AMICOR 10mg comprimate filmate MEDOCHEMIE - prospect medicament

Amicor 10 mg comprimate filmate

Amicor 20 mg comprimate filmate

Amicor 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.

Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.

Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg atorvastatină sub forma de atorvastatină calcică.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Amicor 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu '10” pe o faţă şi cu “A” pe

cealaltă faţă.

Amicor 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu '20” pe o faţă şi cu “A” pe

cealaltă faţă.

Amicor 40 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu '40” pe o faţă şi cu “A” pe

cealaltă faţă.

Hipercolesterolemie

Amicor este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute

ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.

De asemenea, Amicor este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi

LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente

hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim

eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Înainte de administrarea Amicor, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a

concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu Amicor.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-

colesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la

intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă (combinată)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Amicor 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic

este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Amicor 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare

4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la

80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori

ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu

virus C concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Amicor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Amicor

este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienţi vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt

similare cu cele observate la populaţia generală.

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici de specialitate, cu experienţă

în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi în mod periodic, pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi, care poate fi

crescută până la 20 mg pe zi. La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt limitate.

Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată

în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.

Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.

Amicor este destinat administrării orale. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează

nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

Amicor este contraindicat la pacienţi:

− cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament enumerați la pct. 6.1.

− cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.

− în timpul sarcinii şi/sau alăptării la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive eficiente (vezi pct. 4.6).

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La

pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Amicor (vezi pct. 4.8).

Amicor trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic

şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin scăderea semnificativă a valorilor colesterolului (SPARCL

- Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Într-o analiză retrospectivă a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală

coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare, înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a

diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul scăderii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura

scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după

tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.

Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii

tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

− Disfuncţie renală − Hipotiroidie − Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare − Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat − Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic − La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză − Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2) În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile urmărite,

recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),

tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatin kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în

prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru

confirmarea rezultatelor.

Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune

musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt; − Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului; − Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului; − Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite

medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteine de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină,

stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ ritonavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină sau ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,

beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea

temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special, în cazul

terapiei pe termen lung (vezi pct. 4.8). Prezentarea acestor caracteristici poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al

transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al proteinei 1 asociată rezistenței

plurimedicamentoase (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de

transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de

atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea

concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot

determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,

efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii

sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând

rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă

Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.

Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de

ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu

aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Amicor.

Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol

şi Amicor, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din

experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia

plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Administrarea concomitentă de Amicor şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei

plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea

concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul Atorvastatină

administrat concomitent şi schema terapeutică Doză (mg) Raportul Recomandări & # ASC Clinice

Tipranavir 500 mg 40 mg în ziua 1, 10 mg în ziua 20 9,4 În cazurile în

BID/ Ritonavir 200 mg care

de două ori pe zi , 8 administrarea zile (zilele 14 până la concomitentă 21) cu atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Telaprevir 750 mg 20 mg, SD 7,9

q8h, 10 zile Ciclosporină 5,2 mg/kg 10 mg OD timp de 28 de zile 8,7

şi zi, doză stabilă Lopinavir 400 mg BID 20 mg OD timp de 4 zile 5,9 În cazurile în

/ Ritonavir 100 mg de care două ori pe zi, 14 zile administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de Claritromicină 500 mg 80 mg OD timp de 8 zile 4,54 întreţinere mai

BID, 9 zile mici. La doze

care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg 40 mg OD, timp de 4 zile 3,9 În cazurile în

BID/Ritonavir (300 care

mg BID de la zilele 5- administrarea 7, doză crescută până concomitentă la 400 mg BID în ziua cu atorvastatină 8), zilele 4 până la 18, este necesară, 30 minute după se recomandă administrarea de utilizarea unor atorvastatină doze de atorvastatină de Darunavir 300 mg 10 mg OD, timp de 4 zile 3,4 întreţinere mai

BID/ mici. La doze

Ritonavir 100 mg de care depăşesc

două ori pe zi, 9 zile 40 mg atorvastatină, se Itraconazol 200 mg o 40 mg, SD 3.3

recomandă dată pe zi , 4 zile monitorizarea Fosamprenavir 700 mg 10 mg OD, timp de 4 zile 2,5 clinică acestor

BID/Ritonavir 100 mg pacienţi. de două ori pe zi, 14

zile Fosamprenavir 1400 10 mg OD, timp de 4 zile 2,3

mg BID, 14 zile Nelfinavir 1250 mg 10 mg OD, timp de 28 zile 1,74 Fără

BID, 14 zile recomandări

specifice.

Glecaprevir 400 mg o 10 mg o dată pe zi timp de 7 zile 8,3 Este

dată pe zi/ Pibrentasvir contraindicată 120 mg o dată pe zi, 7 administrarea zile concomitentă cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Elbasvir 50 mg o dată 10 mg doză unică 1,95 Doza de

pe zi/Grazoprevir 200 atorvastatină nu mg o dată pe zi, 13 zile trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Suc de grepfrut, 240 ml 40 mg, SD 1,37 Nu este

OD * recomandată

administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină..

Diltiazem 240 mg OD, 40 mg, SD 1,51 După iniţierea

28 de zile tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor

pacienţi.

Eritromicină 500 mg 10 mg, SD 1,33 Se recomandă

QID, 7 zile doze maxime

mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, SD 80 mg, SD 1,18 Fără

recomandări specifice.

Cimetidină 300 mg 10 mg OD, timp de 2 săptămâni 1,00 Fără

QID, 2 săptămâni recomandări

specifice.

Colestipol 10 g BID, 40 mg OD timp de 8 săptămâni 0,74** Fără

24 săptămâni recomandări specifice Suspensie antiacidă de 10 mg OD, timp de 15 zile 0,66 Fără

hidroxid de magneziu recomandări şi aluminiu, 30 ml specifice.

QID, 17 zile

Efavirenz 600 mg OD, 10 mg, timp de 3 zile 0,59 Fără

14 zile recomandări specifice.

Rifampicină 600 mg 40 mg, SD 1,12 Dacă

OD, 7 zile administrarea

(administrare în acelaşi concomitentă timp) nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Rifampicină 600 mg 40 mg, SD 0,20

OD, 5 zile (doze

separate) Gemfibrozil 600 mg 40 mg SD 1,35 Se recomandă o

BID , 7 zile doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg OD, 40 mg SD 1,03 Se recomandă o

7 zile doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg 40 mg SD 2.3 Se recomandă o

TID, 7 zile doză inițială

mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină față de

atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.

De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o

descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).

OD = odată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru

ori pe zi.

**Raport bazat pe o singură probă luată la 8-16 ore după doză.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de Medicament coadministrat

atorvastatină şi schema de administrare Medicament/Doză &

Raportul ASC Recomandări clinice

(mg) 80 mg OD, Digoxină 0,25 mg 1,15 Pacienţii care utilizează timp de 10 OD, 20 de zile digoxină trebuie zile monitorizaţi adecvat.

40 mg OD, Contraceptiv oral 1,28 Fără recomandări timp de 22 OD, 2 luni 1,19 specifice.

de zile - noretindronă 1 mg

- etinilestradiolul 35 μg 80 mg OD, * Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări timp de 15 SD specifice.

zile 10 mg, SD Tipranavir 500 mg 1.08 Fără recomandări BID ritonavir 200 specifice.

mg BID, 7 zile 10 mg, OD, Fosamprenavir 1400 0.73 Fără recomandări timp de 4 mg BID, 14 zile specifice.

zile 10 mg, OD, Fosamprenavir 700 0.99 Fără recomandări timp de 4 mg BID/ritonavir specifice.

zile 100 mg BID, 14 zile & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus atorvastatină).* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

OD = odată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

Studii privind interacţiunea medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea

interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive

adecvate (vezi pct. 4.3).

Amicor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost

determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este

un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel, de regulă, întreruperea administrării medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Amicor nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână

gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Amicor trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se elimină în laptele uman. La şobolani,

concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Amicor nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi

pct. 4.3).

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau

femelelor (vezi pct. 5.3).

Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, placebo controlat, care a inclus 16066

pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină, comparativ cu 7311 cărora li s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate

următoarele reacţii adverse la Amicor, prezentate în lista de mai jos.

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥

1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvente: rinofaringită.

Rare: trombocitopenie.

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere ponderală, anorexie.

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,

pancreatită.

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză

epidermică toxică.

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,

durere la nivelul spatelui.

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de

tendon.

Foarte rare: sindrom de tip lupus.

Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4)

Foarte rare: ginecomastie.

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin

kinazei.

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Amicor au fost

raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Amicor. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii

cărora li s-a administrat Amicor a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Amicor, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Baza de date referitoare la siguranţa din studiile clinice cuprinde date privind siguranţa provenind de la

249 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.

Frecvente: cefalee

Frecvente: dureri abdominale

Frecvente: valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale

concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfochinazei e Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să

fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la copii şi adolescenţi este limitată.

* Disfuncţii sexuale

* Depresie

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4)

* Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Amicor. În caz de supradozaj, pacientul trebuie

tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA-

reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează

viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin

intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-

reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere

marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a scăzut concentraţia plasmatică a colesterolului total

(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%- 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale C-total, LDL-C şi apolipoproteinei

B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază

de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul

hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul

principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi de +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o

valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30, comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26), comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor

mai mici.

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost

investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.

În studiul MIRACL, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi

(atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii

de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este

descris la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu

randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct

mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre- definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului concentraţiilor plasmatice colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă terapeutică bazată fie pe amlodipină, fie pe

atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numarul. de Reducerea Valoarea

riscului relativ evenimente riscului p (%) (atorvastatină absolut comparativ cu (%) * placebo) BC letală plus IM non letal 36% 100 comparativ cu 1,1% 0,0005

Total evenimente 20% 389 comparativ cu 1,9% 0,0008

cardiovasculare şi 483 procedurilor de revascularizare Total evenimente 29% 178 comparativ cu 1,4% 0,0006

coronariene 247 1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.

BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212

evenimente, p=0,17, respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază.

Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către

atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat

într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii

cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc:

hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410),

pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducere a Numărul de Reducere a riscului Valoarea p

riscului evenimente absolut (%)1 relativ (%) (atorvastatină faţă Eveniment de placebo)

Evenimente 37% 83 comparativ cu 3,2% 0,0010

cardiovasculare 127 majore (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, deces prin BC acută, angină instabilă, BAC, ACTP,

revascularizare, accident vascular cerebral) IM (IMA letal şi 42% 38 comparativ cu 1,9% 0,0070

non-letal, IM 64 silenţios) Accident vascular 48% 21 comparativ cu 1,3% 0,0163

cerebral (letal şi 39 non-letal) 1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau

valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul

administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 - 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129

mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident

vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză retrospectivă, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului

vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

* La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 - 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 - 9,82).

* Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48)

pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină, comparativ cu 9,1% (64/701)

pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi

17 ani Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,

siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate

masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.

Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei

plasmatice a LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-

colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li

s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii și adolescenți cu vârsta între 10 şi 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în

postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei

dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-

9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în

tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând

hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte

reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind

utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)

fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-

intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în

procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi

metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei exercitată de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu

toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici

1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux ai

proteinei 1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale

metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi

adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o- hidroxiatorvastatină.

Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu

aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficienţa renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele

hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţa hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt

crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând

atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC)

la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei.

Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen

şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, administrarea de doze mari (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) a determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta

dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se elimină în lapte.

Manitol

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Carbonat de sodiu anhidru

Povidonă

Metionină

Stearat de magneziu

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 6000

Talc

Nu este cazul.

2 ani

Produsul nu necesită condţii speciale de păstrare.

Blister aluminiu-aluminiu.

Flacon din PEÎD cu dop din PEÎD prevăzut cu filet şi un plic cu gel de siliciu (deshidratant).

Mărimi de ambalaje

Amicor 10 mg comprimate filmate

Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate

Amicor 20 mg comprimate filmate

Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate

Amicor 40 mg comprimate filmate

Cutii cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x20), 500 comprimate filmate

Amicor 10 mg comprimate filmate

Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate

Amicor 20 mg comprimate filmate

Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate

Amicor 40 mg comprimate filmate

Flacoane cu 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile.

Fără cerinţe speciale.

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol Cipru

5179/2012/01-21 5180/2012/01-21 5181/2012/01-21

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Noiembrie 2012

Ianuarie 2023