ALYMSYS 25mg/ml concentrat soluție perfuzabilă MABXIENCE RESEARCH S - prospect medicament

Alymsys 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Fiecare ml de concentrat conține bevacizumab 25 mg*.

Fiecare flacon de 4 ml conține bevacizumab 100 mg.

Fiecare flacon de 16 ml conține bevacizumab 400 mg.

Pentru recomandări privind diluarea și alte instrucțiuni de manipulare, vezi pct. 6.6.

*Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant obținut prin tehnologie ADN în celule ovariene de Hamster Chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid incolor până la gălbui sau brun deschis cu opalescență.

Alymsys, administrat în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom metastazat de colon sau rect.

Alymsys administrat în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar metastazat. Pentru informații suplimentare referitoare la statusul receptorului factorului de creștere epidermal uman (HER2), vezi pct. 5.1.

Alymsys administrat în asociere cu capecitabină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar metastazat la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienții la care s-au administrat scheme terapeutice conținând taxani și antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluși din tratamentul cu Alymsys în asociere cu capecitabină. Pentru informații suplimentare referitoare la statusul HER2, vezi pct. 5.1.

Alymsys, administrat în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent.

Alymsys, administrat în asociere cu erlotinib, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

Alymsys administrat în asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm renal avansat și/sau metastazat.

Alymsys administrat în asociere cu carboplatină și paclitaxel este indicat ca tratament de primă linie al pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO (Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică) IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate. (vezi pct. 5.1).

Alymsys, administrat în asociere cu carboplatină și gemcitabină sau în asociere cu carboplatină și paclitaxel, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte la care s-a diagnosticat prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie țintă asupra receptorului FCEV.

Alymsys administrat în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, recurente, rezistente la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapeutice și care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alți inhibitori ai FCEV sau cu terapie țintă asupra receptorului FCEV (vezi pct. 5.1).

Alymsys administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau, în mod alternativ, cu paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se poate administra chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat (vezi pct. 5.1).

Nu agitați flaconul.

Alymsys trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată de Alymsys administrată sub formă de perfuzie intravenoasă este fie de 5 mg/kg sau 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, fie 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală administrată o dată la interval de 3 săptămâni.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Doza recomandată de Alymsys este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 2 săptămâni sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Alymsys se administrează în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină timp de până la 6 cicluri terapeutice, după care se administrează Alymsys în monoterapie până la progresia bolii.

Doza recomandată de Alymsys este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Beneficiul clinic la pacienții cu NSCLC a fost demonstrat atât pentru doze de 7,5 mg/kg, cât și pentru doze de 15 mg/kg (vezi pct. 5.1).

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR în asociere cu erlotinib

Testarea mutației EGFR trebuie să fie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu asocierea de

Alymsys și erlotinib. Este important să fie aleasă o metodologie bine validată și solidă pentru a evita determinările fals negative sau fals pozitive.

Doza recomandată de Alymsys utilizat în asociere cu erlotinib este de 15 mg/kg greutate corporală administrată o dată la interval de 3 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul cu Alymsys în asociere cu erlotinib să fie continuat până la progresia bolii.

Pentru doze și modul de administrare a erlotinib, consultați varianta completă a informațiilor de prescriere pentru erlotinib.

Neoplasm renal în stadiu avansat și/sau metastazat (NRm)

Doza recomandată de Alymsys este de 10 mg/kg corp, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Neoplasmul ovarian epitelial, al trompei uterine și neoplasmul peritoneal primar

Tratamentul de primă linie

Alymsys se administrează în asociere cu carboplatină și paclitaxel timp de până la 6 cicluri terapeutice, urmat de administrarea continuă a Alymsys ca monoterapie până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum 15 luni sau până la toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea apare mai întâi.

Doza recomandată de Alymsys este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Alymsys este administrat în asociere cu carboplatină și gemcitabină timp de 6 până la 10 cicluri terapeutice sau în asociere cu carboplatină și paclitaxel timp de 6 până la 8 cicluri, urmat de administrarea continuă de Alymsys ca monoterapie până la constatarea progresiei bolii. Doza recomandată de Alymsys este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Alymsys este administrat în asociere cu unul dintre următoarele medicamente - paclitaxel, topotecan (administrat săptămânal) sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată. Doza recomandată de Alymsys este de 10 mg/kg corp, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă. Atunci când Alymsys este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni), doza recomandată de Alymsys este de 15 mg/kg corp, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1, studiul clinic MO22224).

Alymsys este administrat în asociere cu una dintre următoarele scheme chimioterapeutice: paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan.

Doza recomandată de Alymsys este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 ani.

Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea bevacizumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și, pct. 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Bevacizumab nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicațiile privind tratamentul neoplasmului de colon, rect, mamar, bronhopumonar, ovarian, al trompelor uterine, peritoneal, de col uterin și renal.

Alymsys este pentru administrare intravenoasă. Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua perfuzie poate fi administrată pe durata a 60 minute. Dacă perfuzia administrată pe durata a 60 minute este bine tolerată, toate perfuziile următoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Nu se administrează prin injecție intravenoasă rapidă sau bolus.

Nu se recomandă reducerea dozelor în cazul apariției reacțiilor adverse. Dacă este indicat, terapia trebuie întreruptă fie permanent, fie temporar, conform recomandărilor de la pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Perfuziile cu

Alymsys nu trebuie administrate sau amestecate cu soluții de glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. * Hipersensibilitate la medicamentele obținute pe celulele Ovariene de Hamster Chinezesc (CHO) sau la alți anticorpi recombinanți umani sau umanizați. * Sarcină (vezi pct. 4.6).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de apariție a perforației gastro-intestinale și de perforație a vezicii biliare. Procesul inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforațiile gastro-intestinale la pacienții cu carcinom metastazat de colon sau rect și ca urmare, tratamentul acestor pacienți trebuie făcut cu prudență. Radioterapia efectuată anterior este un factor de risc pentru apariția perforației GI la pacienții cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat tratați cu bevacizumab, toți pacienții cu perforație GI prezentând antecedente de radioterapie. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apare perforație gastro- intestinală.

Pacientele cărora li se administrează bevacizumab pentru tratarea neoplasmului de col uterin persistent, recurent sau metastazat prezintă un risc crescut de apariție a fistulelor localizate între vagin și orice parte a tractului GI (fistule gastro-intestinal-vaginale). Radioterapia efectuată anterior este un factor de risc major pentru apariția fistulelor GI-vaginale, toți pacienții cu perforație gastro-intestinală prezentând antecedente de radioterapie. Recurența neoplaziei în cazul în care există antecedente de radioterapie este un factor de risc important suplimentar în apariția fistulelor GI-vaginale.

În timpul tratamentului cu bevacizumab, pacienții pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule. Se va întrerupe definitiv tratamentul cu Alymsys la pacienții cu fistulă traheoesofagiană (TE) sau orice fistulă de Grad 4 [Institutul Național de Cancer din S.U.A.- Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (NCI-CTCAE versiunea 3.0)]. Sunt disponibile informații limitate privind continuarea administrării de bevacizumab la pacienții cu alte tipuri de fistulă.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Alymsys în cazurile de fistulă internă la alt nivel decât tractul gastro- intestinal.

Bevacizumab poate afecta în sens negativ procesul de cicatrizare a plăgilor. Au fost raportate complicații grave privind cicatrizarea plăgilor, inclusiv complicații la nivelul anastomozei, cu evoluție letală. Tratamentul nu trebuie inițiat timp de cel puțin 28 de zile după o intervenție chirurgicală majoră sau până la vindecarea completă a plăgii chirurgicale. În cazul pacienților care au prezentat complicații ale cicatrizării plăgilor în timpul terapiei, tratamentul trebuie oprit până la vindecarea completă a plăgii. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul când se programează o intervenție chirurgicală.

La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare de apariție a fasciitei necrozante, inclusiv cazuri letale. De regulă, această afecțiune este o consecință a complicațiilor privind cicatrizarea plăgilor, perforației gastro-intestinale sau formării de fistule. La pacienții la care apare fasceita necrozantă, tratamentul cu Alymsys trebuie întrerupt, impunându-se instituirea imediată a tratamentului adecvat.

La pacienții tratați cu bevacizumab s-a observat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale. Datele de siguranță clinică sugerează că incidența hipertensiunii arteriale pare a fi dependentă de doză. Înainte de inițierea tratamentului cu Alymsys, hipertensiunea arterială existentă trebuie controlată corespunzător. Nu există date despre efectul bevacizumab la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată la momentul inițierii tratamentului.

În general, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.

În cele mai multe cazuri, hipertensiunea arterială a fost controlată adecvat utilizând tratamentul antihipertensiv corespunzător situației particulare a pacientului. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandată la pacienții care urmează o schemă terapeutică care include cisplatina. Tratamentul cu Alymsys trebuie definitiv întrerupt dacă hipertensiunea arterială semnificativă clinic nu poate fi controlată adecvat cu terapie antihipertensivă, sau dacă la acești pacienți apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensivă.

Sindromul Encefalopatiei Posterioare Reversibile (SEPR) (vezi pct. 4.8)

Au fost raportate cazuri rare de pacienți tratați cu bevacizumab care au prezentat semne și simptome similare SEPR, o boală neurologică rară, caracterizată printre altele de următoarele semne și simptome: convulsii, cefalee, deteriorarea statusului mintal, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). La pacienții care dezvoltă SEPR, se recomandă tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale, și întreruperea tratamentului cu Alymsys. Nu se cunoaște siguranța reinițierii tratamentului cu bevacizumab la pacienții care au prezentat SEPR.

Pacienții cu hipertensiune arterială în antecedente pot să prezinte un risc crescut de apariție a proteinuriei dacă sunt tratați cu bevacizumab. Există dovezi care sugerează că proteinuria de orice grad (NCI-CTCAE versiunea 3.0) poate avea legătură cu doza. Înainte de începerea tratamentului și în timpul acestuia se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul unei probe de urină supuse la un test dipstick. Proteinuria de Grad 4 (sindrom nefrotic) a fost observată la un procent de până la 1,4% dintre pacienții tratați cu bevacizumab. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apare sindromul nefrotic (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice arteriale incluzând accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) și infarcte miocardice (IM) a fost mai mare la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu cei tratați numai cu chimioterapie.

Pacienții cărora li se administrează bevacizumab în asociere cu chimioterapie, cu antecedente de evenimente tromboembolice arteriale, diabet zaharat sau cu vârsta peste 65 ani, prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor tromboembolice arteriale în timpul tratamentului. Trebuie manifestată precauție la tratarea acestor pacienți cu Alymsys.

Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apar reacții tromboembolice arteriale.

În timpul tratamentului cu bevacizumab, pacienții pot prezenta riscul dezvoltării de reacții tromboembolice venoase, incluzând embolism pulmonar.

Pacientele cărora li se administrează bevacizumab în asociere cu paclitaxel și cisplatină pentru tratarea neoplasmului de col uterin persistent, recurent sau metastazat, pot prezenta un risc crescut de apariție a evenimentelor tromboembolice venoase.

Tratamentul cu Alymsys trebuie întrerupt la pacienții cu reacții tromboembolice, care pun în pericol viața (Grad 4), incluzând embolism pulmonar (NCI-CTCAE versiunea 3.0). Pacienții cu reacții tromboembolice de Grad ≤3 trebuie atent monitorizați (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Pacienții cărora li se administrează bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie, în special hemoragie asociată tumorii. Alymsys trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu hemoragie de Grad 3 sau 4 în timpul tratamentului cu bevacizumab (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).

Pe baza rezultatelor procedurilor imagistice sau a prezenței semnelor și simptomelor, pacienții cu metastaze cerebrale netratate au fost excluși în mod obișnuit din studiile clinice cu bevacizumab. Din acest motiv, la acești pacienți, în studiile clinice randomizate, nu a fost evaluat în mod prospectiv riscul de hemoragii la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de sângerare la nivelul SNC și tratamentul cu Alymsys trebuie întrerupt în cazul depistării sângerării intracraniene.

Nu există informații referitoare la profilul de siguranță al bevacizumab la pacienții cu diateză hemoragică congenitală, coagulopatie dobândită sau la pacienții care primesc doza maximă de anticoagulante pentru tratamentul tromboembolismului înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, la acești pacienți trebuie manifestată prudență înainte de începerea tratamentului. În orice caz, se pare că pacienții care au dezvoltat tromboză venoasă în timpul tratamentului, nu au prezentat o rată crescută a hemoragiilor de Grad 3 sau mai mare atunci când au fost tratați concomitent cu o doză maximă de warfarină și bevacizumab (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Pacienții cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cărora li se administrează bevacizumab pot prezenta risc de hemoragie pulmonară/hemoptizie gravă, și în unele cazuri letală. Pacienții cu hemoragie pulmonară/hemoptizie (>2,5 ml sânge) nu trebuie tratați cu Alymsys.

Anevrismele și disecțiile arteriale

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Alymsys, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Reacții similare ICC au fost raportate în studiile clinice. Simptomele au variat de la declinul asimptomatic al fracției de ejecție a ventriculului stâng până la ICC simptomatică, care necesită tratament sau spitalizare. Atunci când sunt tratați pacienții cu boală cardiovasculară semnificativă clinic, cum ar fi boala coronariană ischemică preexistentă sau insuficiența cardiacă congestivă, trebuie manifestată prudență în timpul tratamentului cu Alymsys.

Au fost prezenți majoritatea pacienților care au dezvoltat ICC având neoplasm mamar metastazat și au urmat anterior, tratament cu antracicline, radioterapie la nivelul peretului toracic stâng sau aveau alți factori de risc pentru ICC.

La pacienții din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline și care nu au fost anterior tratați cu antracicline, nu a fost observată o creștere a incidenței tuturor gradelor de ICC în grupul tratat cu antracicline + bevacizumab, comparativ cu tratamentul doar cu antracicline. Reacții de ICC de Grad 3 sau mai mare au fost oarecum mai frecvente în rândul pacienților la care s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie decât la cei la care s-a administrat doar chimioterapie. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele pacienților din alte studii pentru neoplasmul mamar metastazat la care nu s-a administrat tratament concomitent cu antracicline (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).

O incidență crescută a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau a infecțiilor asociate sau nu cu neutropenie severă (inclusiv câteva decese), a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat regimuri de chimioterapie mielotoxică plus bevacizumab comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Acest lucru a fost observat mai ales în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină sau taxani în tratamentul NSCLC, NMm și în asociere cu paclitaxel și topotecan, în cazul tratamentului pentru neoplasmul de col uterin persistent, recurent sau metastazat.

Reacții de hipersensibilitate (inclusiv șoc anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8)

Pacienții pot prezenta risc de a dezvolta reacții de hipersensibilitate (inclusiv șoc anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei. Așa cum este de așteptat pentru orice perfuzie cu un anticorp monoclonal umanizat, se recomandă supravegherea atentă a pacientului în timpul și după administrarea de bevacizumab. Dacă apar astfel de reacții, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament medical corespunzător. Nu se justifică o premedicație sistematică.

La pacienții cu cancer tratați cu bevacizumab, au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea acestora fiind tratați anterior sau concomitent cu bifosfonați administrați intravenos, pentru care ONM reprezintă un risc identificat. Este necesară o atenție deosebită atunci când se administrează Alymsys și bifosfonați intravenos, simultan sau secvențial.

Intervențiile stomatologice invazive reprezintă, de asemenea, un factor de risc identificat. Înaintea inițierii tratamentului cu Alymsys trebuie luată în considerare o examinare dentară și o prevenție stomatologică adecvate. La pacienții tratați recent sau care sunt tratați în prezent cu bifosfonați administrați intravenos, intervențiile stomatologice invazive trebuie evitate, dacă este posibil.

Alymsys nu este formulat pentru administrare intravitroasă.

La pacienții cu neoplasm, ca urmare a utilizării intravitroase - mod de administrare neaprobat - de bevacizumab preparat din flacoane care conțin forma farmaceutică aprobată pentru administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri individuale și grupuri de reacții adverse oculare grave. Aceste reacții includ endoftalmită infecțioasă, inflamație intraoculară ca de exemplu endoftalmită sterilă, uveită și vitrită, dezlipire de retină, ruptură a epiteliului pigmentar retinian, creștere a tensiunii intraoculare, hemoragie intraoculară ca, de exemplu, hemoragie vitroasă sau hemoragie retiniană și hemoragie conjunctivală. O parte dintre aceste reacții au reducerea acuității vizuale în diferite grade, inclusiv orbire permanentă.

S-a demonstrat că administrarea intravitroasă în tratamentul anti-FCEV a determinat o scădere a concentrației factorului circulant FCEV. Ca urmare a administrării injectabile intravitroase a inhibitorilor FCEV, au fost raportate reacții adverse sistemice, incluzând evenimente hemoragice non- oculare și tromboembolice arteriale.

Bevacizumab poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 4.6 și 4.8). Ca urmare, înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, strategiile de conservare a fertilității trebuie discutate cu femeile aflate la vârsta fertilă.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Având ca bază rezultatele unor analize farmacocinetice ale populației, nu a fost observată nicio interacțiune relevantă clinic asupra farmacocineticii bevacizumab în urma administrării concomitente cu chimioterapie. Nu au existat diferențe semnificative statistic sau relevante clinic între clearance-ul bevacizumab la pacienții tratați cu bevacizumab în monoterapie comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu interferon alfa-2a, erlotinib sau chimioterapeutice (IFL, 5- FU/LV, carboplatină/paclitaxel, capecitabină, doxorubicină sau cisplatină/gemcitabină).

Efectul bevacizumab asupra farmacocienticii altor medicamente antineoplazice

În cazul administrării concomitente a bevacizumab și a interferon alfa 2a, erlotinib (și metabolitul său activ OSI-420) sau al medicamentelor chimioterapeutice irinotecan (și metabolitul său activ SN38), capecitabină, oxaliplatin (determinat prin măsurarea concentrației libere și totale de săruri de platină) și cisplatină, nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic. Nu se pot formula concluzii în ceea ce privește impactul bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei.

În două studii clinice efectuate la pacienții cu carcinom renal metastazat, la 7 din 19 pacienți tratați cu bevacizumab (10 mg/kg la interval de două săptămâni) în asociere cu malat de sunitinib (50 mg zilnic), a fost raportată anemia hemolitică microangiopatică (AHMA).

AHMA este o afecțiune hemolitică în care poate să apară fragmentarea eritrocitelor, anemia și trombocitopenia. În plus, la o parte dintre acești pacienți au fost observate hipertensiune arterială (inclusiv crize hipertensive), creșterea creatininemiei și simptome neurologice. Toate aceste simptome au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu bevacizumab și malat de sunitinib (vezi Hipertensiune arterială, Proteinurie, SEPR la pct. 4.4).

În special la pacienții tratați cu terapii pe bază de săruri de platină sau taxani pentru tratamentul

NSCLC și NMm a fost observată o creștere a frecvenței de apariție a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau infecției cu sau fără neutropenie severă (incluzând unele decese).

Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de bevacizumab și radioterapie nu fost stabilite.

Anticorpii monoclonali ai EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) în asociere cu schema chimioterapeutică cu bevacizumab

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pentru tratamentul NmCR, anticorpii monoclonali ai

EGFR nu trebuie administrați în asociere cu chimioterapia care conține bevacizumab. La pacienții cu

NmCR, rezultatele din studiile randomizate de fază III, PACCE și CAIRO-2 sugerează că utilizarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR, panitumumab și, respectiv cetuximab, în asociere cu bevacizumab plus chimioterapie, este însoțită de o scădere a SFP și/sau SG și de o creștere a toxicității, comparativ cu administrarea de bevacizumab plus chimioterapie.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului (și până la 6 luni după tratament).

Nu există date din studiile clinice privind utilizarea bevacizumab la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, incluzând malformații (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează placenta și este de anticipat ca bevacizumab să inhibe angiogeneza la făt și ca urmare se suspectează că determină malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. În perioada ulterioară punerii pe piață, s-au raportat cazuri de anomalii fetale la femeile tratate cu bevacizumab administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente chimioterapeutice cunoscute ca având proprietăți embriotoxice (vezi pct. 4.8). Administrarea Alymsys este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaște dacă la om bevacizumab se excretează în laptele uman. Deoarece IgG maternă este excretat în lapte, iar bevacizumab ar putea afecta creșterea și dezvoltarea sugarilor alăptați (vezi pct. 5.3), femeile care alăptează trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului și nu trebuie să alăpteze cel puțin 6 luni după ultima doză de bevacizumab.

Studiile de toxicitate după administrare de doze repetate la animale, au arătat că bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilității femelelor (vezi pct. 5.3). Într-un studiu clinic de fază III, în tratamentul adjuvant la pacienți cu neoplasm de colon, un substudiu la femei în premenopauză a arătat o incidență crescută a cazurilor noi de insuficiență ovariană în grupul tratat cu bevacizumab comparativ cu grupul de control. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană s- a restabilit la majoritatea pacientelor. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității nu sunt cunoscute.

Bevacizumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate stări de somnolență și sincopă asociate utilizării bevacizumab (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.8). Dacă pacienții prezintă simptome care le afectează vederea, capacitatea de concentrare sau de reacție, trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

Profilul general de siguranță al bevacizumab a fost studiat în studii clinice care au inclus peste 5700 de pacienți cu diferite neoplazii, în principal tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie.

Cele mai grave reacții adverse au fost:

* Perforații gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). * Hemoragii, incluzând hemoragie pulmonară/hemoptizie, mai frecventă la pacienții cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.4). * Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse observate în studiile clinice la pacienții tratați cu bevacizumab au fost: hipertensiune arterială, fatigabilitate sau astenie, diaree și durere abdominală.

Analiza datelor de siguranță clinică sugerează că apariția hipertensiunii arteriale și a proteinuriei în timpul tratamentului cu bevacizumab pare să fie dependentă de doză.

Reacțiile adverse menționate în această secțiune se încadrează în următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelele 1 și 2 prezintă reacțiile adverse asociate cu utilizarea bevacizumab în asociere cu diferite scheme chimioterapeutice pentru indicații terapeutice multiple, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.

Tabelul 1 prezintă, în funcție de frecvență, toate reacțiile adverse care s-au dovedit a avea o relație de cauzalitate cu administrarea de bevacizumab, prin: * incidențele lor comparative observate între brațele de tratament din studiul clinic (cu o diferență de cel puțin 10% comparativ cu brațul de control pentru reacțiile de Grad 1-5 conform NCI- CTCAE sau cel puțin o diferență de 2% comparativ cu brațul de control pentru reacțiile de

Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE),

* studiile privind siguranța desfășurate după punerea pe piață, * raportările spontane, * studiile epidemiologice/non-intervenționale sau studiile observaționale, * sau pe baza evaluării unor rapoarte individuale de caz.

Tabelul 2 prezintă frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca evenimente adverse care prezintă o diferență de cel puțin 2% comparativ cu brațul de control, în studiile clinice, în ceea ce privește reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reacții adverse considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe.

Reacțiile adverse apărute după punerea pe piață sunt incluse atât în Tabelul 1, cât și în Tabelul 2, după caz. În Tabelul 3 sunt prezentate informații detaliate cu privire la aceste reacții apărute după punerea pe piață.

Reacțiile adverse sunt adăugate la categoria de frecvență corespunzătoare, în tabelele de mai jos, conform celei mai mari incidențe, observate în oricare dintre indicațiile terapeutice.

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Câteva reacții adverse sunt reacții observate frecvent pentru chimioterapie; cu toate acestea, bevacizumab poate agrava aceste reacții când este asociat cu medicamente chimioterapeutice. Exemplele includ sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare apărut în urma asocierii cu doxorubicină lipozomală polietilenglicată sau capecitabină, neuropatie senzitivă periferică în cazul asocierii cu paclitaxel sau oxaliplatină, modificări ale unghiilor sau alopecie la asocierea cu paclitaxel și paronichie la asocierea cu erlotinib.

Tabelul 1. Reacții adverse în funcție de frecvență

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai Rare Foarte rare Cu frecvență organe și puțin necunoscută sisteme frecvente

Infecții și Sepsis, Abcesb,d, Fasceită infestări Celulită, Infecție, necrozantăa

Infecție la nivelul tractului urinar

Tulburări Neutropenie Anemie, Limfopenie hematologice febrilă, și limfatice Leucopenie,

Neutropenieb,

Tulburări Hipersentibilitate, Șoc anafilactic ale Reacții la administrarea sistemului perfuzieia,b,d imunitar

Tulburări Anorexie, Deshidratare metabolice și Hipomagneziemie, de nutriție Hiponatremie

Tulburări Neuropatie Accident vascular Sindromul Encefalopatie ale senzorială cerebral, Sincopă, Encefalopatiei hipertensivăa sistemului perifericăb, Somnolență Posterioare nervos Disartrie, Cefalee, Reversibilea,b,d Disgeuzie

Tulburări Tulburare oculară, oculare creștere a secreției

lacrimale Tulburări Insuficiență cardiacă cardiace congestivăb,d,Tahicardie

supraventriculară Tulburări Hipertensiune Tromboembolism Microangiopatie vasculare arterialăb,d, (arterial)b,d, trombotică

Tromboembolism Hemoragieb,d, renalăa,b, (venos)b,d Tromboză venoasă Anevrisme și

profundă disecții arteriale Tulburări Dispnee, Rinită, Hemoragie pulmonară/ Hipertensiune respiratorii, Epistaxis, Tuse Hemoptizieb,d, pulmonarăa, toracice și Embolism pulmonar, Perforație a mediastinale Hipoxie, Disfoniea septului nazala Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai Rare Foarte rare Cu frecvență organe și puțin necunoscută sisteme frecvente

Tulburări Hemoragie rectală, Perforație Ulcer gastro- gastro- Stomatită, gastrointestinalăb,d, intestinala intestinale Constipație, Perforație intestinală, Diaree, Greață, Ileus, Obstrucție

Vărsături, Durere intestinală, Fistule abdominală recto-

vaginaled,e,Tulburare gastro-intestinală, Proctalgie

Tulburări Perforație a hepatobiliare vezicii biliarea, b

Afecțiuni Complicații ale Sindrom de cutanate și cicatrizării eritrodisestezie palmo- ale țesutului plăgilorb,d, plantară subcutanat Dermatită exfoliativă, Xerodermie,

Decolorare a pielii

Tulburări Artralgie, Mialgie Fistulăb,d, Slăbiciune Osteonecroză de musculo- musculară, Dorsalgie maxilara,b, scheletice și Osteonecroză ale țesutului alta decât cea conjunctiv mandibularăa,f Tulburări Proteinurieb,d renale și ale căilor urinare Tulburări Insuficiență Durere pelvină ale ovarianăb,c,d aparatului genital și sânului Afecțiuni Anomalii congenitale, fetalea,b familiale și genetice Tulburări Astenie, Letargie generale și la Fatigabilitate, nivelul Pirexie, Durere, locului de Inflamație a administrare mucoaselor Investigații Scădere ponderală diagnostice În cazul în care, în cadrul studiilor clinice, evenimentele au fost considerate ca fiind atât reacții adverse de orice grad, cât și de grad 3-5, a fost raportată cea mai mare frecvență observată la pacienți. Datele nu sunt ajustate în funcție de durata diferită de tratament.

aPentru informații suplimentare, vă rugăm să consultați Tabelul 3 'Reacții adverse raportate după punerea pe piață”.

b Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie de bază (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu și alte reacții trombotice arteriale). cPe baza unui substudiu al NSABP C-08 cu 295 de pacienți. dPentru informații suplimentare vezi mai jos, la pct. 'Informații suplimentare privind anumite reacții adverse grave”. eFistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale. fObservat doar la copii și adolescenți.

Tabelul 2. Reacții adverse severe în funcție de frecvență

Aparate, organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte Cu frecvență și sisteme frecvente rare necunoscută

Infecții și Sepsis, Celulită, Abcesa,b, Fasciită necrozantăc infestări Infecție, Infecție a

tractului urinar Tulburări Neutropenie Anemie, Limfopenie hematologice și febrilă, limfatice Leucopenie,

Neutropeniea,

Tulburări ale Hipersensibilitate, Șoc sistemului reacţii la administrarea anafilactic imunitar perfuziei a,b,c

Tulburări Deshidratare, metabolice și de Hiponatremie nutriție

Tulburări ale Neuropatie Accident vascular Sindrom de sistemului nervos senzorială cerebral, Sincopă, encefalopatie

perifericăa Somnolență, Cefalee posterioară reversibilăa,b,c, Encefalopatie hipertensivăc

Tulburări Insuficiență cardiacă cardiace congestivăa,b,Tahicardie

supraventriculară Tulburări Hipertensiune Tromboembolism Microangiopatie vasculare arterialăa,b arteriala,b, Hemoragiea,b, trombotică renalăb,c,

Tromboembolism Anevrisme și disecții (venos)a,b,Tromboză arteriale venoasă profundă

Tulburări Hemoragie pulmonară/ Hipertensiune respiratorii, Hemoptiziea,b, Embolism pulmonarăc, Perforație toracice și pulmonar, Epistaxis, a septului nazalc mediastinale Dispnee, Hipoxie Tulburări Diaree, Greață, Perforație intestinală, Perforație gastro- gastro-intestinale Vărsături, Durere Ileus, Obstrucție intestinalăa,b,Ulcer abdominală intestinală, Fistule recto- gastro- intestinalc, vaginalec,d,Tulburare Hemoragie rectală gastro- intestinală, Stomatită, Proctalgie

Tulburări Perforația veziculei hepatobiliare biliare b,c

Afecțiuni Complicații ale cutanate și ale cicatrizării plăgilora,b, țesutului Sindrom de subcutanat eritrodisestezie palmo-

plantară Tulburări Fistulăa,b, Mialgie, Osteonecroză de musculo- Artralgie, Slăbiciune maxilarb,c scheletice și ale musculară, Dorsalgie țesutului conjunctiv Tulburări renale Proteinuriea,b și ale căilor urinare Tulburări ale Durere pelvină Insuficiență aparatului ovarianăa,b genital și sânului Afecțiuni Anomalii fetalea,c congenitale, familiale și genetice Tulburări Astenie, Durere, Letargie, generale și la Fatigabilitate Inflamație a mucoaselor nivelul locului de administrare Tabelul 2 prezintă frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca evenimente adverse care prezintă o diferență de cel puțin 2% comparativ cu brațul de control, în studiile clinice, în ceea ce privește reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reacții adverse considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe. Aceste reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate în studiile clinice, însă reacțiile de grad 3-5 nu au atins pragul de cel puțin o diferență de 2% comparativ cu brațul de control. Tabelul 2 include, de asemenea, reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate numai în perioada ulterioară punerii pe piață și de aceea, frecvența și gradul conform NCI-CTCAE nu sunt cunoscute. Prin urmare, aceste reacții semnificative din punct de vedere clinic au fost incluse în Tabelul 2 în coloana denumită 'Cu frecvență necunoscută”. aTermenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie de bază (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu și alte reacții trombotice arteriale). bPentru informații suplimentare vezi mai jos, la pct. 'Informații suplimentare privind anumite reacții adverse grave”. cPentru informații suplimentare, vă rugăm să consultați Tabelul 3 'Reacții adverse raportate după punerea pe piață”. dFistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.

Bevacizumab a fost asociat cu cazuri severe de perforație gastro-intestinală.

Perforațiile gastro-intestinale au fost raportate în studiile clinice cu o incidență de mai puțin de 1% la pacienții cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici non-scuamos, cu o incidență de până la 1,3% la pacienții cu neoplasm mamar metastazat, cu o incidență de până la 2% la pacienții cu neoplasm renal metastazat sau la pacientele cu neoplasm ovarian și de până la 2,7% (inclusiv fistulă gastro-intestinală și abces) la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat. Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG- 0240), s-au raportat cazuri de perforații GI (toate gradele) la 3,2% dintre paciente, toate pacientele prezentând antecedente de radioterapie pelvină.

Apariția acestor evenimente a variat ca tip și severitate, variind de la imagini aerice în cavitatea peritoneală observate pe radiografia abdominală simplă, care s-au rezolvat fără tratament, până la perforație intestinală cu abces abdominal și deces. În unele cazuri, a coexistat o inflamație intraabdominală, determinată fie de boala ulceroasă gastrică, necroza tumorală, diverticulită sau de colita asociată chimioterapiei.

Decesul a fost raportat la aproximativ o treime dintre cazurile grave de perforații gastro-intestinale, reprezentând 0,2%-1% din numărul total al pacienților tratați cu bevacizumab.

În studiile clinice în care s-a administrat bevacizumab, s-au raportat cazuri de apariție a fistulelor gastro- intestinale (de toate gradele), cu o incidență de până la 2% la pacienții cu neoplazii colorectale și neoplasm ovarian metastazat, dar mai puțin frecvent la pacienții cu alte tipuri de neoplazii.

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat, incidența fistulelor GI-vaginale a fost de 8,3% la pacientele tratate cu bevacizumab și de 0,9% la cele din grupul de control, toate pacientele prezentând antecedente de radioterapie pelvină. Frecvența de apariție a fistulelor GI-vaginale în grupul tratat cu bevacizumab+ chimioterapie a fost mai mare la pacientele care au prezentat recurență și care au avut antecedente de radioterapie (16,7%), comparativ cu pacientele fără radioterapie în antecedente și/sau fără recurențe la nivelul câmpului de radioterapie anterior (3,6%). Frecvențele corespunzătoare la pacientele din grupul de control cărora li s-a administrat numai chimioterapie, au fost de 1,1%, respectiv 0,8%. Pacientele la care apar fistule GI-vaginale pot dezvolta, de asemenea, ocluzii intestinale și pot necesita intervenții chirurgicale, precum și stomii de deviere.

Administrarea bevacizumab a fost asociată cu cazuri grave de fistule incluzând reacții letale.

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (GOG-240), la 1,8% dintre pacientele tratate cu bevacizumab și la 1,4% dintre pacientele din grupul de control s-au raportat cazuri de apariție a fistulelor care nu au fost localizate la nivel gastro- intestinal-vaginal, la nivelul vezicii urinare sau a tractului genital feminin.

Raportări mai puțin frecvente (≥ 0,1% până la <1%) pentru fistule care apar în alte zone din organism decât la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu, fistule bronhopleurale și biliare) au fost observate pentru indicații terapeutice variate. Cazuri de fistule au fost raportate și în perioada după punerea pe piață.

Reacțiile au fost raportate la intervale de timp diferite în cursul tratamenului, variind de la o săptămână până la perioade mai mari de 1 an de la inițierea tratamentului cu bevacizumab, majoritatea reacțiilor apărând în cursul primelor 6 luni de terapie.

Complicațiile cicatrizării plăgilor (vezi pct. 4.4)

Deoarece bevacizumab poate afecta negativ procesul de cicatrizare al plăgilor, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale importante în ultimele 28 zile au fost excluși de la înrolarea în studiile clinice de fază III.

În studiile clinice pentru carcinom metastazat de colon sau de rect s-a observat că, la pacienții care au fost supuși unei intervenții chirurgicale importante cu 28 până la 60 de zile înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, nu a existat un risc crescut de sângerare postoperatorie sau complicații ale cicatrizării plăgilor. O incidență crescută a sângerării postoperatorii sau a complicațiilor cicatrizării plăgilor, apărute în decursul a 60 zile de la intervenția chirurgicală, a fost observată la pacienții supuși unei operații chirurgicale importante în timpul tratamentului cu bevacizumab. Incidența a variat între 10% (4/40) și 20% (3/15).

Au fost raportate complicații grave ale cicatrizării plăgilor, incluzând complicații la nivelul anastomozei, unele dintre acestea ducând la deces.

Complicații ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 au fost observate în studiile clinice la până la 1,1% dintre pacienții cu neoplasm mamar metastazat și recidivant local, cărora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu până la 0,9% dintre pacienții din brațul de control (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

În studiile clinice la pacienți cu neoplasm ovarian, au fost observate complicații ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 la până la 1,8% dintre pacienții din brațul de tratament cu bevacizumab, comparativ cu 0,1% dintre pacienții din brațul de control (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

În studiile clinice, cu excepția studiului JO25567, incidența totală a hipertensiunii arteriale (toate gradele) a variat între valori de până la 42,1% în brațele de tratament în care a fost administrat bevacizumab comparativ cu până la 14% în brațele de control. Incidența totală a hipertensiunii arteriale de Grad 3 și 4 conform NCI-CTC la pacienții tratați cu bevacizumab a variat de la 0,4% la 17,9%. Hipertensiunea arterială de Grad 4 (puseul de hipertensiune arterială) a apărut la până la 1,0% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 0,2% dintre pacienții tratați numai cu același tip de chimioterapie.

În studiul JO25567, hipertensiunea arterială de orice grad a fost observată la 77,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu erlotinib ca terapie de primă linie pentru NSCLC diferit de tipul histologic cu celule scuamoase cu mutații activatoare ale EGFR, comparativ cu 14,3% dintre pacienții tratați numai cu erlotinib. Incidența hipertensiunii arteriale de grad 3 a fost de 60,0% la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu erlotinib comparativ cu 11,7% la pacienții tratați numai cu erlotinib. Nu au existat evenimente de hipertensiune arterială de grad 4 sau 5.

Hipertensiunea arterială a fost tratată, în general, cu antihipertensive orale cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diureticele și blocantele canalelor de calciu și controlată adecvat. Rareori a determinat întreruperea tratamentului cu bevacizumab sau spitalizare.

Au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie hipertensivă, din care o parte au fost letale.

Riscul hipertensiunii arteriale asociate tratamentului cu bevacizumab nu s-a corelat cu caracteristicile inițiale ale pacienților, boala existentă sau tratamentul concomitent.

Sindromul Encefalopatiei Posterioare Reversibile (vezi pct. 4.4)

La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare care au prezentat semne și simptome asemănătoare SEPR, o tulburare neurologică rară. Simptomele pot include convulsii, cefalee, deteriorare a statusului mintal, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Tabloul clinic al SEPR este adesea nespecific și, prin urmare, diagnosticul de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință imagistică prin RMN.

La pacienții care prezintă SEPR, este recomandată evaluarea precoce a simptomelor și inițierea promptă a tratamentului specific, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale (dacă sindromul este asociat cu hipertensiune arterială severă, necontrolată), în plus față de întreruperea tratamentului cu bevacizumab. De obicei, simptomele se remit sau se ameliorează în decursul a câtorva zile de la întreruperea tratamentului, deși unii pacienți au prezentat sechele neurologice. Nu se cunoaște siguranța reinițierii tratamentului cu bevacizumab la pacienții care au prezentat SEPR.

În timpul studiilor clinice au fost raportate 8 cazuri de SPER. Două din cele opt cazuri nu au avut confirmare radiologică prin RMN.

În studiile clinice, proteinuria a fost raportată la 0,7% până la 54,7% dintre pacienții tratați cu bevacizumab.

Proteinuria a variat în severitate de la proteinurie clinic asimptomatică, tranzitorie, proteinurie 'în urme”, până la sindrom nefrotic, în majoritatea cazurilor fiind prezentă proteinurie de Grad 1 (NCI- CTCAE versiunea 3.0). Proteinuria de Grad 3 a fost raportată la până 10,9% dintre pacienții tratați. Proteinuria de Grad 4 (sindrom nefrotic) a fost observată la un procent de până la 1,4% dintre pacienții tratați. Testarea proteinuriei este recomandată înainte de inițierea terapiei cu Alymsys. În majoritatea studiilor clinice, concentrații ale proteinelor din urină ≥ 2 g/24 ore au determinat întreruperea administrării bevacizumab până la atingerea unei valori<2 g/24 ore.

În studiile clinice pentru toate indicațiile terapeutice, incidența generală a reacțiilor hemoragice de

Grad 3-5 NCI-CTCAE versiunea 3.0, a variat de la 0,4% până la 6,9% dintre pacienții tratați cu bevacizumab, comparativ cu până la 4,5% dintre pacienții tratați cu chimioterapie din grupul de control.

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat cazuri de reacții hemoragice de gradul 3-5 la până la 8,3% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și topotecan, comparativ cu până la 4,6% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și topotecan.

Reacțiile hemoragice care au fost observate în studiile clinice au fost în mod predominant hemoragii asociate tumorii (vezi mai jos) sau hemoragii minore cutaneo-mucoase (de exemplu, epistaxis).

Hemoragiile asociate tumorii (vezi pct. 4.4)

Hemoptizia/hemoragia pulmonară importantă sau masivă a fost observată, în principal, în studiile clinice la pacienții cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc posibili includ tipul histologic cu celule scuamoase, tratamentul cu substanțe antireumatice/antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapie anterioară, terapie cu bevacizumab, antecedente de ateroscleroză anterioare inițierii tratamentului, localizarea centrală a tumorii și cavitația tumorii înainte sau în timpul terapiei. Singurele variabile care au demonstrat o corelație semnificativă statistic cu hemoragia au fost terapia cu bevacizumab și tipul histologic cu celule scuamoase. Pacienții cu NSCLC cu tipul histologic scuamos identificat, sau cu tip mixt cu histologie predominantă de celule scuamoase, au fost excluși din studiile clinice ulterioare de fază III, în timp ce pacienții cu tipul histologic al tumorii neidentificat au fost incluși în studii.

La pacienții cu NSCLC, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase, reacțiile de toate gradele au fost observate cu o frecvență de până la 9,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab plus chimioterapie comparativ cu până la 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Reacțiile de Grad 3-5 au fost observate la un procent de până la 2,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab plus chimioterapie comparativ cu <1% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie (NCI-CTCAE versiunea 3.0). Hemoptizia/hemoragia pulmonară importantă sau masivă poate să apară brusc și la până la două treimi dintre cazurile grave de hemoragie pulmonară au dus la deces.

Hemoragiile gastro-intestinale, inclusiv rectoragie și melenă au fost raportate la pacienții cu neoplasm colorectal, și au fost evaluate ca fiind hemoragii asociate tumorii.

Hemoragii asociate tumorii au fost, de asemenea, observate rar și la alte tipuri și localizări ale tumorilor, incluzând cazuri de sângerare la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacienții cu metastaze la nivel SNC (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice randomizate, la pacienții cu metastaze ale SNC netratate, la care s-a administrat bevacizumab, nu a fost evaluată prospectiv incidența sângerării la nivelul SNC. Într-o analiză exploratorie retrospectivă a datelor din 13 studii clinice randomizate finalizate la pacienți cu diferite tipuri de tumori, 3 pacienți cu metastaze cerebrale din 91 (3,3%) au prezentat sângerări ale SNC (toate de Grad 4) când au fost tratați cu bevacizumab, comparativ cu un caz (Grad 5) din 96 de pacienți (1%) care nu au fost expuși la bevacizumab. În două studii finalizate ulterior, la pacienții cu metastaze cerebrale tratate (care au inclus în jur de 800 de pacienți), la momentul analizei interimare de siguranță, a fost raportat un caz de hemoragie de Grad 2 la nivelul SNC din 83 de subiecți tratați cu bevacizumab (1,2%) (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

În toate studiile clinice, hemoragiile cutaneo-mucoase au fost observate la până la 50% dintre pacienții tratați cu bevacizumab. Cel mai frecvent eveniment raportat a fost epistaxis de Grad 1 NCI-CTCAE versiunea 3.0 care a avut o durată de mai puțin de 5 minute, s-a rezolvat fără intervenție medicală și nu a necesitat modificarea schemei de tratament cu bevacizumab. Datele clinice privind siguranța administrării sugerează că incidența hemoragiei cutaneo-mucoase minore (de exemplu, epistaxis) poate fi dependentă de doză.

Au existat, de asemenea, reacții mai puțin frecvente de hemoragii cutaneo-mucoase cu alte localizări, cum ar fi sângerari gingivale sau vaginale.

Tromboembolism (vezi pct. 4.4.)

Tromboembolism arterial: o creștere a incidenței reacțiilor tromboembolice arteriale a fost observată la pacienții tratați cu bevacizumab pentru diferite indicații terapeutice, inclusiv accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, atacuri ischemice tranzitorii și alte reacții tromboembolice arteriale.

În studiile clinice, incidența generală a reacțiilor tromboembolice arteriale s-a situat până la 3,8% în brațele de tratament care conțin bevacizumab, comparativ cu până la 2,1% în brațele de control cu chimioterapie. La 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab s-a raportat deces, comparativ cu 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Accidente vasculare cerebrale (inclusiv atacuri ischemice tranzitorii) au fost raportate la un procent de până la 2,7% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu până la 0,5% dintre pacienții tratați doar cu chimioterapie. Infarctul miocardic a fost raportat la până la 1,4% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu până la 0,7% la pacienții tratați doar cu chimioterapie.

Într-un studiu clinic, AVF2192g, care a evaluat bevacizumab în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic, au fost incluși pacienți cu neoplasm colorectal metastazat care nu au fost eligibili pentru tratament cu irinotecan. În acest studiu, reacțiile tromboembolice arteriale au fost observate la 11% (11/100) dintre pacienți comparativ cu 5,8% (6/104) în grupul de control cu chimioterapie.

Tromboembolism venos: în studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice venoase a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu cei cărora li s-a administrat numai chimioterapie de control. Reacțiile tromboembolice venoase includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar și tromboflebită.

În studiile clinice pentru indicații terapeutice diferite, incidența generală a reacțiilor tromboembolice venoase a variat de la 2,8% până la 17,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab comparativ cu 3,2% până la 15,6% în grupurile de control.

Reacțiile tromboembolice venoase cu severitate de Grad 3-5 (NCI-CTCAE versiunea 3.0) au fost raportate la până la 7,8% dintre pacienții tratați cu chimioterapie plus bevacizumab, comparativ cu până la 4,9% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie (în cazul indicațiilor aprobate, excluzând neoplasmul de col uterin persistent, recurent sau metastazat).

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240) s-au raportat evenimente tromboembolice venoase de grad 3-5 la până la 15,6% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și cisplatină, comparativ cu până la 7,0% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și cisplatină.

Pacienții cu antecedente de reacții tromboembolice venoase, pot prezenta un risc mai mare de recurență dacă li se administrează bevacizumab în asociere cu chimioterapie comparativ numai cu chimioterapia.

În studiile clinice cu bevacizumab, insuficiența cardică congestivă (ICC) a fost observată pentru toate indicațiile terapeutice studiate până acum, dar a apărut, în principal, la pacienții cu neoplasm mamar metastazat. În patru studii clinice de fază III (AVF2119g, E2100, BO17708 și AVF3694g) a fost raportată o ICC de Grad 3 (NCI-CTCAE versiunea 3.0) sau mai mare la un procent de până la 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu până la 0,9% în brațul de control. La pacienții din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline concomitent cu bevacizumab, incidența ICC de Grad 3 sau mai mare pentru brațele respective cu bevacizumab și de control a fost similară cu cea din alte studii în neoplasmul mamar metastazat: 2,9% în brațul cu antracicline + bevacizumab și 0% în brațul cu antracicline + placebo. În plus, în studiul AVF3694g incidențele tuturor gradelor de ICC au fost similare între brațele de tratament cu antracicline + bevacizumab (6,2%) și cel cu antracicline + placebo (6,0%).

La majoritatea pacienților care au prezentat ICC în timpul studiilor clinice în NMm, simptomele sau/și funcția ventriculului stâng s-au ameliorat după terapie medicală adecvată.

În majoritatea studiilor clinice asupra bevacizumab, pacienții cu un grad II-IV de ICC preexistent conform NYHA (Asociația de Cardiologie din New York) au fost excluși. Prin urmare, nu sunt disponibile informații privind riscul ICC la această grupă de pacienți.

Expunerea anterioară la antracicline și/sau radioterapie anterioară la nivelul peretelui toracic pot fi factori de risc potențiali pentru dezvoltarea ICC.

În studiile clinice la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari la care s-a administrat bevacizumab cu o doză cumulativă de doxorubicină mai mare de 300 mg/m2 a fost observată o incidență crescută a ICC. Acest studiu clinic de fază III a comparat rituximab/ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab cu R- CHOP fără bevacizumab. În timp ce incidența ICC a fost, în ambele brațe mai mare decât cea observată anterior în terapia cu doxorubicină, frecvența a fost mai mare în brațul R-CHOP plus bevacizumab. Aceste rezultate sugerează că, pentru pacienții expuși la doze cumulative de doxorubicină mai mari de 300 mg/m2 atunci când este asociată cu bevacizumab, trebuie avută în vedere observarea clinică atentă și o evaluare cardiacă adecvată.

Reacții de hipersensibilitate (inclusiv șoc anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei (vezi pct 4.4 și

Experiența după punerea pe piață de mai jos)

În unele studii clinice au fost raportate mai frecvent reacții de tip anafilactic și anafilactoid la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie decât la cei la care se administrează doar chimioterapie. În unele studii clinice cu bevacizumab aceste reacții sunt frecvente (până la 5% dintre pacienții tratați cu bevacizumab).

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat infecții de grad 3-5 la până la 24% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și topotecan, comparativ cu până la 13% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și topotecan.

În NSABP C-08, un studiu clinic de fază III cu bevacizumab în tratamentul adjuvant la pacienți cu neoplasm de colon, a fost evaluată la 295 femei în premenopauză, incidența cazurilor noi de insuficiență ovariană, definită ca prezența amenoreei o perioadă de 3 luni sau mai mare, valorile FSH≥ 30 mUI/ml și un test de sarcină β-HCG seric negativ. Noi cazuri de insuficiență ovariană au fost raportate la 2,6% dintre pacientele din grupul mFOLFOX-6 comparativ cu 39% din grupul mFOLFOX-6 + bevacizumab. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană s-a restabilit în proporție de 86,2% la majoritatea pacientelor. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității nu sunt cunoscute.

Scăderea numărului neutrofilelor, scăderea numărului leucocitelor și prezența proteinelor în urină pot fi asociate cu tratamentul cu bevacizumab.

În studiile clinice, la pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab, următoarele modificări de Grad 3 și 4 (NCI-CTCAE versiunea 3.0) ale probelor de laborator au apărut cu o diferență de cel puțin 2% comparativ cu grupurile corespunzătoare de control: hiperglicemie, scăderea valorii hemoglobinei, hiperkaliemie, hiponatremie, scăderea numărului de leucocite și creșterea raportului internațional normalizat (INR).

În studiile clinice s-a demonstrat că creșterea tranzitorie a creatininei serice (cu valori între 1,5-1,9 ori față de nivelul inițial), cu sau fără proteinurie, este asociată cu utilizarea bevacizumab. Creșterea observată a creatininei serice nu a fost asociată cu o incidență mai mare a manifestărilor clinice ale insuficienței renale la pacienții tratați cu bevacizumab.

În studiile clinice randomizate, vârsta >65 ani a pacienților a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a reacțiilor tromboembolice arteriale, inclusiv accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) și infarct miocardic (IM). Alte reacții care au apărut cu o frecvență mare, observate la pacienții cu vârsta peste 65 ani, au fost leucopenie de Grad 3-4 și trombocitopenie (NCI-CTCAE versiunea 3.0); neutropenie de toate gradele, diaree, greață, cefalee și fatigabilitate comparativ cu pacienții cu vârsta ≤65 ani tratați cu bevacizumab (vezi pct. 4.4 și 4.8 la Tromboembolism). Într-un studiu clinic, incidența cazurilor de hipertensiune arterială de grad ≥3 a fost de două ori mai mare la pacienții cu vârsta >65 ani comparativ cu grupul care a inclus pacienți mai tineri (<65 ani). Într-un studiu efectuat la paciente cu neoplasm ovarian recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, au fost raportate, de asemenea, cazuri de alopecie, inflamație a mucoaselor, neuropatie senzitivă periferică, proteinurie și hipertensiune arterială, care au apărut cu o frecvență mai mare cu cel puțin 5% în brațul cu CT + BV, la pacienții tratați cu bevacizumab cu vârsta ≥65 ani, comparativ cu pacienții tratați cu bevacizumab cu vârsta <65 ani.

Nu s-a observat o creștere a incidenței altor reacții, inclusiv perforație gastro-intestinală, complicații ale cicatrizării plăgilor, insuficiență cardiacă congestivă și hemoragie la pacienții vârstnici (>65 ani) tratați cu bevacizumab, comparativ cu cei cu vârsta ≤65 ani tratați cu bevacizumab.

Siguranța și eficacitatea administrării bevacizumab la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

În studiul BO25041 efectuat cu bevacizumab asociat cu radioterapie (RT) postoperatorie și terapie adjuvantă și concomitentă cu temozolomid utilizată la copii și adolescenți nou-diagnosticați cu gliom de grad înalt cerebelar sau peduncular, localizat supratentorial sau infratentorial, profilul de siguranță a fost comparabil cu cel observat în alte tipuri de tumori la pacienți adulți tratați cu bevacizumab.

În studiul BO20924 efectuat cu bevacizumab asociat cu terapia standard în tratamentul rabdomiosarcomului metastazat și al sarcomului de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom, profilul de siguranță observat la copiii tratați cu bevacizumab a fost comparabil cu cel observat la adulții tratați cu bevacizumab.

Alymsys nu este aprobat pentru administrare la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Raportările publicate în literatura de specialitate prezintă cazuri de osteonecroză alta decât cea mandibulară la pacienții cu vârsta sub 18 ani tratați cu bevacizumab.

Tabelul 3. Reacții adverse raportate după punerea pe piață

Aparate, sisteme și Reacții (frecvența*) organe (ASO)

Infecții și infestări Fasceită necrozantă, de regulă ca o consecință a complicațiilor privind cicatrizarea plăgilor, perforațiilor gastro-intestinale sau formării de fistule (rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4) Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate și reacții la administrarea perfuziei (frecvente); sistemului imunitar cu următoarele manifestări asociate posibile: dispnee/dificultate în respirație, hiperemie facială/eritem/erupție cutanată tranzitorie, hipotensiune sau hipertensiune arterială, scăderea saturației de oxigen, durere toracică, frisoane și greață/vărsături (vezi, de asemenea, pct. 4.4 și Reacții de hipersensibilitate și reacții la administrarea perfuziei de mai sus).

Șoc anafilactic (rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tulburări ale Encefalopatie hipertensivă (foarte rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 și sistemului nervos Hipertensiunea arterială la pct. 4.8) Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR), (rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4)

Tulburări vasculare Microangiopatie trombotică renală, care poate fi manifestată clinic prin proteinurie (frecvență necunoscută), cu sau fără administrarea concomitentă de sunitinib. Pentru informații suplimentare privind proteinuria vezi pct. 4.4 și Proteinuria la pct. 4.8 Tulburări Perforație de sept nazal (frecvență necunoscută) respiratorii, toracice Hipertensiune pulmonară (frecvență necunoscută) și mediastinale Disfonie (frecvent) Tulburări gastro- Ulcer gastro-intestinal (frecvență necunoscută) intestinale Tulburări Perforație a vezicii biliare (frecvență necunoscută) hepatobiliare Tulburări musculo- La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri de osteonecroză scheletice și ale de maxilar (ONM), majoritatea dintre acestea apărând la pacienții la care s-a țesutului conjunctiv identificat un risc pentru ONM, în special expunerea la bifosfonați administrați intravenos și/sau antecedente de afecțiuni dentare care au necesitat intervenții stomatologice invazive (vezi, de asemenea, pct. 4.4) S-au raportat cazuri de osteonecroză alta decât cea mandibulară la copiii și adolescenții tratați cu bevacizumab (vezi pct. 4.8, Copii și adolescenți).

Afecțiuni congenitale, S-au raportat cazuri de anomalii fetale la femei tratate cu bevacizumab familiale și genetice administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente chimioterapeutice cunoscute ca având proprietăți embriotoxice (vezi pct. 4.6). * Dacă este specificat, frecvența provine din datele din studiul clinic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză testată la om (20 mg/kg, intravenos la interval de 2 săptămâni) a fost asociată cu migrenă severă la câțiva pacienți.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi, codul ATC: L01FG01 Alymsys este un medicament biosimilar. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.

Bevacizumab se leagă de factorul de creștere endotelial vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, și în consecință, inhibă legarea FCEV de receptorii săi Flt -1(R FCEV1) și KDR (R FCEV2), la suprafața celulelor endoteliale. Neutralizarea activității biologice a FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizația tumorală rămasă și inhibă formarea unei noi vascularizații tumorale inhibând astfel creșterea tumorală.

Administrarea de bevacizumab sau a anticorpului parental murinic în modele de cancer xenotransplantate la șoareci fără blană, a determinat o activitate antitumorală extensivă față de cancerele umane, inclusiv cel de colon, sân, pancreas și prostată. Progresia bolii în sensul metastazării a fost inhibată și a fost redusă permeabilitatea microvasculară.

Siguranța și eficacitatea dozelor recomandate (5 mg/kg la interval de două săptămâni) în carcinomul metastazat de colon sau rect, au fost studiate în trei studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ în asociere cu chimioterapie de primă linie cu fluoropirimidină. Bevacizumab a fost asociat cu două scheme chimioterapeutice:

* AVF2107g: O schemă săptămânală de irinotecan/5-fluorouracil în bolus/acid folinic (IFL) timp de 4 săptămâni consecutive la fiecare ciclu terapeutic de 6 săptămâni (regimul Saltz). * AVF0780g: În asociere cu 5-fluorouracil în bolus/acid folinic (5-FU/FA) timp de 6 săptămâni consecutive pentru fiecare ciclu terapeutic de 8 săptămâni (regim Roswell Park). * AVF2192g: În asociere cu 5-FU în bolus/FA timp de 6 săptămâni consecutive la fiecare ciclu terapeutic de 8 săptămâni (regim Roswell Park) la pacienții care nu au fost candidați eligibili pentru tratament cu irinotecan de primă linie.

Trei studii clinice suplimentare cu bevacizumab au fost efectuate la pacienții cu CmCR: tratamentul de primă linie (NO16966), tratament de a doua linie la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior bevacizumab (E3200) și tratament de a doua linie la pacienții cărora li s-a administrat anterior bevacizumab și la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie (ML18147). În aceste studii clinice, bevacizumab a fost administrat în următoarele scheme terapeutice: în asociere cu FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatină), XELOX (capecitabină/oxaliplatină) și fluoropirimidină/irinotecan și fluoropirimidină/oxaliplatină:

* NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 3 săptămâni, în asociere cu capecitabină administrată oral și oxaliplatină administrată intravenos (XELOX) sau bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin plus 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4).

* E3200: Bevacizumab 10 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4) la pacienții care nu au mai luat bevacizumab. * ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau bevacizumab 7,5 mg/kg la interval de 3 săptămâni, în asociere cu fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatină, la pacienții la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie cu bevacizumab. Schema terapeutică conținând irinotecan sau oxaliplatină a fost modificată în funcție de utilizarea anterioară a oxaliplatinei, respectiv a irinotecanului, ca tratament de primă linie.

Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu comparator activ care a evaluat bevacizumab în asociere cu IFL ca primă linie de tratament pentru carcinom metastazat de colon sau rect. Opt sute treisprezece pacienți au fost randomizați să li se administreze IFL + placebo (Brațul 1) sau IFL + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 săptămâni, Brațul 2). Un al treilea grup de pacienți de110 pacienți au fost tratați cu 5-FU în bolus/FA + bevacizumab (Brațul 3). Înrolarea în brațul 3 a fost întreruptă, așa cum era specificat inițial, din momentul în care siguranța bevacizumab cu regimul IFL a fost stabilită și considerată acceptabilă. Toate schemele de tratament au fost continuate până la progresia bolii. Vârsta medie generală a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienți aveau o valoare a statusului de performanță ECOG de 0, 43% dintre pacienți o valoare de 1 și 0,4% dintre pacienți aveau valoarea 2. 15,5% au primit anterior radioterapie, iar 28,4% chimioterapie anterioară.

Variabila de eficacitate primară a studiului a fost supraviețuirea globală. Adăugarea de bevacizumab la

IFL a determinat o creștere semnificativ statistică în supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie a bolii și rata globală de răspuns (vezi Tabelul 4). Beneficiul clinic, măsurat prin supraviețuirea globală, a fost observat în toate subgrupurile de pacienți prespecificate, inclusiv în cele definite prin vârstă, sex, status de performanță, localizarea tumorii primare, numărul de organe implicate și durata bolii în stadiul metastatic.

Eficacitatea rezultatelor schemei de tratament cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie IFL este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic AVF2107g

Brațul 1 IFL + placebo Brațul 2 IFL + bevacizumaba

Numărul de pacienți 411 402

Supraviețuirea globală

Valoarea mediană a timpului 15,6 20,3 (luni)

IÎ 95% 14,29-16,99 18,46-24,18

Risc relativb 0,660

(valoarea p = 0,00004) Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea mediană a timpului 6,2 10,6 (luni)

Risc relativ 0,54

(valoarea p <0,0001) Rata globală de răspuns

Rata (%) 34,8 44,8 (valoarea p = 0,0036)

a5 mg/kg la interval de 2 săptămâni. bRelativ la brațul de control.

Într-un grup de 110 pacienți repartizați randomizat pentru înrolarea în brațul 3 (5-

FU/FA + bevacizumab) înainte de renunțarea la acest braț, valoarea mediană a duratei de supraviețuire

globală a fost de 18,3 luni și valoarea mediană a duratei de supraviețuire fără progresie a bolii a fost de 8,8 luni.

Acesta a fost un studiu de fază II randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu comparator activ care a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu chimioterapie 5-FU/FA pentru tratamentul de primă linie a carcinomului metastazat colorectal la pacienți care nu au fost candidați optimi pentru tratamentul de primă linie cu irinotecan. O sută cinci pacienți au fost repartizați randomizat în brațul 5- FU/FA + placebo și 104 pacienți în brațul 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Toate schemele de tratament au fost continuate până la progresia bolii. Adăugarea bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni la 5-FU/FA a determinat o rată de răspuns obiectiv înaltă, un interval semnificativ statistic mai lung, de supraviețuire fără progresie a bolii și o tendință de prelungire a supraviețuirii comparativ cu simpla chimioterapie cu 5-FU/FA.

Acesta a fost un studiu clinic în regim deschis de fază II, randomizat, controlat cu comparator activ care a investigat bevacizumab în asociere cu chimioterapie cu 5-FU/FA pentru tratamentul de primă linie a neoplasmului colorectal metastazat. Vârsta medie a fost de 64 de ani. 19% dintre pacienți primiseră anterior chimioterapie, iar 14% primiseră anterior radioterapie. Șaptezeci și unu de pacienți au fost repartizați randomizat pentru a primi tratament administrat în bolus cu 5-FU/FA sau 5- FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Unui al treilea grup de 33 pacienți i s-a administrat 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii. Criteriile finale de evaluare principale ale studiului au fost rata de răspuns obiectiv și supraviețuirea fără progresie a bolii. Adăugarea bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni la 5-FU/FA a determinat o rată obiectivă de răspuns mai mare, un interval mai lung de supraviețuire fără progresia bolii mai lungă și o tendință de prelungire a supraviețuirii comparativ cu simpla chimioterapie cu 5-FU/FA (vezi Tabelul 5). Aceste date de eficacitate au fost în concordanță cu rezultatele observate în studiul clinic AVF2107g.

Date de eficacitate din studiile clinice AVF0780g și AVF2192g care au investigat bevacizumab în asociere cu chimioterapia cu 5-FU/FA sunt rezumate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile clinice AVF0780g și AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5- 5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA

FU/FA + bevacizumaba + bevacizumabb +placebo + bevacizumab

Numărul de 36 35 33 105 104 pacienți

Supraviețuirea globală

Valoarea 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 mediană a timpului (luni)

IÎ 95% 10,35 - 16,95 13,63 - 19,32

Riscul - 0,52 1,01 0,79 relativc

Valoarea p 0,073 0,978 0,16

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 mediană a timpului (luni)

Risc relativ 0,44 0,69 0,5

Valoarea p - 0,0049 0,217 0,0002

AVF0780g AVF2192g 5- 5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA

FU/FA + bevacizumaba + bevacizumabb +placebo + bevacizumab

Rata globală de răspuns

Rata 16,7 40,0 24,2 15,2 26 (procent)

IÎ 95% 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6

Valoarea p 0,029 0,43 0,055

Durata răspunsului

Valoarea NR 9,3 5,0 6,8 9,2 mediană a timpului (luni) percentila 5,5 - NR 6,1 - NR 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 25-75 (luni)

a5 mg/kg la interval de 2 săptămâni. b10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. cRelativ la brațul de control.

NR = nu a fost atins.

Acest studiu clinic a fost un studiu de fază III, randomizat, în regim dublu-orb (pentru bevacizumab) care a investigat bevacizumab 7,5 mg/kg în asociere cu capecitabină administrată oral și oxaliplatină i.v. (XELOX), administrat după schema terapeutică de 3 săptămâni; sau bevacizumab 5 mg/kg în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică de 2 săptămâni. Studiul clinic a avut două părți: o parte, inițial deschisă, cu 2 brațe (Partea I) în care pacienții au fost repartizați prin randomizare în două grupuri de tratament (XELOX și FOLFOX- 4) și ulterior o parte cu 4 brațe 2 x 2 (Partea II), în care pacienții au fost repartizați prin randomizare în patru grupuri de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). În Partea a II-a a studiului repartizarea tratamentului cu bevacizumab a fost făcută în regim dublu-orb.

Aproximativ 350 pacienți au fost repartizați randomizat în fiecare dintre cele 4 brațe ale studiului clinic din Partea a II-a.

Tabelul 6. Scheme terapeutice în studiul clinic NO16966 (CmCR)

Tratament Doza inițială Mod de administrare

FOLFOX-4 sau Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în ziua 1

FOLFOX- Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 ore Leucovorin în ziua 1 și 2 4 + bevacizumab 5-Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. în 5-fluorouracil i.v. în bolus/perfuzie, bolus, 600 mg/m2 în ziua 1 și 2 intravenos 22 hore Placebo sau 5 mg/kg i.v. 30- Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la bevacizumab 90 min interval de 2 săptămâni

XELOX sau Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în ziua 1

XELOX + bevacizumab Capecitabină 1000 mg/m2 oral, de Capecitabină oral, de două ori pe zi,

două ori pe zi timp de 2 săptămâni (urmate de 1 săptămână pauză) Placebo sau 7,5 mg/kg i.v. 30- Ziua 1, înainte de XELOX, la bevacizumab 90 min 3 săptămâni

5-Fluorouracil: injecție i.v. în bolus imediat după administrarea de leucovorin Parametrul de eficacitate principal al studiului clinic a fost durata supraviețuirii fără progresie a bolii.

În acest studiu clinic, au fost două obiective principale: de a demonstra că asocierea XELOX nu este

inferioară asocierii FOLFOX-4 și de a demonstra că bevacizumab în asociere cu chimioterapie, FOLFOX-4 sau XELOX, a fost superior chimioterapiei administrate singure. Ambele obiective principale au fost îndeplinite:

* În cadrul comparației generale a fost demonstrată non-inferioritatea brațelor la care s-a administrat XELOX comparativ cu brațele la care s-a administrat FOLFOX-4, în termenii supraviețuirii fără progresie a bolii și supraviețuirii globale, în populația per-protocol eligibilă.

* În cadrul comparației generale a fost demonstrată superioritatea brațelor la care s-a administrat bevacizumab comparativ cu brațele la care s-a administrat numai chimioterapie, în termenii supraviețuirii fără progresie a bolii, în populația ITT (Tabel 7).

Analizele secundare ale SFP, pe baza evaluării răspunsului 'sub tratament”, au confirmat beneficiul clinic semnificativ superior pentru pacienții tratați cu bevacizumab (analizele sunt prezentate în Tabelul 7) și au fost în concordanță cu beneficiul semnificativ statistic observat în analiza globală a datelor.

Tabelul 7. Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru analiza de superioritate (populație ITT,

Studiul clinic NO16966)

Criteriu final de evaluare (luni) FOLFOX-4 sau FOLFOX-4 sau XELOX Valoarea

XELOX + placebo + bevacizumab p

(n = 701) (n = 699) Criteriu final de evaluare principal

Valoarea mediană a SFP** 8,0 9,4 0,0023

Risc relativ (IÎ 97,5%) 0,83 (0,72 - 0,95) a

Criterii finale de evaluare secundare

Valoarea mediană a SFP (în 7,9 10,4 <0,0001 tratament)**

Risc relativ (IÎ 97,5%) 0,63 (0,52 - 0,75)

Rata globală de răspuns 49,2% 46,5% (evaluarea investigatorului)**

Valoarea mediană a 19,9 21,2 0,0769 supraviețuirii globale*

Risc relativ (IÎ 97,5%) 0,89 (0,76 - 1,03) * Analiza interimară a supraviețuirii globale la data limită de acumulare a datelor clinice 31 ianuarie 2007. ** Analiza primară, interimară la data limită de acumulare a datelor clinice 31 ianuarie 2006. aReferitor la brațul de control.

În subgrupul de tratament cu FOLFOX, valoarea mediană a SFP a fost de 8,6 luni pentru placebo și 9,4 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab, RR = 0,89, IÎ 97,5% = [0,73; 1,08]; valoarea p = 0,1871, rezultatele corespunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 7,4 față de 9,3 luni, RR = 0,77, IÎ 97,5% = [0,63; 0,94]; valoarea p = 0,0026.

Valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost de 20,3 luni pentru placebo și 21,2 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab, în subgrupul de tratament cu FOLFOX, RR = 0,94, IÎ 97,5% = [0,75; 1,16]; valoarea p = 0,4937, rezultatele corespunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 19,2 față de. 21,4 luni, RR = 0,84, IÎ 97,5% = [0,68; 1,04]; valoarea p = 0,0698.

Acest studiu clinic a fost un studiu de fază III, în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, care a investigat bevacizumab 10 mg/kg în asociere cu leucovorin și --fluorouracil administrat în bolus și apoi perfuzie cu 5-fluorouracil cu oxaliplatină intravenos (FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică la 2 săptămâni, la pacienții cu neoplasm colorectal în stadiu avansat, tratați anterior (tratament de linia a doua). În brațul cu chimioterapie, pentru asocierea FOLFOX-4, dozele utilizate și modul de administrare, sunt aceleași cu cele prezentate în Tabelul 6 pentru studiul clinic NO16966.

Parametrul de eficacitate principal al studiului clinic a fost supraviețuirea generală, definită ca timpul de la randomizare până la deces de orice cauză. Opt sute douăzeci și nouă pacienți au fost repartizați prin randomizare (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 și 244 bevacizumab monoterapie). Adăugarea bevacizumab la FOLFOX-4 a determinat prelungirea, semnificativ statistic, a supraviețuirii. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri semnificative statistic privind supraviețuirea fără progresie a bolii și rata răspunsului obiectiv (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E3200

E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba

Numărul de pacienți 292 293

Supraviețuirea globală

Valoarea mediană (luni) 10,8 13,0

IÎ 95% 10,12 - 11,86 12,09 - 14,03

Risc relativb 0,751

(valoarea p = 0,0012) Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea mediană (luni) 4,5 7,5

Risc relativ 0,518

(valoarea p <0,0001) Rata de răspuns obiectiv

Rata 8,6% 22,2% (valoarea p <0,0001)

a10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. bRelativ la brațul de control.

Nu a fost observată o diferență semnificativă privind durata supraviețuirii globale între pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în monoterapie comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat FOLFOX-4. Supraviețuirea fără progresie a bolii și rata răspunsului obiectiv au fost inferioare în brațul cu bevacizumab în monoterapie comparativ cu brațul cu FOLFOX-4.

Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în regim deschis, controlat, care a investigat administrarea de bevacizumab în doze de 5,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau de 7,5 mg/kg la interval de 3 săptămâni, în asociere cu chimioterapie conținând fluoropirimidină, comparativ cu chimioterapia conținând fluoropirimidină administrată în monoterapie, la pacienții cu CmCR care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu schema terapeutică care conținea bevacizumab ca tratament de primă linie.

Pacienții cu CmCR confirmat histologic și la care a apărut progresia bolii, au fost randomizați 1:1, în decurs de 3 luni după întreruperea tratamentului de primă linie cu bevacizumab, pentru a li se administra chimioterapie care conținea asocierea fluoropirimidină/oxaliplatină sau asocierea fluoropirimidină/irinotecan (chimioterapie modificată în funcție de tratamentul chimioterapic de primă linie), cu sau fără bevacizumab. Tratamentul a fost administrat până la apariția progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Parametrul luat în calcul din rezultatele primare a fost supraviețuirea globală, definită ca perioada de timp de la randomizare până la decesul din orice cauză.

Au fost randomizați un număr total de 820 de pacienți. Asocierea bevacizumabului cu chimioterapia conținând fluoropirimidină a dus la prelungirea semnificativă statistic a supraviețuirii la pacienții cu CmCR care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu schema terapeutică care conținea bevacizumab ca tratament de primă linie (ITT = 819) (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic ML18147 (populație ITT)

Chimioterapie pe bază de Chimioterapie pe bază de

fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatină fluoropirimidină/oxaliplatină + bevacizumaba Numărul de pacienți 410 409

Supraviețuirea globală

Valoarea mediană 9,8 11,2 (luni)

Risc relativ 0,81 (0,69, 0,94) (interval de (valoarea p = 0,0062) încredere 95%)

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea mediană 4,1 5,7 (luni)

Risc relativ 0,68 (0,59, 0,78) (interval de (valoarea p <0,0001) încredere 95%)

Rata răspunsului obiectiv (RRO)

Pacienți incluși în 406 404 analiză

Rata 3,9% 5,4%

(valoarea p = 0,3113) a5,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 7,5 mg/kg la interval de 3 săptămâni.

Au fost observate, de asemenea, îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresia bolii. Rata de răspuns obiectiv în cele două brațe de tratament a fost scăzută, iar diferența a fost nesemnificativă.

În studiul E3200 s-a administrat o doză de bevacizumab echivalentă cu 5 mg/kg și săptămână la pacienții netratați anterior cu bevacizumab, în timp ce în studiul ML18147 s-a administrat o doză de bevacizumab echivalentă cu 2,5 mg/kg și săptămână, la pacienții tratați anterior cu bevacizumab. O comparație încrucișată între datele din studiile clinice referitoare la eficacitate și siguranță este limitată din cauza diferențelor dintre aceste studii, în special la nivelul pacienților, expunerii anterioare la bevacizumab și a schemelor chimioterapeutice. Administrarea ambelor doze de bevacizumab echivalente cu 5 mg/kg și săptămână și, respectiv 2,5 mg/kg și săptămână a arătat un beneficiu semnificativ statistic privind SG (RR 0,751 în studiul E3200; RR 0,81 în studiul ML18147) și SFP (RR 0,518 în studiul E3200; RR 0,68 în studiul ML18147). În ceea ce privește siguranța administrării, s-a observat o incidență generală mai mare a evenimentelor adverse de Grad 3-5 în studiul E3200, comparativ cu studiul ML18147.

Două studii clinice de fază III ample au fost realizate pentru a investiga efectul tratamentului cu bevacizumab în asociere cu două medicamente citotoxice individuale, măsurat prin criteriul final de evaluare principal SFP. În ambele studii a fost observată o ameliorare clinică și statistic semnificativă în SFP.

Rezultatele SFP pentru agenții chimioterapeutici individuali incluși în indicație sunt rezumate mai jos:

* Studiul E2100 (paclitaxel)  Valoarea mediană a SFP a crescut la 5,6luni, RR 0,421 (p <0,0001, IÎ 95% 0,343; 0,516)

* Studiul AVF3694g (capecitabină)  Valoarea mediană a SFP a crescut la 2,9 luni, RR 0,69 (p = 0,0002, IÎ 95% 0,56; 0,84) Detalii suplimentare și rezultatele fiecărui studiu sunt prezentate mai jos.

Studiul clinic E2100, a fost un studiu în regim deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat bevacizumab în asociere cu paclitaxel la pacienții cu neoplasm mamar recidivat local sau metastazat, netratați anterior cu chimioterapie pentru recidiva locală și boala metastatică. Pacienții au fost repartizați prin randomizare cu paclitaxel monoterapie (90 mg/m2 i.v. timp de o oră, o dată pe săptămână, o perioadă de trei din patru săptămâni) sau în asociere cu bevacizumab (10 mg/kg perfuzie i.v., o dată la interval de două săptămâni). Terapia hormonală anterioară tratamentului bolii metastatice a fost permisă. Terapia adjuvantă cu taxani a fost permisă numai dacă s-a încheiat cu cel puțin 12 luni înainte de intrarea în studiul clinic. Din cei 722 pacienți înrolați în studiul clinic, majoritatea au avut status negativ pentru receptorii HER2 (90%), un număr mic de pacienți, cu status necunoscut (8%) sau status pozitiv pentru receptorii HER2, confirmat (2%), care au fost anterior în tratament sau considerați neeligibili pentru terapia cu trastuzumab. Mai mult, 65% dintre pacienți au urmat tratament cu chimioterapie adjuvantă incluzând 19% pacienți care au urmat terapie anterioară cu taxani și 49% terapie anterioară cu antracicline. Pacienții cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, inclusiv cei tratați anterior sau cu leziuni craniene rezecate au fost excluși din studiu.

În studiul clinic E2100, pacienții au urmat tratamentul până la progresia bolii. În situațiile în care întreruperea precoce a chimioterapiei a fost necesară, tratamentul cu bevacizumab în monoterapie a fost continuat până la progresia bolii. Caracteristicile pacienților au fost similare în cele două brațe ale studiului clinic. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), pe baza evaluării investigatorilor studiului clinic, privind progresia bolii. Suplimentar, a fost realizată o analiză independentă a criteriului final de evaluare principal. Rezultatele studiului clinic sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E2100

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Evaluarea investigatorului* Evaluarea IRF

Paclitaxel Paclitaxel/ Paclitaxel Paclitaxel/

bevacizumab bevacizumab (n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368) Valoarea mediană a SFP 5,8 11,4 5,8 11,3 (luni)

RR (IÎ 95%) 0,42,483 (0,343; 0,516) (0,385; 0,607)

Valoarea p <0,0001 <0,0001

Ratele de răspuns (pentru pacienții cu boală cuantificabilă)

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRF

Paclitaxel Paclitaxel/ Paclitaxel Paclitaxel/

bevacizumab bevacizumab (n = 273) (n = 252) (n = 243) (n = 229) % pacienți cu răspuns 23,4 48,0 22,2 49,8 obiectiv Valoarea p <0,0001 <0,0001 * Analiză primară

Supraviețuirea globală

Paclitaxel Paclitaxel/ bevacizumab (n = 354) (n = 368)

Valoarea mediană a SG (luni) 24,8 26,5

RR (IÎ 95%) 0,869 (0,722; 1,046)

Valoarea p 0,1374

Beneficiul clinic al bevacizumab, astfel cum a fost măsurat prin SFP, a fost constatat la toate subgrupurile prestabilite testate (inclusiv în ceea ce privește intervalul fără boală, numărul de locuri în care este metastază, administrarea prealabilă de chimioterapie adjuvantă și statusul receptorilor de estrogen (RE)).

AVF3694g a fost un studiu clinic randomizat, controlat placebo, multicentric de fază III care a evaluat eficacitatea și siguranța administrării de bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie plus placebo, ca tratament de primă linie pentru pacienții cu neoplasm mamar recidivant local sau metastazat cu un status negativ pentru receptorii HER2.

Alegerea chimioterapiei a fost lăsată la alegerea investigatorului înainte de repartizarea prin randomizare în raport de 2:1 pentru a se administra fie chimioterapie plus bevacizumab, fie chimioterapie plus placebo. Alegerile chimioterapeutice au inclus capecitabină, taxani (paclitaxel legat de proteine, docetaxel) și agenți pe bază de antracicline (doxorubicină/ciclofosfamidă, epirubicină/ciclofosfamidă,5-fluorouracil/doxorubicină/ciclofosfamidă, 5- fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă) administrate la interval de trei săptămâni (q3w). Bevacizumab sau placebo a fost administrat la o doză de 15 mg/kg la interval de trei săptămâni.

Acest studiu a inclus o fază de tratament în regim orb, o fază post-progresie opțională de studiu în regim deschis și o fază de urmărire de supraviețuire. În timpul fazei de tratament în regim orb, pacienții au primit chimioterapie și medicamentul (bevacizumab sau placebo) la interval de 3 săptămâni până la progresia bolii, toxicitate legată de tratament sau moarte. În cazul progresiei documentate a bolii, pacienții care au intrat în faza opțională de regim deschis au putut primi bevacizumab în regim deschis împreună cu o gamă largă de linii de tratament secundare.

Rezultatele analizelor din punct de vedere statistic au fost evaluate independent de 1) pacienții la care s-a administrat capecitabină în asociere cu bevacizumab sau placebo, 2) pacienții la care s-a administrat chimioterapie pe bază de taxani sau pe bază de antracicline în asociere cu bevacizumab sau placebo. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost SFP, conform evaluării investigatorului. Suplimentar, a fost realizată o analiză independentă a criteriului final de evaluare principal (IRC).

Rezultatele acestui studiu din analiza definită a protocolului final pentru supraviețuirea fără progresie

a bolii și ratele de răspuns pentru grupul căruia i s-a administrat în mod independent capecitabină în cadrul Studiului AVF3694g sunt prezentate în Tabelul 11. Sunt prezentate, de asemenea, rezultatele unei analize exploratorii a supraviețuirii globale, care include încă 7 luni de urmărire (decedaseră aproximativ 46% dintre pacienți). Procentul de pacienți din fiecare braț la care s-a administrat bevacizumab în regim deschis a fost de 62,1% în brațul cu capecitabină + placebo și de 49,9% în brațul cu capecitabină + bevacizumab.

Tabelul 11 Rezultatele privind eficacitatea studiului clinic AVF3694g: - Capecitabinăa și bevacizumab/Placebo (Cap + bevacizumab/Pl)

Supraviețuirea fără progresie a boliib

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRC (Comisia de analiză independentă)

Cap + Pl Cap + Cap + Pl Cap + bevacizumab bevacizumab

(n = 206) (n = 409) (n = 206) (n = 409) Valoarea mediană a SFP (luni) 5,7 8,6 6,2 9,8

Risc relativ față de brațul placebo (IÎ 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)

95%) Valoarea p 0,0002 0,0011

Ratele de răspuns (pentru pacienții cu boală cuantificabilă)b

Cap + Pl Cap + bevacizumab (n = 161) (n = 325)

% pacienți cu răspuns obiectiv 23,6 35,4 Valoarea p 0,0097

Supraviețuirea globalăb

RR (IÎ 95%) 0,88 (0,69; 1,13)

Valoarea p (exploratorie) 0,33

a1000 mg/m2 de două ori pe zi, administrat pe cale orală timp de 14 zile, la interval de 3 săptămâni bAnaliza stratificată include toate evenimentele de progresie și de deces, cu excepția acelora unde tratamentul în afara protocolului (TFP) a fost inițiat înainte de progresia confirmată; datele de la acei pacienți au fost cenzurate la ultima evaluare a tumorii înainte de începerea TFP.

A fost efectuată o analiză nestratificată a SFP (evaluată de investigator) care nu a fost cenzurată pentru tratamentul în afara protocolului înainte de progresia bolii. Rezultatele acestor analize au fost foarte similare cu cele din rezultatele SFP primare.

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Siguranța și eficacitatea administrării bevacizumab, în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, a fost investigată în studiile clinice E4599 și BO17704, ca tratament de primă linie la pacienții cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). În studiul clinic E4599 a fost demonstrat un beneficiu privind supraviețuirea globală, pentru o doză de bevacizumab de 15 mg/kg, administrată o dată la 3 săptămâni. Studiul clinic BO17704 a demonstrat că ambele doze de bevacizumab, 7,5 mg/kg administrate o dată la 3 săptămâni și 15 mg/kg administrate o dată la 3 săptămâni, cresc supraviețuirea fără progresie a bolii și rata de răspuns.

E4599 a fost un studiu clinic deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat tratamentul de primă linie cu bevacizumab la pacienții cu NSCLC local în stadiu avansat (stadiul IIIb cu revărsat pleural malign), metastazat sau recurent, altul decât cel cu tipul histologic predominant scuamos.

Pacienții au fost repartizați prin randomizare pentru chimioterapie cu săruri de platină (paclitaxel 200 mg/m2 și carboplatină ASC = 6,0, ambele administrate în perfuzie i.v.) (PC) în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni pe o perioadă de până la 6 cicluri terapeutice sau PC în asociere cu bevacizumab în doză de 15 mg/kg perfuzie i.v. în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni. După încheierea a șase cicluri de chimioterapie carboplatină-paclitaxel sau după întreruperea prematură a chimioterapiei, la pacienții din brațul bevacizumab + carboplatină-paclitaxel s-a administrat în continuare bevacizumab în monoterapie la interval de 3 săptămâni, până la progresia bolii. 878 de pacienți au fost randomizați în două brațe.

În timpul studiului clinic, la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de studiu, la 32,2% (136/422) dintre pacienți s-a administrat bevacizumab de 7-12 ori și la 21,1% (89/422) dintre pacienți s-a administrat bevacizumab de 13 ori sau mai mult.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea. Rezultatele sunt prezentate în

Tabelul 12.

Tabelul 12. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E4599

Brațul 1 Brațul 2

Carboplatină/Paclitaxel Carboplatină/Paclitaxel+bevacizumab

15 mg/kg la interval de 3 săptămâni Numărul de pacienți 444 434

Supraviețuirea globală

Valoarea mediană 10,3 12,3 (luni)

Risc relativ 0,80 (p=0,003)

IÎ 95% (0,69; 0,93)

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea mediană 4,8 6,4 (luni)

Risc relativ 0,65 (p <0,0001)

IÎ 95% (0,56; 0,76)

Rata globală de răspuns

Rata (procent) 12,9 29,0 (p <0,0001)

Într-o analiză exploratorie, amplitudinea beneficiului adus de bevacizumab în ceea ce privește supraviețuirea globală a fost mai puțin pronunțată în subgrupul de pacienți care nu au prezentat histologie de adenocarcinom.

Studiul clinic BO17704 a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în regim dublu-orb, care a evaluat bevacizumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină comparativ cu placebo, cisplatină și gemcitabină la pacienții cu NSCLC local avansat (stadiul IIIb cu metastaze supraclaviculare ganglionare sau cu revărsat pleural sau pericardic malign), metastazat sau recurent non- scuamos, pacienți cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Criteriul final de evaluare principal a fost supraviețuirea fără progresie a bolii, criteriul secundar al studiului clinic incluzând durata supraviețuirii globale.

Pacienții au fost repartizați prin randomizare pentru chimioterapie cu săruri de platină, cisplatină 80 mg/m2 perfuzie intravenoasă în ziua 1 și gemcitabină 1250 mg/m2 perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni, pentru o perioadă de până la 6 cicluri terapeutice (CG) cu placebo sau CG cu bevacizumab în doză de 7,5 mg sau 15 mg/kg perfuzie i.v. în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni. În brațul de tratament cu bevacizumab, pacienților li s-a administrat bevacizumab în monoterapie la interval de 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Rezultatele studiului clinic au arătat că 94% (277/296) dintre pacienții eligibili au primit în continuare bevacizumab în monoterapie în ciclul 7. La un procent crescut de pacienți (aproximativ 62%) s-au administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate în protocol, care au putut avea un impact asupra analizei supraviețuirii globale.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17704

Cisplatină/Gemcitabină Cisplatină/Gemcitabină Cisplatină/Gemcitabină + placebo bevacizumab bevacizumab

7,5 mg/kg la interval de 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni 3 săptămâni Numărul de pacienți 347 345 351

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea 6,1 6,7 6,5 mediană (luni) (p = 0,0026) (p = 0,0301)

Risc relativ 0,75 0,82

[0,62; 0,91] [0,68; 0,98] Cea mai bună rată 20,1% 34,1% 30,4% globală de răspuns a (p <0,0001) (p = 0,0023)

apacienți cu boală cuantificabilă la intrarea în studiu Supraviețuirea globală

Valoarea mediană (luni) 13,3,6 13,4

(p = 0,4203) (p = 0,7613) Risc relativ 0,93 1,03

[0,78; 1,11] [0,86, 1,23] Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR în asociere cu erlotinib

Studiul JO25567 a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, în regim deschis, multicentric, efectuat în Japonia pentru a evalua eficacitatea și siguranța bevacizumab administrat în asociere cu erlotinib la pacienții cu NSCLC diferit de tipul histologic cu celule scuamoase și cu mutații activatoare ale EGFR (deleția exonului 19 sau mutația exonului 21 L858R), care nu au primit anterior terapie sistemică pentru boală în stadiul IIIB/IV sau recurentă.

Criteriul final de evaluare principal a fost supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) pe baza evaluării analizei independente. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supraviețuirea globală, rata de răspuns, rata de control a bolii, durata răspunsului și siguranța.

Prezența mutațiilor EGFR a fost determinată pentru fiecare pacient înainte de evaluarea inițială

a pacienților și 154 de pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament fie cu erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg oral zilnic + bevacizumab [15 mg/kg i.v. la fiecare 3 săptămâni]), fie erlotinib în monoterapie (150 mg oral zilnic) până la progresia bolii (PB) sau până la toxicitate inacceptabilă. În absența PB, întreruperea administrării uneia dintre componentele tratamentului de studiu în brațul de tratament cu erlotinib + bevacizumab nu a dus la întreruperea celeilalte componente, așa cum este specificat în protocolul studiului.

Rezultatele de eficacitate provenite din studiu sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14. Rezultatele de eficacitate provenite din studiul JO25567

Erlotinib Erlotinib + bevacizumab

N = 77# N = 75#

SFP^ (luni)

Valoarea mediană 9,7 16,0

RR (IÎ 95%) 0,54 (0,36; 0,79)

Valoarea p 0,0015

Rata globală de răspuns

Rată (n) 63,6% (49) 69,3% (52)

Valoarea p 0,4951

Supraviețuirea globală* (luni)

Valoarea mediană 47,4 47,0

RR (IÎ 95%) 0,81 (0,53; 1,23)

Valoarea p 0,3267

#În total, au fost randomizați 154 de pacienți (valoare a statusului de performanță ECOG 0 sau 1). Cu toate acestea, doi dintre pacienții randomizați au părăsit studiul înainte de a primi orice tip de tratament de studiu. ^ Analiză independentă fără cunoașterea alocării la tratament (analiză principală definită în protocol).

* Analiză exploratorie: analiză finală a SG la data limită de acumulare a datelor clinice 31 octombrie 2017, aproximativ 59% dintre pacienți au decedat. IÎ, interval de încredere; RR, risc relativ conform analizei de regresie Cox nestratificate; NA, nu a fost atins.

Neoplasm renal în stadiu avansat și/sau metastazat (NRm)

Bevacizumab în asociere cu interferon alfa-2a în tratamentul de primă linie al pacienților cu neoplasm renal în stadiu avansat și/sau metastazat (BO17705) Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în regim dublu-orb, proiectat pentru evaluarea eficacității și siguranței administrării bevacizumab în asociere cu interferon (IFN) alfa-2a față de IFN alfa-2a în monoterapie, ca tratament de primă linie în NRm. Cei 649 pacienți randomizați (641 tratați) au avut un Status de performanță Karnofsky (SPK) ≥70%, fără metastaze la nivel SNC și o funcție renală corespunzătoare. Pacienții au suferit o nefrectomie pentru carcinom celular renal primar. S-a administrat bevacizumab 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni până la progresia bolii. IFN alfa-2a a fost administrat o perioadă de până la 52 săptămâni sau până la progresia bolii, cu doză inițială recomandată de 9 milioane UI de trei ori pe săptămână, cu o reducere permisă de doză de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, în 2 etape. Pacienții au fost stratificați în funcție de țară și scorul Motzer și brațele de tratament au fost bine echilibrate privind factorii de prognostic.

Criteriul final de evaluare principal a fost supraviețuirea globală, criteriul secundar al studiului clinic incluzând supraviețuirea fără progresie a bolii. Asocierea bevacizumab la terapia cu IFN alfa-2a a crescut semnificativ SFP și rata de răspuns obiectiv a tumorii. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o analiză independentă radiologică. Cu toate acestea, creșterea din criteriul final de evaluare principal a supraviețuirii globale cu 2 luni nu a fost semnificativă (RR = 0,91). La un procent ridicat de pacienți (aproximativ 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) s-a administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate după închiderea studiului clinic, incluzând medicamente antineoplazice, care pot influența analiza supraviețuirii globale.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17705

BO17705

Placebo+ IFNa BVb + IFNa

Numărul de pacienți 322 327

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Valoarea mediană (luni) 5,4 10,2

Risc relativ (IÎ 95%) 0,63

0,52, 0,75 (valoarea p <0,0001) Rata de răspuns obiectiv (%) la pacienții cu boală cuantificabilă

N 289 306

Rata de răspuns 12,8% 31,4%

(valoarea p <0,0001) aInterferon alfa-2a 9 milioane UI de 3 ori/săptămână. bBevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

Supraviețuirea globală

Valoarea mediană (luni) 21,3 23,3

Risc relativ (IÎ 95%) 0,91

0,76, 1,10 (valoarea p = 0,3360) Un model de regresie Cox multiplă exploratorie, utilizând selecția inversă, a indicat că, următorii factori de prognostic inițiali au fost puternic asociați cu supraviețuirea independent de tratament: sex, numărul de leucocite, trombocite, scăderea în greutate în ultimele 6 luni înainte de intrarea în studiul clinic, numărul de locuri în care este metastază, suma celor mai lungi diametre ale leziunilor organelor țintă, scorul Motzer. Ajustarea pentru acești factori inițiali a determinat un risc relativ pentru tratament de 0,78 (IÎ 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), indicând o reducere cu 22% a riscului de deces la pacienții din brațul bevacizumab + IFN alfa-2a, comparativ cu brațul IFN alfa-2a.

La nouăzeci și șapte (97) pacienți din brațul cu IFN alfa-2a și la 131 pacienți din brațul cu bevacizumab, a fost redusă doza de IFN alfa-2a de la 9 milioane UI la 6 sau 3 milioane UI de trei ori pe săptămână așa cum a fost specificat anterior în protocol. Reducerea dozei de IFN alfa-2a nu a părut să afecteze eficacitatea asocierii de bevacizumab și IFN alfa-2a pe baza ratei de SFP lipsită de evenimente de-a lungul timpului, așa cum a fost demonstrat printr-o analiză a subgrupului. Cei 131 pacienți din brațul cu bevacizumab + IFN alfa-2a la care s-au redus și menținut dozele de IFN alfa-2a la 6 sau 3 milioane UI în timpul studiului clinic, au prezentat în lunile 6, 12 sau 18 rate ale SFP lipsite de evenimente de 73, 52 și respectiv 21% comparativ cu 61, 43 și 17% pentru pacienții din populația totală cărora li s-a administrat bevacizumab + IFN alfa-2a.

Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, în regim dublu-orb, care a comparat bevacizumab 10 mg/kg administrat o dată la 2 săptămâni cu aceeași doză de bevacizumab administrată în asociere cu erlotinib 150 mg zilnic, la pacienții cu NR metastazat cu celule clare. În acest studiu clinic, un număr total de 104 pacienți au fost repartizați prin randomizare pentru tratament, 53 de pacienți pentru tratamentul cu bevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni plus placebo și 51 pacienți pentru tratament cu bevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni plus erlotinib 150 mg zilnic. Analiza criteriului final de evaluare principal al studiului nu a arătat nicio diferență între brațul bevacizumab + Placebo și brațul bevacizumab + Erlotinib (SFP mediană 8,5 față de 9,9 luni). șapte pacienți în fiecare braț au prezentat un răspuns obiectiv. Asocierea erlotinib la bevacizumab nu a determinat o îmbunătățire a SG (RR=1,764;p = 0,1789), durata răspunsului obiectiv (6,7 față de 9,1 luni) sau timpul până la progresia bolii (RR = 1,172; p = 0,5076).

Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, care a comparat eficacitatea și siguranța administrării bevacizumab comparativ cu placebo. Un număr total de 116 pacienți au fost repartizați prin randomizare pentru tratament cu bevacizumab 3 mg/kg la interval de 2 săptămâni (n = 39), 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni; (n = 37), sau placebo (n = 40). O analiză interimară a arătat că există o prelungire semnificativă a timpului până la progresia bolii în grupul cu 10 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 2,55; p <0,001). A existat o mică diferență, cu semnificație limitată, între timpul până la progresia bolii în grupul cu 3 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 1,26; p = 0,053). Patru pacienți au prezentat răspuns obiectiv (parțial) și la toți acești pacienți s-a administrat doza de bevacizumab de 10 mg/kg; Rata de răspuns obiectiv pentru doza de 10 mg/kg a fost de 10%.

Neoplasmul ovarian epitelial, al trompei uterine și neoplasmul peritoneal primar

Siguranța și eficacitatea bevacizumab în tratamentul de primă linie la pacienții cu neoplasm ovarian epitelial, al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar au fost evaluate în două studii de fază III (GOG-0218 și BO17707) care au evaluat efectul asocierii bevacizumab cu carboplatină și paclitaxel comparativ cu regimul chimioterapeutic în monoterapie.

Studiul GOG-0218 a fost un studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat placebo, cu trei brațe, care a evaluat efectul asocierii bevacizumab la o schemă terapeutică de chimioterapie aprobată (carboplatină și paclitaxel) la pacienții cu neoplasm ovarian epitelial în stadiu avansat (stadiile IIIB, IIIC și IV, conform stadializării FIGO, versiunea din 1988), al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar.

Pacienții tratați anterior cu bevacizumab sau terapie sistemică antineoplazică pentru neoplasmul ovarian (de exemplu, chimioterapie, terapie cu anticorpi monoclonali, terapie cu inhibitori de tirozinkinază sau terapie hormonală) sau radioterapie anterioară la nivelul abdomenului sau pelvisului au fost excluși din studiu.

Un număr total de 1873 pacienți au fost repartizați randomizat în proporție egală în următoarele trei brațe:

* Brațul CPP: cinci cicluri de placebo (începând cu ciclul 2) în asociere cu carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg/m2) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi numai de administrarea placebo, pentru o perioadă totală de până la 15 luni de tratament

* Brațul CPB15: cinci cicluri de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei săptămâni începând cu ciclul 2) în asociere cu carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg/m2) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi numai de administrarea placebo, pentru o perioadă totală de până la 15 luni de tratament

* Brațul CPB15+: cinci cicluri de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei săptămâni începând cu ciclul 2) în asociere cu carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg/m2) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi de administrarea continuă de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei săptămâni) în monoterapie, pentru o perioadă totală de până la 15 luni de tratament.

Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost de rasă caucaziană (87% în toate cele trei brațe); vârsta mediană a fost de 60 ani în brațele CPP și CPB15 și de 59 ani în brațul CPB15+; și 29% dintre pacienții din brațele CPP sau CPB15 și 26% din brațul CPB15+ au avut peste 65 ani. Per ansamblu, aproximativ 50% dintre pacienți au avut un SP GOG de 0 la includerea în studiu, 43% un SP GOG de 1, iar 7% un SP GOG de 2. Majoritatea pacienților au avut neoplasm ovarian epitelial (82% în CPP și CPB15, 85% în CPB15+), urmat de neoplasm peritoneal primar (16% în CPP, 15% în CPB15, 13% în CPB15+) și neoplasm al trompelor uterine (1% în CPP, 3% în CPB15, 2% în CPB15+). Majoritatea pacienților au avut un tip histologic de adenocarcinom seros (85% în CPP și CPB15, 86% în CPB15+). Per total, aproximativ 34% dintre pacienți au fost stadiul FIGO III cu intervenție chirurgicală optimală cu boală reziduală macroscopică, 40% în stadiul III cu intervenție chirurgicală suboptimală și 26% au fost pacienți în stadiul IV.

Criteriul final de evaluare principal a fost SFP, bazat pe evaluarea de către investigator a progresiei bolii pe baza scanărilor radiologice sau a titrurilor CA 125, sau deteriorarea simptomatică per protocol. În plus, a fost efectuată o analiză prespecificată a datelor progresiei evenimentelor cenzurate pentru CA 125, precum și o evaluare independentă a SFP, așa cum a fost determinată prin scanări radiologice.

Studiul clinic și-a îndeplinit criteriul final de evaluare principal, și anume îmbunătățirea SFP.

Comparativ cu pacienții tratați doar cu chimioterapie (carboplatină și paclitaxel) ca tratament de primă linie, pacienții la care s-a administrat o doză de 15 mg/kg de bevacizumab la interval de trei săptămâni în asociere cu chimioterapie și la care s-a continuat administrarea de bevacizumab în monoterapie (brațul CPB15+), au avut o îmbunătățire semnificativă clinic și statistic a SFP.

La pacienții la care s-a administrat doar bevacizumab în asociere cu chimioterapie și nu au continuat tratamentul cu bevacizumab în monoterapie (brațul CPB15), nu a fost observat niciun beneficiu clinic semnificativ în ceea ce privește SFP.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16. Rezultate privind eficacitatea pentru studiul clinic GOG-0218

Supraviețuirea fără progresie a bolii1

CPP CPB15 CPB15+

(n = 625) (n = 625) (n = 623) Valoarea mediană a SFP 10,6 11,6 14,7 (luni)

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,89 0,70

(0,78, 1,02) (0,61, 0,81) valoarea p3,4 0,0437 <0,0001 Rata de răspuns obiectiv5

CPP CPB15 CPB15+

(n = 396) (n = 393) (n = 403) % pacienți cu răspuns 63,4 66,2 66,0 obiectiv Valoarea p 0,234,2041

Supraviețuirea globală6

CPP CPB15 CPB15+

(n = 625) (n = 625) (n = 623) Valoarea mediană a SG 40,6 38,8 43,8 (luni)

Risc relativ (IÎ 95%)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) valoarea p3 0,2197 0,0641

1Investigatorul a evaluat protocolul GOG - analiza SFP specifică (necenzurată nici pentru progresiile CA-125, nici pentru TFP înainte de progresia bolii) cu date interimare la 25 Februarie 2010. 2Comparativ cu brațul de control; risc relativ stratificat. 3Testul de rang logaritmic unilateral, valoarea p. 4Cu o valoare p limită de 0,0116. 5Pacienții cu boală cuantificabilă la momentul inițial. 6Analiza finală a supraviețuirii globale efectuată când 46,9% dintre pacienți au decedat.

A fost efectuată analiza SFP prespecificată, cu date interimare la data de 29 Septembrie 2009.

Rezultatele acestei analize prespecificate sunt după cum urmează:

* Analiza specificată a protocolului de către investigator - evaluarea SFP (fără cenzurare pentru progresia CA-125 sau tratamentul în afara protocolului [TFP]) arată un risc relativ stratificat de 0,71 (IÎ 95%: 0,61-0,83, testul de rang logaritmic unilateral, valoarea p <0,0001) atunci când brațul CPB15+ este comparat cu brațul CPP, cu o SFP mediană de 10,4 luni în brațul CPP și de 14,1 luni în brațul CPB15+.

* Analiza primară a investigatorului - evaluarea SFP (cenzurare pentru progresia CA-125 și TFP) arată un risc relativ stratificat de 0,62 (IÎ 95%: 0,52-0,75, testul de rang logaritmic unilateral, valoarea p <0,0001) atunci când brațul CPB15+ este comparat cu brațul CPP, cu o SFP mediană de 12 luni în brațul CPP și de 18,2 luni în brațul CPB15+.

* Analiza SFP așa cum a fost determinată de o comisie de analiză independentă (cenzurată pentru TFP) arată un risc relativ stratificat de 0,62 (IÎ 95%: 0,50-0,77, testul de rang logaritmic unilateral, valoarea p <0,0001) atunci când brațul CPB15+ este comparat cu brațul CPP, cu o SFP mediană de 13,1 luni în brațul CPP și de 19,1 luni în brațul CPB15+.

Analiza pe subgrupuri a SFP în funcție de stadiul bolii și statusul de citoreducție a tumorii este prezentată sumar în Tabelul 17. Aceste rezultate demonstrează puterea statistică a analizei SFP așa cum se arată în Tabelul 16.

Tabelul 17. Rezultate privind SFP1 în funcție de stadiul bolii și statusul de citoreducție a tumorii din studiul GOG-0218

Pacienți randomizați cu boală în stadiul III cu citoreducție optimală a tumorii2,3

CPP CPB15 CPB15+

(n = 219) (n = 204) (n = 216) Valoarea mediană a SFP 12,4 14,3 17,5 (luni)

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,8,66

(0,62, 1,05) (0,50, 0,86) Pacienți randomizați cu boală în stadiul III cu citoreducție suboptimală a tumorii3

CPP CPB15 CPB15+

(n = 253) (n = 256) (n = 242) Valoarea mediană a SFP 10,0,9 13,9 (luni)

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,93 0,78

(0,77, 1,14) (0,63, 0,96) Pacienți randomizați cu boală în stadiul IV

CPP CPB15 CPB15+

(n = 153) (n = 165) (n = 165) Valoarea mediană a SFP 9,5 10,4 12,8 (luni)

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,90 0,64

(0,70, 1,16) (0,49, 0,82) 1Investigatorul a evaluat protocolul GOG - analiza SFP specifică (necenzurată nici pentru progresiile CA-125, nici pentru TFP înainte de progresia bolii) cu date interimare la 25 Februarie 2010. 2Cu boală reziduală macroscopică. 33,7% dintre toți pacienții randomizați au avut boală în stadiul IIIB. 4Comparativ cu brațul de control.

Studiul BO17707 a fost un studiu de fază III, cu două brațe, multicentric, randomizat, controlat, în regim deschis, care a comparat efectul asocierii bevacizumab la carboplatină plus paclitaxel la pacienții cu neoplasm epitelial ovarian, stadiile FIGO I sau IIA (Grad 3 sau doar histologie cu celule clare (n = 142), sau stadiile FIGO IIB - IV (toate gradele și toate tipurile histologice, n = 1386), al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar după intervenție chirurgicală (NCI-CTCAE versiunea 3.0). În acest studiu s-a folosit stadializarea FIGO din 1988.

Pacienții tratați anterior cu bevacizumab sau terapie sistemică antineoplazică pentru neoplasmul ovarian (de exemplu, chimioterapie, terapie cu anticorpi monoclonali, terapie cu inhibitori de tirozinkinază sau terapie hormonală) sau radioterapie anterioară la nivelul abdomenului sau pelvisului au fost excluși din studiu.

Un număr total de 1528 pacienți au fost repartizați randomizat în proporție egală în următoarele două brațe:

* Brațul CP: Carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg/m2) timp de 6 cicluri terapeutice cu durata de 3 săptămâni. * Brațul cu CPB7.5 +: Carboplatină (ASC 6) și paclitaxel (175 mg/m2) timp de 6 cicluri terapeutice cu durata de 3 săptămâni plus bevacizumab (7,5 mg/kg la interval de trei săptămâni) timp de până la 12 luni (bevacizumab a fost introdus în ciclul 2 de chimioterapie dacă tratamentul a fost inițiat în interval de 4 săptămâni de la intervenția chirurgicală sau în primul ciclu terapeutic dacă tratamentul a fost inițiat după mai mult de 4 săptămâni de la intervenția chirurgicală).

Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost de rasă caucaziană (96%); vârsta mediană a fost de 57 ani în ambele brațe de tratament, 25% dintre pacienții din fiecare braț de tratament au avut 65 ani sau mai mult și aproximativ 50% dintre pacienți au avut un scor PS ECOG de 1; 7% dintre pacienții din fiecare braț de tratament au avut un scor PS ECOG de 2. Majoritatea pacienților au avut neoplasm ovarian epitelial (87,7%), urmat de neoplasm peritoneal primar (6,9%) și neoplasm al trompelor uterine (3,7%) sau o combinație a celor trei origini (1,7%). Majoritatea pacienților au fost în stadiul FIGO III (ambele 68%), urmat de stadiul FIGO IV (13% și 14%), stadiul FIGO II (10% și 11%) și stadiul FIGO I (9% și 7%). Majoritatea pacienților din fiecare braț de tratament (74% și 71%) au avut la momentul inițial tumori primare slab diferențiate (Grad 3). Incidența fiecărui subtip histologic de neoplasm ovarian epitelial a fost similară între brațele de tratament; 69% dintre pacienții din fiecare braț de tratament au avut adenocarcinom de tip histologic seros.

Criteriul final de evaluare principal a fost SFP, așa cum a fost evaluată de către investigator utilizând

RECIST.

Studiul clinic și-a îndeplinit criteriul final de evaluare principal, și anume îmbunătățirea SFP.

Comparativ cu pacienții tratați doar cu chimioterapie (carboplatină și paclitaxel) ca tratament de primă linie, pacienții la care s-a administrat o doză de 7,5 mg/kg bevacizumab la interval de trei săptămâni în asociere cu chimioterapie și au continuat să fie tratați cu bevacizumab o perioadă de până la 18 cicluri terapeutice, au prezentat o ameliorare semnificativă statistic a SFP.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate pe scurt în Tabelul 18.

Tabelul 18. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17707 (ICON7)

Supraviețuirea fără progresie a bolii

CP CPB7,5+

(n = 764) (n = 764) SFP mediană (luni)2 16,9 19,3

Risc relativ [IÎ 95%]2 0,86 [0,75; 0,98]

(Valoarea p = 0,0185) Rata de răspuns obiectiv1

CP CPB7,5+

(n = 277) (n = 272) Rata de răspuns 54,9% 64,7%

(Valoarea p = 0,0188) Supraviețuirea globală3

CP CPB7,5+

(n = 764) (n = 764) Valoarea mediană (luni) 58,0 57,4

Risc relativ [IÎ 95%] 0,99 [0,85; 1,15]

(Valoarea p = 0,8910) 1La pacienții cu boală cuantificabilă la momentul inițial. 2Investigatorul a evaluat analiza SFP cu date interimare la 30 Noiembrie 2010. 3Analiza finală a supraviețuirii globale a fost efectuată când 46,7% dintre pacienți au decedat, data de întrerupere fiind 31 martie 2013.

Analiza primară a investigatorului - evaluarea SFP cu date interimare la 28 februarie 2010, a arătat un risc relativ nestratificat de 0,79 (IÎ 95%: 0,68-0,91, testul de rang logaritmic bilateral, valoarea p = 0,0010) cu o SFP mediană de 16 luni în brațul CP și de 18,3 luni în brațul CPB7,5+.

Analiza pe subgrupuri a SFP în funcție de stadiul bolii și statusul de citoreducție a tumorii este prezentată sumar în Tabelul 19. Aceste rezultate demonstrează puterea statistică a analizei SFP așa cum se arată în Tabelul 18.

Tabelul 19. Rezultatele privind SFP1 în funcție de stadiul bolii și statusul de citoreducție a tumorii din studiul BO17707 (ICON7)

Pacienți randomizați cu boală în stadiul III cu citoreducție optimală a tumorii2,3

CP CPB7,5+ (n = 368) (n = 383)

Valoarea mediană a SFP (luni) 17,7 19,3

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,89

(0,74, 1,07) Pacienți randomizați cu boală în stadiul III cu citoreducție suboptimală a tumorii3

CP CPB7,5+ (n = 154) (n = 140)

Valoarea mediană a SFP (luni) 10,6,9

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,67

(0,52, 0,87) Pacienți randomizați cu boală în stadiul IV

CP CPB7,5+

(n = 97) (n = 104) Valoarea mediană a SFP (luni) 10,3,5

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,74

(0,55, 1,01) 1Investigatorul a evaluat analiza SFP cu date interimare la 30 Noiembrie 2010. 2Cu sau fără boală reziduală macroscopică. 35,8% dintre toți pacienții randomizați au avut boală în stadiul IIIB. 4Comparativ cu brațul de control.

Neoplasm ovarian recurent

Siguranța și eficacitatea bevacizumab în tratamentul neoplasmului ovarian epitelial, al neoplasmului trompelor uterine sau al neoplasmului peritoneal primar, recurent, au fost studiate în trei studii clinice de fază III (AVF4095g, MO22224 și GOG-0213) desfășurate la grupe diferite de pacienți la care s-au administrat scheme chimioterapeutice diferite.

* AVF4095g a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab administrat în asociere cu carboplatină și gemcitabină, urmat de bevacizumab în monoterapie, la pacienții cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu săruri de platină.

* GOG-0213 a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, urmat de bevacizumab în monoterapie, la pacienții cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu săruri de platină.

* MO22224 a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab administrat în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată la pacienții cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină.

Siguranța și eficacitatea bevacizumab în tratamentul pacienților cu neoplasm epitelial ovarian recurent, sensibil la chimioterapia cu săruri de platină, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm primar peritoneal, cărora nu li s-a administrat chimioterapie în cazul unei recidive sau cărora nu li s-a administrat bevacizumab, au fost studiate într-un studiu clinic randomizat de fază III, în regim dublu- orb, controlat placebo. (AVF4095g). Studiul a comparat efectul adăugării de bevacizumab la chimioterapia cu carboplatină și gemcitabină și continuarea cu bevacizumab ca monoterapie, până la progresia bolii, cu administrarea de carboplatină și gemcitabină în monoterapie.

Au fost incluși în studiu numai pacienții cu carcinom ovarian documentat histologic, carcinom primar peritoneal sau al trompelor uterine, la care recurența a apărut la mai mult de 6 luni după chimioterapia cu săruri de platină și cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori ai FCEV sau terapie țintă asupra receptorilor FCEV.

Un total de 484 pacienți cu boală cuantificabilă au fost randomizați 1:1 în următoarele brațe de tratament: * Carboplatină (ASC4, Ziua 1) și gemcitabină (1000 mg/m2 în Zilele 1 și 8) și administrare concomitentă de placebo la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 10 cicluri terapeutice, urmate de administrarea de placebo (la interval de 3 săptămâni) în monoterapie până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

* Carboplatină (ASC4, Ziua 1) și gemcitabină (1000 mg/m2 în Zilele 1 și 8) și administrare concomitentă de bevacizumab (15 mg/kg în ziua 1) la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 10 cicluri terapeutice, urmate de administrarea de bevacizumab (15 mg/kg la interval de 3 săptămâni) în monoterapie, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul final de evaluare principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii care a luat în calcul evaluarea investigatorului utilizând RECIST, versiunea 1.0 modificată. Criteriile finale de evaluare suplimentare au inclus răspunsul obiectiv, durata răspunsului, supraviețuirea globală și siguranța. De asemenea, a fost efectuată o analiză independentă a criteriului final de evaluare principal.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 20. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul AVF4095g

Supraviețuirea fără progresie a bolii

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRC (Comisia de analiză

independentă) Placebo + C/G Bevacizumab + C/G Placebo + C/G Bevacizumab + C/G

(n = 242) (n = 242) (n = 242) (n = 242) Date necenzurate pentru TFP

Valoarea 8,4 12,4 8,6 12,3 mediană a SFP (luni)

Risc relativ (IÎ 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613] 95%)

Valoarea p <0,0001 <0,0001

Date cenzurate pentru

TFP

Valoarea 8,4 12,4 8,6 12,3 mediană a SFP (luni)

Risc relativ (IÎ 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580] 95%)

Valoarea p <0,0001 <0,0001

Rata de răspuns obiectiv

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRC (Comisia de analiză

independentă) Placebo + C/G Bevacizumab + C/G Placebo + C/G Bevacizumab + C/G

(n = 242) (n = 242) (n = 242) (n = 242) % pacienți cu 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% răspuns obiectiv Valoarea p <0,0001 <0,0001

Supraviețuirea globală

Placebo + C/G Bevacizumab + C/G (n = 242) (n = 242)

Valoarea 32,9 33,6 mediană a SG (luni)

Risc relativ (IÎ 0,952 [0,771, 1,176] 95%)

Valoarea p 0,6479

Analizele SFP de subgrup în funcție de recurența de la ultimul tratament cu săruri de platină sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21. Supraviețuirea fără progresia bolii de la ultimul tratament cu săruri de platină până la recurență

Evaluarea investigatorului

Perioada de timp de la ultimul tratament Placebo + C/G(n = 242) Bevacizumab + C/G

cu săruri de platină până la recurență (n = 242) 6 - 12 luni (n = 202) Valoarea mediană 8,0 11,9

Risc relativ (IÎ 95%) 0,41 (0,29 - 0,58)

>12 luni (n = 282) Valoarea mediană 9,7 12,4

Risc relativ (IÎ 95%) 0,55 (0,41 - 0,73)

GOG-0213, un studiu în regim deschis de fază III, randomizat, controlat, a evaluat siguranța și eficacitatea bevacizumab în tratamentul pacientelor cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru recurență. Nu a existat niciun criteriu de excludere pentru terapia antiangiogenică anterioară. Studiul a evaluat efectul adăugării bevacizumab la carboplatină+paclitaxel și al continuării bevacizumab în monoterapie până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile, comparativ cu schema de tratament doar cu carboplatină+paclitaxel.

În total, 673 de paciente au fost randomizate, în mod egal, în următoarele două brațe de tratament: * Brațul CP: Carboplatină (ASC5) și paclitaxel (175 mg/m2 i.v.) la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 8 cicluri. * Carboplatină (ASC5) și paclitaxel (175 mg/m2 i.v.) și bevacizumab concomitent (15 mg/kg) la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 8 cicluri, urmat de bevacizumab (15 mg/kg la interval de 3 săptămâni) în monoterapie, până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Majoritatea pacienților din brațul CP (80,4%) și din brațul CPB (78,9%) aparțineau rasei caucaziene.

Vârsta mediană a fost de 60,0 ani în brațul CP și de 59,0 ani în brațul CPB. Majoritatea pacientelor (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) au fost în categoria de vârstă <65 ani. La includerea în studiu, cele mai multe paciente din ambele brațe de tratament aveau un scor de performanță (SP) GOG de 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) sau 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Scorul PS GOG de 2, la includerea în studiu, a fost raportat la 0,9% din pacienți în brațul CP și la 1,2% din pacienți în brațul CPB.

Criteriul final de evaluare principal pentru eficacitate a fost supraviețuirea generală (SG). Principalul criteriu final de evaluare secundar pentru eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 22.

Tabelul 22. Rezultate de eficacitate1,2 din studiul GOG-0213

Criteriu final de evaluare principal

Supraviețuirea generală (SG) CP CPB (n=336) (n=337)

Valoarea mediană a SG (luni) 37,3 42,6

Risc relativ (IÎ 95%) (FRCe)a 0,823 [IÎ: 0,680, 0,996]

Valoarea p 0,0447

Risc relativ (IÎ 95%) (formular de înregistrare)b 0,838 [IÎ: 0,693, 1,014]

Valoarea p 0,0683

Criteriul final de evaluare secundar pentru eficacitate

Supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) CP CPB

(n=336) (n=337) Valoarea mediană a SFP (luni) 10,2 13,8

Risc relativ (IÎ 95%) 0,613 [IÎ: 0,521, 0,721]

Valoarea p <0,0001

1Analiza finală 2Măsurătorile tumorale și evaluările răspunsului au fost realizate de investigatori, folosind criteriile GOG RECIST (Ghidul revizuit RECIST (versiunea 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). aRiscul relativ a fost estimat pe baza modelelor Cox de risc proporțional, stratificate în funcție de durata intervalului fără chimioterapie pe bază de săruri de platină înainte de înrolarea în acest studiu, conform FRCe (formulare de raportare a cazului - versiunea electronică) și de statusul Da/Nu al intervenției chirurgicale de reducție pe secundă, (Da = randomizat pentru efectuarea citoreducției sau randomizat pentru neefectuarea citoreducției; Nu = nu s-a calificat sau nu a consimțit la efectuarea citoreducției). bstratificat în funcție de durata intervalului fără tratament înainte de înrolarea în acest studiu, conform formularului de înregistrare și statusul Da/Nu al intervenției chirurgicale de reducție pe secundă.

Studiul clinic și-a atins obiectivul primar de îmbunătățire a SG. Tratamentul cu bevacizumab în doză de 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni, în asociere cu chimioterapia (carboplatină și paclitaxel) pentru 6 până la 8 cicluri, urmat de bevacizumab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă a asigurat, atunci când datele au fost extrase din FRCe, o îmbunătățire relevantă clinic și statistic semnificativă a SG comparativ cu tratamentul doar cu carboplatină și paclitaxel.

Studiul clinic MO22224 a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab administrat în asociere cu chimioterapie, la pacienții cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină. Acest studiu a fost conceput ca un studiu clinic de fază III, în regim deschis, randomizat, cu două brațe, în care a fost evaluată administrarea bevacizumab plus chimioterapie (CT+BV), comparativ cu chimioterapia administrată în monoterapie (CT).

În acest studiu clinic au fost înrolați 361 de pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie (paclitaxel, topotecan sau doxororubicină lipozomală polietilenglicată (PLD)) în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab:

Brațul cu CT (numai chimioterapie): * Paclitaxel 80 mg/m2 sub formă de perfuzie i.v. administrată în decurs de o oră, în Zilele 1, 8, 15

și 22, la interval de 4 săptămâni. * Topotecan 4 mg/m2 sub formă de perfuzie i.v. administrată în decurs de 30 de minute, în Zilele 1, 8 și 15, la interval de 4 săptămâni. Alternativ, se poate administra o doză de 1,25 mg/m2 în decurs de 30 de minute, în Zilele 1-5, la interval de 3 săptămâni.

* PLD 40 mg/m2 sub formă de perfuzie i.v. 1 mg/min, administrat doar în Ziua 1, la interval de 4 săptămâni. După ciclul 1, medicamentul poate fi administrat sub formă de perfuzie de 1 oră.

Brațul cu CT+BV (chimioterapie plus bevacizumab): * Chimioterapia aleasă a fost administrată în asociere cu bevacizumab 10 mg/kg i.v., la interval de 2 săptămâni (sau bevacizumab 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni dacă este administrat în asociere cu topotecan 1,25 mg/m2 în Zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni).

Pacienții eligibili au fost pacienții cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar care a progresat în decurs de <6 luni de la ultima administrare a chimioterapiei pe bază de săruri de platină, constând din minim 4 cicluri terapeutice cu săruri de platină. Pacienții trebuie să fi avut o speranță de viață ≥12 săptămâni și să nu fi fost tratați cu radioterapie în zona pelviană sau abdominală. Majoritatea pacienților erau în stadii IIIC sau IV FIGO. Majoritatea pacienților din ambele brațe au avut o valoare a statusului de performanță (PS) ECOG de 0 (CT: 56,4% versus CT + BV: 61,2%). Procentul de pacienți cu un PS ECOG de 1 sau ≥2 a fost de 38,7% și 5% în brațul cu CT și de 29,8% și 9,0% în brațul cu CT + BV. Informațiile privind rasa sunt disponibile pentru 29,3% dintre pacienți, aproape toți pacienții aparținând rasei caucaziene. Vârsta medie a pacienților a fost de 61,0 ani (interval: (aceștia având vârste cuprinse între 25 și 84 de ani). În total, peste 16 pacienți (4,4%) au avut peste 75 de ani. Proporția generală a întreruperii tratamentului din cauza apariției reacțiilor adverse a fost de 8,8% pentru brațul cu CT și de 43,6% pentru brațul cu CT + BV (în special din cauza apariției reacțiilor adverse de Gradul 2-3), iar timpul median până la întreruperea tratamentului pentru brațul cu CT + BV a fost de 5,2 luni, comparativ cu 2,4 luni în brațul cu CT. Proporția întreruperii tratamentului din cauza apariției reacțiilor adverse în subgrupul de pacienți cu vârsta >65 ani a fost de 8,8% pentru brațul cu CT și de 50,0% pentru brațul cu CT + BV. RR pentru SFP a fost 0,47 (IÎ 95%: 0,35 și 0,62) și 0,45 (IÎ 95%: 0,31 și 0,67) pentru grupurile de vârstă <65 ani și, respectiv, ≥65 ani.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie a bolii, iar criteriile finale de evaluare secundare au inclus rata de răspuns obiectiv și supraviețuirea globală. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabelul 23. Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic MO22224

Criteriu final de evaluare principal

Supraviețuire fără progresie a bolii*

CT CT + BV

(n = 182) (n = 179) Valoarea mediană (luni) 3,4 6,7

Risc relativ (IÎ 95%) 0,379 [0,296, 0,485]

Valoarea p <0,0001

Criterii finale de evaluare secundare

Rata de răspuns obiectiv**

CT CT + BV

(n = 144) (n = 142) % pacienți cu răspuns obiectiv 18 (12,5%) 40 (28,2%) Valoarea p 0,0007

Supraviețuire globală (analiză finală)***

CT CT + BV

(n = 182) (n = 179) Valoarea mediană a SG (luni) 13,3 16,6

Risc relativ (IÎ 95%) 0,870 [0,678, 1,116]

Valoarea p 0,2711

Toate analizele prezentate în acest tabel sunt analize stratificate. *Analiza primară a fost efectuată având data de închidere a bazei de date 14 noiembrie 2011. **Pacienți randomizați cu boală măsurabilă la momentul inițial. ***Analiza finală a supraviețuirii globale a fost efectuată în momentul în care au fost observate 266 de decese, adică 73,7% dintre pacienții înrolați.

Studiul clinic și-a îndeplinit criteriul final de evaluare principal, și anume îmbunătățirea SFP.

Comparativ cu pacienții cu neoplasm rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, recurent, tratați cu

chimioterapie (paclitaxel, topotecan sau PLD) ca monoterapie, pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în doză de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni (sau 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni, dacă este utilizat în asociere cu topotecan 1,25 mg/m2 în Zilele 1-5 la interval de 3 săptămâni), în asociere cu chimioterapie și continuă să li se administreze bevacizumab până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă, au avut o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP. Analizele exploratorii ale SFP și SG în funcție de cohorta căreia i s-a administrat tratament chimioterapic (paclitaxel, topotecan și PLD) sunt prezentate în Tabelul 24.

Tabelul 24. Analizele SFP și ale SG exploratorii în funcție de cohorta căreia i s-a administrat tratament chimioterapic

CT CT + BV

Paclitaxel n = 115

Valoarea mediană a SFP (luni) 3,9 9,2

Risc relativ (IÎ 95%) 0,47 [0,31, 0,72]

Valoarea mediană a SG (luni) 13,2 22,4

Risc relativ (IÎ 95%) 0,64 [0,41, 0,99]

Topotecan n = 120

Valoarea mediană a SFP (luni) 2,1 6,2

Risc relativ (IÎ 95%) 0,28 [0,18, 0,44]

Valoarea mediană a SG (luni) 13,3 13,8

Risc relativ (IÎ 95%) 1,07 [0,70, 1,63]

PLD n = 126

Valoarea mediană a SFP (luni) 3,5 5,1

Risc relativ (IÎ 95%) 0,53 [0,36, 0,77]

Valoarea mediană a SG (luni) 14,3,7

Risc relativ (IÎ 95%) 0,91 [0,61, 1,35]

Eficacitatea și siguranța bevacizumab administrat în asociere cu chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan) pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat, au fost evaluate în studiul GOG-0240, un studiu de fază III multicentric, în regim deschis, cu patru brațe, randomizat.

Au fost randomizate în total 452 de paciente pentru a li se administra:

* fie paclitaxel 135 mg/m2 intravenos în decursul a 24 de ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2 intravenos în Ziua 2, o dată la interval de 3 săptămâni; sau paclitaxel 175 mg/m2 intravenos în decursul a 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2 intravenos în Ziua 2 (o dată la interval de 3 săptămâni); sau paclitaxel 175 mg/m2 intravenos în decursul a 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2 intravenos în Ziua 1 (o dată la interval de 3 săptămâni)

* fie paclitaxel 135 mg/m2 intravenos în decursul a 24 de ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2 intravenos în Ziua 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 2 (o dată la interval de 3 săptămâni); sau paclitaxel 175 mg/m2 în decursul a 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2 intravenos în Ziua 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 2 (o dată la interval de 3 săptămâni); sau paclitaxel 175 mg/m2 în decursul a 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2 intravenos în Ziua 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 1 (o dată la interval de 3 săptămâni)

* fie paclitaxel 175 mg/m2 intravenos în decursul a 3 ore în Ziua 1 și topotecan 0,75 mg/m2 în 30 de minute în zilele 1-3 (o dată la interval de 3 săptămâni);

* fie paclitaxel 175 mg/m2 intravenos în decursul a 3 ore în Ziua 1 și topotecan 0,75 mg/m2 intravenos în decursul a 30 de minute în zilele 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 1 (o dată la interval de 3 săptămâni)

Pacientele eligibile au prezentat carcinom persistent, recurent sau metastazat cu celule scuamoase, carcinom adenoscuamos sau adenocarcinom de col uterin care nu a putut fi supus unui tratament curativ care presupune intervenție chirurgicală și/sau radioterapie și cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori FCEV sau terapie țintă asupra receptorului FCEV.

Vârsta mediană a fost de 46,0 ani (interval: 20-83) în grupul tratat cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 48,0 ani (interval: 22-85) în grupul cu tratat chimioterapie+bevacizumab; 9,3% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 7,5% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie+bevacizumab aveau vârsta peste 65 de ani.

Dintre cele 452 de paciente randomizate inițial, majoritatea aparțineau rasei caucaziene (80,0% din grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 75,3% din grupul cu chimioterapie+bevacizumab), aveau carcinom cu celule scuamoase (67,1% în grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 69,6% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab), aveau boală persistentă/recurentă (83,6% în grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 82,8% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab), prezentau 1- 2 localizări metastatice (72,0% din grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 76,2% din cel cu chimioterapie+bevacizumab), prezentau diseminare ganglionară (50,2% în grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 56,4% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab) și un interval de timp ≥ 6 luni în care nu li s-a administrat tratament pe bază de săruri de platină (72,5% în grupul cu chimioterapie administrată ca monoterapie și 64,4% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab).

Criteriul final de evaluare principal pentru eficacitate a fost supraviețuirea globală. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supraviețuirea fără progresie a bolii și rata de răspuns obiectiv. Rezultatele din analiza primară și analiza de urmărire sunt prezentate în funcție de adăugarea bevacizumab la tratament și în funcție de schema de tratament administrată în studiul clinic, în Tabelul 25 și, respectiv, 26.

Tabelul 25. Rezultate privind eficacitatea în funcție de adăugarea bevacizumab la tratamentul administrat în studiul clinic GOG-0240

Chimioterapie Chimioterapie + bevacizumab

(n=225) (n = 227) Criteriu final de evaluare principal

Supraviețuire globală - Analiză primară6

Valoarea mediană (luni)2,9 16,8

Risc relativ [IÎ 95%] 0,74 [0,58, 0,94]

(valoarea p5 = 0,0132) Supraviețuirea globală - Analiză de urmărire7

Valoarea mediană (luni)3,3 16,8

Risc relativ [IÎ 95%] 0,76 [0,62, 0,94]

(valoarea p5,8 = 0,0126) Criterii finale de evaluare secundare

Supraviețuire fără progresie a bolii - Analiză primară6

Valoare mediană a SFP (luni)1 6,0 8,3

Risc relativ [IÎ 95%] 0,66 [0,54, 0,81]

(valoare p5 <0,0001) Cel mai bun răspuns global - Analiză primară6

Respondenți (Rată de răspuns2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)

IÎ 95% pentru ratele de răspuns3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]

Diferență în ratele de răspuns 11,60%

IÎ 95% pentru diferența în ratele de [2,4%, 20,8%] răspuns4 valoare p (Test Chi pătrat) 0,0117

1Estimări Kaplan-Meier. 2Paciente și procent de paciente cu cel mai bun răspuns global pentru RC sau RP confirmate; procent calculat în cazul pacientelor cu boală măsurabilă la momentul inițial. 3IÎ 95% pentru un model binomial, folosind metoda Pearson-Clopper. 4IÎ de aproximativ 95% pentru diferența a două rate, folosind metoda Hauck-Anderson. 5test de rang logaritmic (stratificat). 6Analiza primară a fost efectuată pe baza datelor colectate până la data limită 12 decembrie 2012 și a fost considerată analiza finală. 7Analiza de urmărire a fost efectuată pe baza datelor colectate până la data limită 7 martie 2014. 8valoarea p menționată este doar în scop descriptiv.

Tabelul 26. Rezultate privind supraviețuirea globală în funcție de schema de tratament administrată în studiul clinic GOG-0240

Compararea Alt factor Supraviețuire Supraviețuirea tratamentelor globală - Analiză globală - Analiză de

primară1 urmărire2 Risc relativ (IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%)

Bevacizumab versus Fără Cisplatină + Paclitaxel 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01) bevacizumab (17,5 vs 14,3 luni; (17,5 vs 15,0 luni;

p = 0,0609) p = 0,0584) Topotecan + Paclitaxel 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07)

(14,9 vs 11,9 luni; (16,2 vs 12,0 luni; p = 0,1061) p = 0,1342) Topotecan +Paclitaxel bevacizumab 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56) versus (14,9 vs 17,5 luni; (16,2 vs 17,5 luni;

Cisplatină + Paclitaxel p = 0,4146) p = 0,3769)

Fără bevacizumab 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80; 1,45) (11,9 vs 14,3 luni; (12,0 vs 15,0 luni;

p = 0,4825) p = 0,6267) 1Analiza primară a fost efectuată pe baza datelor colectate până la data limită 12 decembrie 2012 și a fost considerată analiza finală. 2Analiza de urmărire a fost efectuată pe baza datelor colectate până la data limită 7 martie 2014; toate valorile p sunt menționate doar în scop descriptiv.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bevacizumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în carcinomul mamar, adenocarcinomul de colon și rect, carcinomul pulmonar (cu celule mici și altul decât cel cu celule mici), carcinomul renal și pelvian (excluzând adenosarcomul renal, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal și tumora rabdoidă a rinichiului), carcinomul ovarian (excluzând rabdomiosarcomul și tumorile cu celule germinale), carcinomul trompei uterine (excluzând rabdomiosarcomul și tumorile cu celule germinale), carcinomul peritoneal (excluzând blastomul și sarcoamele) și carcinomul de col uterin și de corp uterin.

Activitatea antitumorală nu a fost observată în cadrul a două studii mai vechi, la un total de 30 de copii și adolescenți, cu vârsta >3 ani, cu gliom cu grad înalt de malignitate, recidivant sau progresiv, în timpul tratamentului cu bevacizumab și irinotecan (CPT-11). Nu există date suficiente pentru a determina siguranța și eficacitatea bevacizumab la copiii și adolescenții diagnosticați recent cu gliom cu grad înalt de neoplazie.

* Într-un studiu clinic cu un singur braț (PBTC-022), 18 copii și adolescenți cu gliom non-pontin cu grad înalt de malignitate recidivant sau progresiv (incluzând 8 cu glioblastom [Grad IV OMS], 9 cu astrocitom anaplazic [Grad III] și 1 cu oligodendrogliom anaplazic [Grad III]) au fost tratați cu bevacizumab (10 mg/kg) la diferență de două săptămâni și apoi bevacizumab în asociere cu CPT-11 (125-350 mg/m2) o dată la două săptămâni, până la progresia bolii. Nu s-au înregistrat răspunsuri obiective (parțiale sau complete) radiologice (criteriul MacDonald). Toxicitatea și reacțiile adverse au inclus hipertensiunea arterială și fatigabilitatea, precum și ischemia SNC cu deficit neurologic acut.

* Într-o analiză retrospectivă dintr-o singură instituție, 12 cazuri consecutive de copii și adolescenți (2005-2008), cu gliom cu grad înalt de malignitate recidivant sau progresiv (3 cu Grad IV OMS, 9 cu Grad III) au fost tratați cu bevacizumab (10 mg/kg) și irinotecan(125 mg/m2) la interval de 2 săptămâni. Au fost înregistrate 2 răspunsuri parțiale și niciun răspuns complet (criteriul MacDonald).

Într-un studiu randomizat de fază II (BO25041), un total de 121 de pacienți cu vârsta ≥3 ani și <18 ani, nou-diagnosticați cu gliom de grad înalt cerebelar sau peduncular (HGG) localizat supratentorial sau infratentorial au fost tratați cu radioterapie (RT) postoperator și terapie adjuvantă cu temozolomid (T), în asociere sau nu cu bevacizumab: în doză de 10 mg/kg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni.

Studiul nu și-a îndeplinit criteriul final de evaluare principal de a demonstra creșterea semnificativă a

SFE (evaluată de un comitet central de recenzie radiologică - CRRC) sub tratament asociat cu bevacizumab și RT/T comparativ cu cel numai cu RT/T (RR = 1,44; IÎ 95%: 0,90 - 2,30). Aceste rezultate au fost concordante cu cele provenite din diferite analize de sensibilitate și la subgrupuri relevante din punct de vedere clinic. Rezultatele tuturor criteriilor finale de evaluare secundare (SFE evaluată de investigator, RRO și SG) au arătat în manieră unitară că nu a existat nicio îmbunătățire asociată adăugării bevacizumab la brațul RT/T comparativ cu utilizarea numai a în brațul RT/T.

Adăugarea bevacizumab la RT/T nu a demonstrat beneficii clinice în studiul BO25041 la 60 copii și adolescenți evaluabili, nou-diagnosticați cu gliom de grad înalt cerebelar sau peduncular (HGG) localizat supratentorial sau infratentorial (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Într-un studiu randomizat de fază II (BO20924), un număr total de 154 de pacienți cu vârsta ≥6 luni și <18 ani cu rabdomiosarcom metastazat nou diagnosticat și sarcom de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom, au fost tratați cu terapia standard (terapie de inducție cu IVADO/IVA+/- terapie locală urmată de terapie de întreținere cu vinorelbină și ciclofosfamidă), în asociere sau nu cu bevacizumab (2,5 mg/kg/săptămână) pentru o durată totală a tratamentului de aproximativ 18 luni. La momentul analizei finale principale, criteriul final de evaluare principal al studiului reprezentat de supraviețuirea fără evenimente (SFE) evaluat prin recenzie centrală independentă, nu a demonstrat o diferență semnificativă statistic între cele două brațe de tratament, cu o valoare a RR de 0,93 (IÎ 95%: 0,61, 1,41; valoarea p = 0,72). Conform evaluării comitetului independent de evaluare central, diferența dintre RRO a fost de 18% (IÎ: 0,6%, 35,3%) între cele două brațe de tratament, la cei câțiva pacienți care au avut tumora evaluabilă la momentul inițial și au avut un răspuns confirmat înainte de a li se administra orice terapie locală: 27/75 pacienți (36,0%, IÎ 95%: 25,2%, 47,9%) în brațul cu chimioterapie și 34/63 pacienți (54,0%, IÎ 95%: 40,9%, 66,6%) în brațul cu BV + chimioterapie. Analiza finală a supraviețuirii globale (SG) la această populație de pacienți nu a arătat niciun beneficiu semnificativ clinic din asocierea de bevacizumab cu chimioterapie.

Adăugarea bevacizumab la terapia standard nu a demonstrat beneficii clinice în studiul clinic

BO20924, efectuat la 71 de copii evaluabili (cu vârsta între 6 luni și sub 18 ani) cu rabdomiosarcom metastazat și sarcom de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Incidența evenimentelor adverse, inclusiv a evenimentelor adverse de grad ≥3 și a evenimentelor adverse grave, a fost similară între cele două brațe de tratament. Nu s-au înregistrat evenimente adverse care să ducă la deces în niciunul dintre brațele de tratament; toate decesele au fost atribuite progresiei bolii. Se pare că adăugarea bevacizumab la terapia multimodală standard a fost bine tolerată la această categorie de copii și adolescenți.

Datele de farmacocinetică pentru bevacizumab sunt disponibile din zece studii clinice la pacienții cu tumori solide. În toate studiile clinice, bevacizumab a fost administrat ca perfuzie intravenoasă. Viteza de administrare a perfuziei s-a bazat pe tolerabilitate, cu o durată a perfuziei inițiale de 90 minute. Farmacocinetica bevacizumab a fost liniară, la doze variind de la 1 la 10 mg/kg.

Valoarea reprezentativă pentru volumul compartimentului central (Vc) a fost de 2,73 l la femei și, respectiv de 3,28 l la bărbați, valori care sunt în intervalul care a fost descris pentru IgG și alți anticorpi monoclonali. Valoarea reprezentativă pentru volumul compartimentului periferic (Vp) a fost de 1,69 l la femei și, respectiv de 2,35 l la bărbați, când bevacizumab este administrat concomitent cu medicamente antineoplazice. După corecția pentru greutatea corporală, bărbații au un Vc mai mare (+20%) față de femei.

Analiza metabolizării bevacizumab la iepuri după o doză unică intravenos de bevacizumab marcat cu 125I a arătat că profilul metabolic a fost similar cu cel anticipat pentru o moleculă nativă de IgG care nu se leagă de FCEV. Metabolizarea și eliminarea bevacizumab este similară IgG endogene și anume, în principal prin catabolism proteolitic în organism, incluzând celule endoteliale și nu se bazează, în principal, pe eliminarea renală sau hepatică. Legarea IgG de receptorul FcRn determină protecția față de metabolismul celular și un timp de înjumătățire prin eliminare lung.

Valoarea clearance-ului este, în medie, egală cu 0,188 l/zi la femei și, respectiv 0,220 l/zi la bărbați.

După corecția pentru greutatea corporală, bărbații au un clearance al bevacizumab mai mare (+ 17%) față de femei. ținând seama de modelul dublu compartimental, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 18 zile pentru pacienții reprezentativi femei și de 20 zile pentru pacienții reprezentativi bărbați.

Albuminemia scăzută și încărcarea tumorală crescută sunt, în general, elocvente pentru severitatea bolii. Clearance-ul bevacizumab a fost cu aproximativ 30% mai rapid la pacienții cu valori scăzute ale albuminelor serice și cu 7% mai rapid la subiecții cu încărcare tumorală crescută, atunci când au fost comparați cu pacienți reprezentativi cu o valoare medie a albuminemiei și a încărcării tumorale.

Pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice s-au analizat datele de farmacocinetică la pacienți adulți, copii și adolescenți. La adulți, rezultatele nu au indicat nicio diferență semnificativă în farmacocinetica bevacizumab în funcție de vârstă.

Nu au fost efectuate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală, deoarece rinichii nu sunt organele principale pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Nu au fost efectuate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece ficatul nu este organul principal pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Farmacocinetica bevacizumab a fost evaluată la 152 de pacienți copii, adolescenți și adulți de vârstă tânără (cu vârsta între 7 luni și 21 de ani, cu greutatea între 5,9 și 125 kg) înrolați în 4 studii clinice efectuate folosind un model de farmacocinetică populațională. Rezultatele de farmacocinetică demonstrează că valorile clearance-ului și a volumului de distribuție corespunzătoare bevacizumab au fost comparabile între pacienții copii, adolescenți și adulți de vârstă tânără, atunci când au fost normalizate în funcție de greutatea corporală, existând tendința ca expunerea să scadă pentru valori descrescătoare ale greutății. Vârsta nu s-a asociat cu profilul farmacocinetic al bevacizumab, atunci când s-a ținut cont de greutatea corporală.

Farmacocinetica bevacizumab a fost bine caracterizată prin intermediul modelului pediatric de farmacocinetică populațională la 70 de pacienți în studiul BO20924 (cu vârsta între 1,4 și 17,6 ani; cu greutatea între 11,6 și 77,5 kg) și la 59 de pacienți în studiul BO25041 (cu vârsta între 1 și 17 ani; cu greutatea între 11,2 și 82,3 kg). În studiul BO20924, expunerea la bevacizumab a fost în general mai mică comparativ cu un pacient adult obișnuit, pentru aceeași doză. În studiul BO25041, expunerea la bevacizumab a fost în general similară comparativ cu un pacient adult obișnuit, pentru aceeași doză. În ambele studii, a existat o tendință de scădere a expunerii la bevacizumab pentru valori mai mici ale greutății corporale.

În studii cu durata de până la 26 săptămâni efectuate la maimuțe cynomolgus, a fost observată apariția displaziei la nivelul cartilajelor de creștere la animalele tinere cu cartilaje deschise, la o concentrație plasmatică medie de bevacizumab sub concentrațiile terapeutice medii așteptate la om. La iepuri s-a constatat că bevacizumab inhibă vindecarea rănilor la doze sub dozele clinice propuse. Efectele asupra vindecării rănilor au fost total reversibile.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potențialul carcinogen și mutagen al bevacizumab.

Nu au fost efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, se poate anticipa un efect advers asupra fertilității feminine deoarece studiile privind toxicitatea după doze repetate au arătat o inhibare a maturării foliculilor ovarieni și o scădere/absență a corpilor luteali, precum și o scădere asociată a greutății uterine și ovariene ca și o scădere a numărului de cicluri estrale.

Administrat la iepuri, bevacizumab s-a dovedit embriotoxic și teratogen. Efectele observate au inclus scăderea greutății femelei și fetușilor, un număr crescut de resorbții fetale și o incidență crescută a malformațiilor scheletice fetale și macroscopice specifice. Efectele adverse fetale au fost observate la toate dozele testate, dintre care cea mai mică doză a determinat concentrații plasmatice medii de aproximativ 3 ori mai mari decât cele obținute la oamenii cărora li se administrează 5 mg/kg la interval de două săptămâni. Informații privind cazurile de malformații fetale raportate în perioada ulterioară punerii pe piață sunt furnizate la pct. 4.6 și 4.8.

Trehaloză dihidrat

Fosfat de sodiu monobazic monohidrat

Fosfat disodic

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

La diluarea cu soluții de glucoză (5%) s-a observat un profil de degradare al bevacizumab dependent de concentrație.

36 de luni Medicament diluat

Stabilitatea chimică și fizică după diluare în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru 30 zile la 2°C - 8°C și suplimentar 48 ore la o temperatură de cel mult 30°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata și condițiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C, cu excepția cazurilor când diluarea a fost realizată în condiții de asepsie controlate și validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

4 ml soluție într-un flacon (sticlă de tip I) închis cu un dop (din cauciuc butilic), care conține 100 mg de bevacizumab. 16 ml soluție într-un flacon (sticlă de tip I) închis cu un dop (din cauciuc butilic), care conține 400 mg de bevacizumab.

Cutie cu 1 flacon.

Nu agitați flaconul.

Alymsys trebuie preparat de către personalul medical, în condiții aseptice, pentru asigurarea sterilității soluției preparate. Pentru prepararea Alymsys trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile.

Cantitatea necesară de bevacizumab trebuie extrasă și diluată până la volumul de administrare necesar cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentrația soluției finale de bevacizumab trebuie menținută în intervalul 1,4 mg/ml și 16,5 mg/ml. În majoritatea cazurilor cantitatea necesară de Alymsys poate fi diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/mL (0,9%) până la un volum total de 100 ml.

Nu au fost observate incompatibilități ale Alymsys cu pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină sau cu trusele de perfuzie.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie verificate vizual înainte de utilizare, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare.

Alymsys este de unică folosință, deoarece medicamentul nu conține conservanți antimicrobieni. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mabxience Research SL

C/ Manuel Pombo Angulo 28 28050 Madrid

Spania

EU/1/20/1509/001 - 100 mg/4 ml

EU/1/20/1509/002 - 400 mg/16 ml

Data primei autorizări: 26 martie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.