ALZEPIL 10mg comprimate filmate EGIS - prospect medicament

Alzepil 5 mg comprimate filmate

Alzepil 10 mg comprimate filmate

Alzepil 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg (sub formă de monohidrat), echivalent cu

donepezil 4,56 mg.

Alzepil 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg (sub formă de monohidrat), echivalent cu

donepezil 9,12 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Alzepil 5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,

inodore sau aproape inodore, având gravat “E 381” stilizat pe o faţă.

Alzepil 10mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,

inodore sau aproape inodore, având gravat “E 382” stilizat pe o faţă.

Alzepil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de

demenţă Alzheimer.

Adulţi/Vârstnici

Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg clorhidrat de donepezil, administrată o dată pe zi. Doza de 5

mg donepezil pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerii concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru. În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu doze de 5 mg donepezil pe zi, doza Alzepil poate fi crescută la 10 mg pe zi, administrată o dată pe zi. Doza maximă recomandată este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea unor doze mai mari de 10 mg donepezil pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.

Pentru doze care nu pot fi administrate/practicate cu această concentrație, sunt disponibile alte

concentrații ale acestui medicament.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi

tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru

pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.

După întreruperea tratamentului cu Alzepil s-a observat o scădere progresivă a efectelor terapeutice.

După întreruperea bruscă a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.

La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece

clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune.

Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Alzepil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vîrsta sub 18 ani.

Pentru administrare orală.

Trebuie administrat oral, seara, imediat înainte de culcare.

În cazul unor tulburări ale somnului incluzând vise neobișnuite, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8)

poate fi luată în considerare administrarea Alzepil dimineața.

Alzepil este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă, derivaţi de

piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Eficacitatea tratamentului cu donepezil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de

demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de vârstă) nu a fost încă stabilită.

Alzepil, fiind un inhibitor de colinesterază, poate să accentueze relaxarea musculară de tip

succinilcolinic în timpul anesteziei.

Afecţiuni cardiovasculare

Din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra

ritmului cardiac (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important, în mod particular, la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.

Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în

considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.

După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor

(vezi pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie).

Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG).

Afecţiuni gastro-intestinale

Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau

cei care urmează tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.

Afecţiuni genito-urinare

Colinomimeticele pot determina retenţie urinară, deşi acest lucru nu s-a observat în timpul studiilor

clinice cu donepezil.

Afecţiuni neurologice

Este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine producerea convulsiilor generalizate.

Totuşi, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol,

caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu donepezil, în special la pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.

În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră

ridicată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament.

Afecţiuni pulmonare

Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la

pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli bronho-pulmonare.

Se recomandă evitarea administrării concomitente de donepezil cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,

agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Studii clinice privind rata mortalităţii în demenţa vasculară

Au fost efectuate 3 studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile

NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN

sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.

În primul studiu, rata mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de

donepezil, de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, rata mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic.

Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la

cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când

aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n =6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s-a administrat placebo a depăşit rata mortalităţii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.

La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,

warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.

Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într-o mai mică măsură, 2D6 sunt

implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au arătat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea donepezilului. În consecinţă, aceste medicamente precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30%.

Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea

valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, administrarea concomitentă cu aceste substanţe trebuie efectuată cu prudenţă.

Administrarea clorhidratului de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice. De

asemenea, prezintă potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu succinilcolină, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau cu medicamente beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.

Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul

administrării de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG).

Printre exemple se numără:

* Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină)

* Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)

* Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)

* Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)

* Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină).

Nu există date clinice adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat o toxicitate peri şi post-natală

(vezi pct 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Alzepil nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Donepezilul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă este excretat în laptele

matern la om şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.

Alzepil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje.

Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi

utilaje. În plus, donepezilul poate induce oboseală, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul tratamentului sau în cazul creşterii dozei.

La pacienţii trataţi cu donepezil, medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje complexe.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: diaree, crampe musculare, oboseală, greaţă, vărsături şi

insomnie.

Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,

sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000) frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență

sisteme şi frecve frecvente necunoscută organe nte Infecţii şi Coriză

infestări Tulburări Anorexie

metabolic e şi de

nutriţie Tulburări Halucinaţii Libidou

psihice ** crescut Agitaţie** Hipersexualitat

Comportam e

ent agresiv** Vise

neobișnuite și coșmaruri*

* Tulburări Sincopă* Convulsii* Simptome Sindrom Pleurototonus

ale Ameţeli extrapirami Neuroleptic (sindrom Pisa) sistemului Insomnie dale Malign nervos Tulburări Bradicardi Bloc Tahicardie

cardiace e sinoatrial ventriculară Bloc polimorfă,

atrioventric inclusiv ular torsada vârfurilor; interval QT prelungit pe electrocardiogr amă Tulburări Diaree Vărsături Hemoragii

gastro- Greaţă Tulburări gastro- intestinale abdominale intestinale Ulcer

gastric şi ulcer duodenal Hipersaliv

ație Tulburări Disfuncţie

hepatobili hepatică, are incluzând hepatită*** Afecţiuni Erupţii

cutanate cutanate şi ale tranzitorii ţesutului Prurit subcutana t Tulburări Crampe Rabdomioliză

musculo- musculare **** scheletice şi ale ţesutului conjuncti v Tulburări Incontinenţ

renale şi ă urinară ale căilor urinare Tulburări Cefale Oboseală

generale e Durere şi la nivelul locului de administr are Investigaț Creștere

ii ușoară a diagnostic concentrație e i plasmatice

a creatinkinaz ei musculare Leziuni, Accidente,

intoxicaţii inclusiv şi căderi complicaţ accidentale ii legate de proceduril e utilizate

* La pacienţii examinaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie avută în vedere posibilitatea unui bloc cardiac sau a unei pauze sinusale prelungite (vezi pct. 4.4).

** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv, vise anormale și coșmaruri s-au remis odată cu scăderea dozei sau întreruperea tratamentului.

*** În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice de cauză necunoscută, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Alzepil.

**** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în strânsă relație temporală cu inițierea tratamentului sau creșterea dozei de donepezil.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la

şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, fiind de aproximativ 225 de ori, respectiv de 160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au fost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea mişcărilor spontane, poziţie în decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.

Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă

severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul, dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.

Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu Alzepil.

Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit:

se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, Medicamente pentru tratamentul demenţei;

anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02.

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza

predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai ales în afara sistemului nervos central.

La pacienţii cu demenţă Alzheimer înrolaţi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de

5 mg donepezil sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.

Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice controlate

placebo, două studii cu durata de 6 luni, iar celelalte două studii cu durata de un an.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu

donepezil, utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul (CIBIC - o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice (o scală de apreciere a capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).

Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.

Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte, nicio deteriorare a CIBIC şi nicio

deterioare a criteriilor subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice.

% Răspuns Populaţia în intenţie Numărul de pacienţi

de tratament evaluabili n=365 n=352 Grupul la care s-a 10% 10%

administrat placebo Grupul la care s-a 18%* 18%*

administrat clorhidrat de donepezil 5mg Grupul la care s-a 21%* 22%**

administrat clorhidrat de donepezil 10mg

* p< 0,05

** p< 0,01 Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a

procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.

Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile

plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât

administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la

iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.

Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.

Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.

Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.

Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată

corespunzător. Totuşi, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.

Clorhidratul de donepezil se excretă în urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă

metabolizată prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică exprimată în procente din doza administrată, a fost regăsită astfel:

clorhidrat de donepezil sub formă nemodificată (30%), donepezil 6-O-demetil (11%-singurul metabolit care are activitate similară cu clorhidratul de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), donepezil 5-O-demetil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%).

Aproximativ 57% din radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil

nemodificat) şi 14,5% în fecale, sugerând că biotransformarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau al oricăruia dintre metaboliţii săi.

Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de

aproximativ 70 de ore.

Concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influenţate semnificativ clinic de sex, rasă

sau fumat. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la voluntarii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu boală Alzheimer. Totuşi, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi tineri.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ASC medie şi Cmax medie la starea de

echilibru au prezentat valori mai mari cu 48%, respectiv 39% (vezi pct. 4.2).

Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezilul are doar în mică măsură şi alte efecte, în

plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de mutageneză s-a dovedit că donepezilul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, la testul micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice.

Studiile de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial carcinogen la şobolani sau şoareci.

Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii

congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză (de joasă substituţie)

Stearat de magneziu

Opadry Alb Y-1-7000: hipromeloză, dioxid de titan (E 171) şi macrogol 400.

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria

6620/2014/01-02-03-04 6621/2014/01-02-03-04

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2014

Octombrie 2023