardie ventriculară. Au fost raportate cazuri de insuficiență circulatorie și insuficiență hepatică. Bradicardia cauzată de injectarea cu amiodaronă este rezistentă la atropină.

Din cauza farmacocineticii amiodaronei, se recomandă supravegherea adecvată și prelungită a pacientului, în special a stării cardiace a acestuia. Nici amiodarona, nici metaboliții săi nu pot fi dializați.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Terapie cardiacă, antiaritmice clasa III

Cod ATC: C01BD01

Mecanismul de acțiune:

Amiodarona este un derivat de benzofuran deiodinat şi este clasificat ca agent antiaritmic de clasa III datorită abilităţii sale de a creşte durata potenţialului de acţiune cardiacă în miocitele atât atriale cât şi ventriculare prin blocarea canalelor K+ (în principal a componentei rapide a curentului K+ de rectificare întârziată, IKr). Astfel prelungeşte perioada refractară a potenţialului de acţiune, ceea ce are ca rezultat reducerea ectopiilor şi a aritmiilor prin reintrare şi prelungirea intervalului QTc în ECG. În plus, amiodarona blochează şi curenţii cardiaci de Na+ (efect de clasa I) şi curenţii de Ca2+ (efect de clasa IV). Cea din urmă poate avea ca rezultat încetinirea conducerii prin nodurile sinoatriale şi atrioventriculare.

Pe perioada administrării de lungă durată, se pare că amiodaronă inhibă şi traficul canalelor ionice de la reticulul endoplasmatic la membrana plasmatică în miocitele cardiace, iar aceste efecte pot contribui la acţiuni electrofiziologice cardiace ale amiodaronei în cazul administrării cronice.

Efecte farmacodinamice:

Amiodarona este un antagonist necompetitiv atât la adrenoreceptorii ß- cât şi α- şi, prin urmare, are efecte hemodinamice: dilatarea arterelor coronare şi vasodilataţia periferică ceea ce are ca rezultat o reducere a tensiunii arteriale sistemice. Efectele inotrope negative, cronotrope negative şi efectele dromotrope negative par să fie induse de efectele antagoniste andrenergice ß- induse de amiodaronă.

Unele efecte ale amiodaronei sunt comparabile cu hipotiroidismul, ceea ce se poate datora inhibării sintezei de hormoni tiroidieni. Amiodarona este un inhibitor puternic al activităţii 5-monodeiodinazei de iodotironină (principala enzimă de conversie T4-T3). La şobolani, s-au observat creşteri ale concetraţiilor plasmatice ale hormonului de stimulare a tiroidei (TSH), tiroxinei (t4) şi triiodotironinei inverse(rT3) şi scăderi ale concentraţiei plasmatice a triiodotironinei (T3), ca rezultat al inhibării deiodinării T4 şi T3. Aceste acţiuni antitiroide ale amiodaronei pot contribui la efectele sale electrofiziologice cardiace.

Metabolitul principal N-desmetilamiodarona are efecte asupra electrofiziologiei cardiace asemănătoare celor ale compusului părinte.

Eficacitatea și siguranța clinică:

Siguranţa şi eficienţa amiodaronei administrată intravenos la pacienţii cu stop cardiac în afara spitalului ca rezultat al fibrilaţiei ventriculare rezistentă la şoc au fost evaluate în două studii dublu- oarbe: studiul ARREST, care a comparat amiodarona cu placebo, şi studiul ALIVE, care a comparat amiodarona cu lidocaina. Parametrul principal al ambelor studii a fost numărul de pacienţi care au supravieţuit până la internare.

În cadrul studiului ARREST, la 504 pacienţi - cu stop cardiac în afara spitalului ca rezultat al fibrilaţiei ventriculare, sau al tahicardiei ventriculare fără puls refractare la 3 sau mai multe şocuri cu defribrilatorul şi epinefrină - s-a administrat fie 300 mg de amiodaronă diluată în 20 ml de glucoză 5% sub formă de administrare intravenoasă rapidă într-o venă periferică (246 pacienţi) fie placebo (258 pacienţi). Din cei 197 pacienţi (39%) care au supravieţuit până la spital, amiodarona a crescut semnificativ şansele de resuscitare şi internarea: 44% din grupul la care s-a administrat amiodaronă faţă de 34% din grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,03). După ajustarea altor factori predictivi independenţi, raportul ajustat referitor la supravieţuirea până la internare a fost de 1,6 (95% interval de încredere, 1,1 până la 2,4, p = 0,02) în grupul la care s-a administrat amiodaronă, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa hipotensiunii arteriale (59% faţă de 25% p = 0,04) şi bradicardie (41% faţă de 25% p = 0,004) a fost mai frecventă la pacienţii la care s-a administrat amiodaronă decât la pacienţii la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiului ALIVE, la 347 pacienţi - cu fibrilaţie ventriculară refractară la 3 sau mai multe şocuri cu defibrilatorul, epinefrină sau alte șocuri cu defibrilatorul, sau cu fibrilaţie ventriculară recurentă după defibrilarea iniţială reuşită - le-a fost administrată amiodaronă (5 mg/kg) sau lidocaină (1,5 mg/kg). Amiodarona a crescut semnificativ şansele de resuscitare şi internare: 22,8% din grupul la care s-a administrat amiodaronă (41 din 180 pacienţi) faţă de 12% din grupul la care s-a administrat lidocaină (20 din 167 pacienţi), p = 0,009. După ajustarea altor factori care afectează supravieţuirea, raportul ajustat referitor la supravieţuirea până la internare a fost de 2,49 (95% interval de încredere, 1,28 până la 4,85, p = 0,007) în grupul la care s-a administrat amiodaronă, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Procentul de pacienţi care au experimentat stop cardiac după administrarea medicaţiei iniţiale a studiului, după defibrilare, a fost semnificativ mai mare în grupul la care s-a administrat lidocaină (28,9%) faţă de grupul la care s-a administrat amiodaronă (18,4%), p = 0,04.

Copii și adolescenţi:

Nu au fost efectuate studii controlate la copii și adolescenți.

În studiile publicate, siguranţa amiodaronei a fost evaluată la 1118 pacienţi copii și adolescenți cu diverse aritmii. Următoarele doze au fost folosite în cadrul studiilor clinice la copii și adolescenți.

Administrare orală - Doză de încărcare: de la 10 până la 20 mg/kg/zi timp de 7 până la 10 zile (sau 500 mg/m2/zi dacă se exprimă pe metru pătrat), - Doză de întreţinere: trebuie utilizată doza minimă eficace; conform răspunsului individual, poate varia de la 5 la 10 mg/kg/zi (sau 250 mg/m2/zi dacă se exprimă pe metru pătrat).

Administrare intravenoasă - Doză de încărcare: 5 mg/kg greutate corporală pe o perioadă de la 20 de minute la 2 ore, - Doză de întreţinere: de la 10 la 15 mg/kg/zi pe o perioadă de la câteva ore la câteva zile.

Dacă este necesar, tratamentul pe care orală poate fi iniţiat concomitent la doza de încărcare obişnuită.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica amiodaronei este neobișnuită și complexă și nu a fost complet elucidată.

Administrare intravenoasă
Absorbţie:

După injectare, efectul maxim este atins după 15 minute.

Distribuţie:

După acest timp, există o distribuție în țesut și o scădere rapidă a concentraţiei plasmatice în termen de 4 ore.

Pentru a atinge saturarea tisulară, tratamentul trebuie continuat intravenos sau oral. În timpul saturației, amiodarona se acumulează în special în țesutul adipos și starea de echilibru este atinsă într- o perioadă de una până la câteva luni.

Datorită acestor caracteristici, doza de saturare recomandată trebuie administrată pentru a ajunge la saturație rapidă a țesutului, care este condiția prealabilă pentru eficacitatea terapeutică. Amiodarona este foarte legată de proteine (> 95%).

Un studiu efectuat atât la voluntari sănătoși, cât și la pacienți după administrarea intravenoasă de amiodaronă a raportat că volumele calculate de distribuție utilizând un model deschis cu două compartimente este similar pentru ambele grupuri. Eliminarea amiodaronei după injectarea intravenoasă a părut a fi biexponențială, cu o fază de distribuție care durează aproximativ 4 ore. Volumul foarte mare de distribuție combinat cu un volum aparent relativ scăzut pentru compartimentul central sugerează o distribuție extinsă a țesuturilor.

Valorile medii ale distribuției amiodaronei după o singură doză de amiodaronă i. v. (5 mg/kg în 15 minute) sunt după urmează: volumul de distribuție centrală 0,2 L/kg și în fază staționară: 40-84 L/kg. Pentru metabolitul său activ volumul de distribuție în fază staționară: 68-168 L/kg.) Metabolizare:

Amiodarona este metabolizată în primul rând prin CYP 3A4 și, de asemenea, prin CYP P2C8.

Amiodarona și metabolitul său, desetilamiodaronă, prezintă un potențial in vitro de inhibare a CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 și 2C8. Amiodarona și desetilamiodarona au, de asemenea, potențialul de a inhiba unii transportatori, precum Gp-P și transportorul de cationi organici (OCT2). (Un studiu arată o creștere de 1,1% a concentrației de creatinină, un substrat de OCT2). Datele in vivo descriu interacțiunile cu substraturile CYP 3A4, CYP2C9, CYP 2D6 și Gp-P.

Principalul metabolit activ al amiodaronei la om este desetilamiodarona (DEA). Se crede că enzima responsabilă pentru desetilare este citocromul P450 3A4.

Eliminare:

Clorhidratul de amiodaronă are un timp de înjumătățire plasmatică lung, care variază interindividual între 20 și 100 de zile.

Principala cale de eliminare este prin ficat și bilă. 10% din substanță este eliminată renal.

Datorită eliminării renale scăzute, doza obișnuită poate fi administrată pacienților cu insuficiență renală.

După întreruperea tratamentului, amiodarona se excretă timp de câteva luni.

Valorile medii ale eliminării amiodaronei după o singură doză de amiodaronă i.v. (5 mg/kg în 15 minute) sunt următoarele: clearance: 90-158 ml/h/kg și t1/2:20-47 zile. Pentru metabolitul său activ clearance: 197-290 ml/h/kg și t1/2 =t1/2 de amiodaronă.

Un studiu efectuat atât la voluntari sănătoși, cât și la pacienți după administrarea intravenoasă de amiodaronă a raportat că clearance-ul total de sânge calculat utilizând un model deschis cu două compartimente a fost similar pentru ambele grupuri. Eliminarea amiodaronei după injectarea intravenoasă părea a fi biexponențială. O injecție în bolus i.v. de 400 mg a dat un T1/2 terminal de aproximativ 11 ore.

Vârsta, sexul, modificările funcției renale sau hepatice nu au efecte marcate asupra dispoziției amiodaronei sau a metabolitului său activ.

Copii și adolescenţi

Nu au fost efectuate studii controlate la copii și adolescenți. În datele publicate limitate disponibile la copii și adolescenți, nu s-au observat diferențe în comparație cu adulții.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate cu doză repetată, amiodarona a condus la leziuni pulmonare (fibroză, fosfolipidoză; la hamster, șobolan și câine). Toxicitatea pulmonară pare să rezulte din formarea radicală și perturbarea producției de energie celulară. În plus, amiodarona a cauzat leziuni hepatice la șobolan, câine, porc și babuin. Amiodarona a avut efecte indirecte asupra lipidelor serice, cu modificări ale concentrațiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni.

În ceea ce privește aspectele de genotoxicitate, au fost efectuate testul Ames in vitro și testul in vivo al micronucleului măduvei osoase la șoarece. Ambele studii au dat rezultate negative.

Clorhidratul de amiodaronă este o substanță foarte fototoxică. Există dovezi că radicalii liberi citotoxici se formează în prezența clorhidratului de amiodaronă prin iradiere UV. Acest lucru nu poate duce numai la reacții fototoxice acute, dar, de asemenea, la deteriorarea ADN-ului (fotomutagenitate) și efecte fotocarcinogene ulterioare. Până în prezent, aceste efecte secundare potențial grave ale clorhidratului de amiodaronă nu au fost investigate experimental. Prin urmare, potențialul fotomutagen și fotocarcinogen al amiodaronei nu este cunoscut.

Într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani la șobolan, amiodarona a determinat o creștere a tumorilor foliculare tiroidiene (adenoame și/sau carcinoame) la ambele sexe la expunerile clinice relevante. Deoarece rezultatele mutagenității au fost negative, pentru acest tip de inducție tumorală se propune un mecanism epigenic, mai degrabă decât genotoxic. La șoarece, nu au fost observate carcinoame, dar a fost observată o hiperplazie foliculară tiroidiană dependentă de doză. Aceste efecte asupra tiroidei la șobolan și șoarece sunt cel mai probabil din cauza efectelor amiodaronei asupra sintezei și/sau eliberării hormonilor glandei tiroide. Relevanța acestor descoperiri pentru om este scăzută.

În studiile de toxicitate asupra reproducerii, la șobolan, amiodarona a prezentat posibile efecte adverse asupra fertilității și dezvoltării postnatale. Amiodarona a fost embriotoxică, dar nu teratogenă la șobolan și iepure la doze relevante din punct de vedere clinic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Alcool benzilic

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Amiodarona este incompatibilă cu soluția salină.

Utilizarea echipamentelor de administrare sau a dispozitivelor care conțin plastifianți, precum DEHP (di-2-etilhexiftalat) în prezența amiodaronei, poate duce la levigarea DEHP. Pentru a minimiza expunerea pacientului la DEHP, diluarea finală a amiodaronei pentru perfuzie trebuie administrată, de preferință, prin seturi care nu conțin DEHP.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani După diluare, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 3 ore, 48 de ore și 15 minute la concentrația de 1,2 mg/ml, 2,4 mg/ml și, respectiv, 15 mg/ml la 20-25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Păstrați seringa în cutia exterioară pentru a fi protejată de lumină.

Pentru condițiile de depozitare după diluarea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă de 10 ml din sticlă transparentă de tip I cu piston şi dop bromobutilic și tijă din polipropilenă.

Seringa de sticlă are marcaj de gradație pe ml până la 10 ml.

Marime de ambalaj: 1 seringă

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Înainte de utilizare, concentratul steril trebuie inspectat vizual pentru claritate, particule și integritatea recipientului. Soluția trebuie utilizată numai dacă este limpede, incoloră până la galben pal, iar recipientul este nedeteriorat și intact.

Instrucțiuni de manipulare și administrare

* Deșurubați capacul seringii de sticlă răsucindu-l în sens invers acelor de ceasornic (așa cum este ilustrat în imaginea -1 (Picture - 1)).

* Atașați acul la seringă conectând ușor butucul acului la adaptorul tip luer lock și rotiți un sfert de rotație în sensul acelor de ceasornic până când simțiți că se blochează (așa cum este ilustrat în imaginea 2 (Picture - 2).

* Îndepărtați cu grijă capacul acului trăgându-l direct.

Înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă, Amiodaronă Accord 30 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă trebuie diluat conform instrucțiunilor cu dextroză 5%. O seringă de Amiodaronă Accord 30 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă diluată conform recomandărilor în 500 ml de dextroză 5% are ca rezultat o concentrație de 0,6 mg/ml de clorhidrat de amiodaronă. Din motive de stabilitate a soluției, nu utilizați concentrații mai mici de 0,6 mg/ml și nu adăugați alte medicamente în lichidul de perfuzie.

Orice cantitate de medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru o singură utilizare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,

Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13617/2020/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2020