ALUNBRIG 90mg/180mg comprimate filmate TAKEDA - prospect medicament

L01ED04 brigatinib

Medicamentul ALUNBRIG 90mg/180mg conține substanța brigatinib , cod ATC L01ED04 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Inhibitori ai protein kinazei | Inhibitori ai limfom kinazei anaplastice (ALK) .

Date generale despre ALUNBRIG 90mg/180mg TAKEDA

Substanța: brigatinib

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W66552001

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 1

Prezentare produs: pachet de initiere cu blist aclar/al x28 compr film (7 x90mg + 21 x180mg

Tip produs: original

Preț: 19104.18 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TAKEDA AUSTRIA GMBH - AUSTRIA

APP deținător: TAKEDA PHARMA A/S - DANEMARCA

Număr APP: 1264/2018/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru brigatinib

180mg, 30mg, 90mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu brigatinib

Listele de compensare pentru ALUNBRIG 90mg/180mg TAKEDA

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

19104.18 RON

19104.18 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALUNBRIG 90mg/180mg comprimate filmate TAKEDA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alunbrig 30 mg comprimate filmate

Alunbrig 90 mg comprimate filmate

Alunbrig 180 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Alunbrig 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brigatinib 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 56 mg.

Alunbrig 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brigatinib 90 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 168 mg.

Alunbrig 180 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brigatinib 180 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 336 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Alunbrig 30 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 7 mm, marcat cu 'U3” pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.

Alunbrig 90 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de aproximativ 15 mm, marcat cu 'U7” pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.

Alunbrig 180 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de aproximativ 19 mm, marcat cu 'U13” pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Alunbrig este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor de ALK.

Alunbrig este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu CPNMC avansat, pozitiv pentru ALK, tratați anterior cu crizotinib.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Alunbrig trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Statusul CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie să fie cunoscut înainte de inițierea tratamentului cu

Alunbrig. Este necesară efectuarea unei analize ALK validate pentru selectarea pacienților cu CPNMC pozitiv pentru ALK (vezi pct. 5.1). Evaluarea pentru CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de către laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată.

Doze

Doza inițială recomandată de Alunbrig este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi.

Dacă administrarea Alunbrig este întreruptă timp de 14 zile sau mai mult, din alte motive decât reacții adverse, tratamentul trebuie reluat la doza de 90 mg o dată pe zi și menținut timp de 7 zile înainte de creșterea dozei până la doza tolerată anterior.

Dacă o doză este omisă sau apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie luată la momentul programat.

Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice.

Ajustări ale dozei

Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală.

Nivelurile de reducere a dozelor de Alunbrig sunt prezentate în rezumat în Tabelul 1.

Tabelul 1: Niveluri recomandate de reducere a dozei de Alunbrig

Doză Niveluri de reducere a dozei

Prima A doua A treia

90 mg o dată pe zi reducere la 60 mg o oprire definitivă nu este cazul (primele 7 zile) dată pe zi 180 mg o dată pe zi reducere la 120 mg o reducere la 90 mg o reducere la 60 mg o dată pe zi dată pe zi dată pe zi Administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 60 mg o dată pe zi.

Recomandările de modificare a dozei de Alunbrig pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse sunt prezentate în rezumat în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări de modificare a dozei de Alunbrig pentru reacții adverse

Reacție adversă Severitate* Modificarea dozei

Boală pulmonară Grad 1 * Dacă evenimentul survine în primele 7 zile de interstițială tratament, administrarea Alunbrig trebuie (BPI)/pneumonită întreruptă până la recuperarea la starea inițială, apoi reluată la aceeași valoare a dozei, iar doza nu trebuie crescută la 180 mg o dată pe zi.

* Dacă BPI/pneumonita survine după primele 7 zile de tratament, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la recuperarea la starea inițială, apoi reluată la aceeași valoare a dozei.

* Dacă BPI/pneumonita recidivează, administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv.

Grad 2 * Dacă BPI/pneumonita survine în primele 7 zile de tratament, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la recuperarea la starea inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, după cum se descrie în Tabelul 1, iar doza nu trebuie crescută la 180 mg o dată pe zi.

* Dacă BPI/pneumonita survine după primele 7 zile de tratament, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la recuperarea la starea inițială. Administrarea Alunbrig trebuie reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, după cum se descrie în Tabelul 1.

* Dacă BPI/pneumonita recidivează, administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv.

Grad 3 sau 4 * Administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv.

Hipertensiune Hipertensiune arterială de * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă arterială grad 3 (TAS ≥ 160 mmHg până când hipertensiunea arterială revine la sau TAD ≥ 100 mmHg, grad ≤ 1 (TAS < 140 mmHg și indicație de intervenție TAD < 90 mmHg), apoi reluată cu aceeași medicală, mai mult de un doză. medicament hipotensor * Dacă hipertensiunea arterială de grad 3 sau indicație de tratament recidivează, administrarea Alunbrig trebuie mai intensiv decât cel întreruptă până când hipertensiunea arterială utilizat anterior) revine la grad ≤ 1, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1, sau trebuie oprită definitiv.

Hipertensiune arterială de * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă grad 4 (consecințe cu până când hipertensiunea arterială revine la potențial letal, indicație de grad ≤ 1 (TAS < 140 mmHg și intervenție urgentă) TAD < 90 mmHg), apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1, sau trebuie oprită definitiv.

* Dacă hipertensiunea arterială de grad 4 recidivează, administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv.

Reacție adversă Severitate* Modificarea dozei

Bradicardie Bradicardie simptomatică * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă (frecvența până la revenirea la bradicardie cardiacă sub asimptomatică sau la o frecvență cardiacă în 60 bpm) repaus de 60 bpm sau peste.

* Dacă este identificat un medicament administrat concomitent despre care se cunoaște că determină bradicardie, iar administrarea acestuia este oprită sau este ajustată doza, administrarea Alunbrig trebuie reluată cu aceeași doză, în momentul revenirii la bradicardie asimptomatică sau la o frecvență cardiacă în repaus de 60 bpm sau peste.

* Dacă nu este identificat niciun medicament administrat concomitent despre care se cunoaște că determină bradicardie sau dacă administrarea medicamentelor concomitente cauzatoare nu este oprită sau nu le este modificată doza, administrarea Alunbrig trebuie reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1, în momentul revenirii la bradicardie asimptomatică sau la o frecvență cardiacă în repaus de 60 bpm sau peste.

Bradicardie cu consecințe * Dacă este identificat un medicament cauzator cu potențial letal, indicație administrat concomitent, iar administrarea de intervenție urgentă acestuia este oprită sau este ajustată doza, administrarea Alunbrig trebuie reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1, în momentul revenirii la bradicardie asimptomatică sau la o frecvență cardiacă în repaus de 60 bpm sau peste, cu monitorizare frecventă, conform indicațiilor clinice.

* Administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv dacă nu este identificat niciun medicament cauzator administrat concomitent.

* Administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv în caz de recidivă.

Reacție adversă Severitate* Modificarea dozei

Creșterea valorii Creștere de grad 3 sau 4 a * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă

CPK valorii CPK până la revenirea la grad ≤ 1 a creșterii valorii

(> 5,0 × LSVN) cu durere CPK (≤ 2,5 × LSVN) sau la valoarea inițială, sau slăbiciune musculară apoi reluată cu aceeași doză. de grad ≥ 2 * Dacă creșterea de grad 3 sau 4 a valorii CPK recidivează, cu durere sau slăbiciune musculară de grad ≥ 2, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la revenirea la grad ≤ 1 a creșterii valorii CPK (≤ 2,5 × LSVN) sau la valoarea inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1.

Creșterea valorii Creștere de grad 3 a * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă lipazei sau valorii lipazei sau până la revenirea la grad ≤ 1 (≤ 1,5 × LSVN) amilazei amilazei (> 2,0 × LSVN) sau la valoarea inițială, apoi reluată cu aceeași doză. * Dacă creșterea de grad 3 a valorii lipazei sau amilazei recidivează, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la revenirea la grad ≤ 1 (≤ 1,5 × LSVN) sau la valoarea inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1.

Creștere de grad 4 a * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă valorii lipazei sau până la revenirea la grad ≤ 1 (≤ 1,5 × LSVN), amilazei (> 5,0 × LSVN) apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1.

Hepatotoxicitate Creștere de grad ≥ 3 * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă

(> 5,0 × LSVN) a valorii până la revenirea la valoarea inițială sau la o alanin-aminotransferazei valoare mai mică sau egală cu 3 × LSVN, (ALAT) sau apoi reluată la următoarea valoare mai mică a aspartat-aminotransferazei dozei, conform Tabelului 1. (ASAT) cu valoarea bilirubinei ≤ 2× LSVN Creștere de grad ≥ 2 * Administrarea Alunbrig trebuie oprită (> 3 × LSVN) a valorii definitiv. ALAT sau ASAT cu creștere concomitentă a valorii bilirubinei totale > 2 × LSVN în absența colestazei sau hemolizei Hiperglicemie Pentru gradul 3 (peste * În cazul în care controlul glicemic adecvat nu 250 mg/dl sau poate fi atins cu tratament medical optim, 13,9 mmol/l) sau peste administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la atingerea controlului adecvat al hiperglicemiei. La revenire, administrarea Alunbrig poate fi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform

Tabelului 1, sau poate fi oprită definitiv.

Tulburări de Grad 2 sau 3 * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă vedere până la revenirea la grad 1 sau la valoarea

inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1.

Grad 4 * Administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv.

Reacție adversă Severitate* Modificarea dozei

Alte reacții Grad 3 * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă adverse până la revenirea la valoarea inițială, apoi

reluată la aceeași valoare a dozei. * Dacă evenimentul de grad 3 recidivează, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la revenirea la valoarea inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1, sau trebuie oprită definitiv.

Grad 4 * Administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la revenirea la valoarea inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1.

* Dacă evenimentul de grad 4 recidivează, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la revenirea la valoarea inițială, apoi reluată la următoarea valoare mai mică a dozei, conform Tabelului 1, sau trebuie oprită definitiv.

bpm = bătăi pe minut; CPK = creatinfosfokinază; TAD = tensiune arterială diastolică; TAS = tensiune arterială sistolică; LSVN = limita superioară a valorilor normale

*Clasificare conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacții adverse ale Institutului Național pentru Cancer.

Versiunea 4.0 (NCI CTCAE v4).

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Datele limitate privind siguranța și eficacitatea Alunbrig la pacienții cu vârsta 65 ani și peste sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.8). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu vârsta peste 85 ani.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A

Child-Pugh) sau cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 90 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea simptomelor respiratorii noi sau agravate ce pot indica BPI/pneumonită (de exemplu dispnee, tuse etc.), mai ales în prima săptămână (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Alunbrig la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Alunbrig este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Alunbrig poate fi administrat cu sau fără alimente.

Grepfrutul sau sucul de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de brigatinib și trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții adverse pulmonare

La pacienții tratați cu Alunbrig pot surveni reacții adverse pulmonare severe, cu potențial letal și cu rezultat letal, incluzând reacții având caracteristici care corespund BPI/pneumonitei (vezi pct. 4.8).

Majoritatea reacțiilor adverse pulmonare au fost observate în primele 7 zile de tratament. Reacțiile adverse pulmonare de grad 1-2 s-au remis la întreruperea tratamentului sau la modificarea dozei. Vârsta înaintată și intervalul mai redus de administrare (sub 7 zile) între ultima doză de crizotinib și prima doză de Alunbrig au fost asociate în mod independent cu o incidență crescută a acestor reacții adverse pulmonare. Acești factori trebuie avuți în vedere la inițierea tratamentului cu Alunbrig. Pacienții cu antecedente de BPI sau pneumonită indusă medicamentos au fost excluși din studiile pivot.

Unii pacienți au prezentat pneumonită cu debut tardiv în timpul tratamentului cu Alunbrig.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea simptomelor respiratorii noi sau agravate (de exemplu dispnee, tuse etc.), mai ales în prima săptămână de tratament. La orice pacient cu simptome respiratorii agravate trebuie investigată cu promptitudine prezența dovezilor de pneumonită. Dacă se suspectează prezența pneumonitei, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie evaluat pentru excluderea altor cauze ale simptomelor (de exemplu embolie pulmonară, evoluție a tumorii și pneumonie infecțioasă). Doza trebuie ajustată în consecință (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterială

La pacienții tratați cu Alunbrig a survenit hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.8).

Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu Alunbrig. Hipertensiunea arterială trebuie tratată în conformitate cu ghidurile de orientare standard pentru ținerea sub control a tensiunii arteriale. Frecvența cardiacă trebuie monitorizată mai frecvent la pacienți, dacă nu poate evitată utilizarea concomitentă a unui medicament despre care se cunoaște că determină bradicardie. Pentru hipertensiune arterială severă (≥ grad 3), administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până când hipertensiunea arterială revine la gradul 1 sau la valoarea inițială. Doza trebuie ajustată în consecință (vezi pct. 4.2).

Bradicardie

La pacienții tratați cu Alunbrig a survenit bradicardia (vezi pct. 4.8). Este necesară prudență la administrarea Alunbrig concomitent cu alte medicamente despre care se cunoaște că determină bradicardie. Frecvența cardiacă și tensiunea arterială trebuie monitorizate periodic.

Dacă apar simptome de bradicardie simptomatică, tratamentul cu Alunbrig trebuie întrerupt și trebuie evaluate medicamentele administrate concomitent despre care se cunoaște că determină bradicardie. La revenire, doza trebuie ajustată în consecință (vezi pct. 4.2). În caz de bradicardie cu potențial letal, dacă nu este identificat un medicament cauzator administrat concomitent sau în caz de recidivă, tratamentul cu Alunbrig trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Tulburări de vedere

La pacienții tratați cu Alunbrig au survenit reacții adverse de tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

Pacienților trebuie să li se recomande să raporteze orice simptome vizuale. În cazul simptomelor

vizuale severe noi sau agravate, trebuie avute în vedere o evaluare oftalmologică și reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Creșterea valorii creatinfosfokinazei (CPK)

La pacienții tratați cu Alunbrig au survenit creșteri ale valorilor CPK (vezi pct. 4.8). Pacienților trebuie să li se recomande să raporteze orice dureri, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabile. Concentrațiile plasmatice de CPK trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu Alunbrig. În funcție de severitatea creșterii valorilor CPK, și dacă se asociază cu durere sau slăbiciune musculară, tratamentul cu Alunbrig trebuie întrerupt, iar doza ajustată în consecință (vezi pct. 4.2).

Creșterea valorii enzimelor pancreatice

La pacienții tratați cu Alunbrig au survenit creșteri ale valorilor amilazei și lipazei (vezi pct. 4.8).

Valorile amilazei și lipazei trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu Alunbrig. În funcție de severitatea valorilor anormale de laborator, tratamentul cu Alunbrig trebuie întrerupt, iar doza ajustată în consecință (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate

La pacienții tratați cu Alunbrig au survenit creșteri ale valorilor enzimelor hepatice (aspartat-aminotransferaza, alanin-aminotransferaza) și ale bilirubinei (vezi pct. 4.8). Funcția hepatică, incluzând ASAT, ALAT și bilirubina totală, trebuie evaluată înainte de inițierea administrării Alunbrig și apoi la interval de 2 săptămâni în primele 3 luni de tratament. Ulterior, monitorizarea trebuie efectuată periodic. În funcție de severitatea valorilor anormale de laborator, tratamentul trebuie întrerupt, iar doza ajustată în consecință (vezi pct. 4.2).

Hiperglicemie

La pacienții tratați cu Alunbrig au survenit creșteri ale glicemiei. Glicemia în condiții de repaus alimentar trebuie evaluată înainte de inițierea administrării Alunbrig și ulterior monitorizată periodic. După caz, trebuie inițiat sau optimizat un tratament hipoglicemiant. Dacă nu poate fi atins un control adecvat al hiperglicemiei prin tratamentul medical optim, administrarea Alunbrig trebuie întreruptă până la atingerea controlului glicemic adecvat; la revenire poate fi avută în vedere reducerea dozei, conform descrierii din Tabelul 1, sau administrarea Alunbrig poate fi oprită definitiv.

Interacțiuni între medicamente

Utilizarea Alunbrig concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată. Dacă utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A nu poate fi evitată, doza de Alunbrig trebuie redusă de la 180 mg la 90 mg sau de la 90 mg la 60 mg. După oprirea administrării unui inhibitor puternic al CYP3A, tratamentul cu Alunbrig trebuie reluat la doza care a fost tolerată anterior inițierii administrării inhibitorului puternic al CYP3A.

Utilizarea Alunbrig concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitent cu inductori moderați ai CYP3A nu poate fi evitată, doza de Alunbrig poate fi crescută în trepte a câte 30 mg după 7 zile de tratament cu doza actuală de Alunbrig, după cum este tolerată, până la o doză de maxim două ori mai mare decât doza de Alunbrig care a fost tolerată anterior inițierii administrării inductorului moderat al CYP3A. După oprirea administrării unui inductor moderat al CYP3A, administrarea Alunbrig trebuie reluată la doza care a fost tolerată anterior inițierii administrării inductorului moderat al CYP3A.

Fotosensibilitate și fotodermatoză

La pacienții tratați cu Alunbrig a survenit fotosensibilitatea la lumina solară (vezi pct. 4.8). Pacienților trebuie să li se recomande să evite expunerea prelungită la soare în perioada în care iau Alunbrig și timp de cel puțin 5 zile după oprirea tratamentului. Pacienților trebuie să li se recomande ca, atunci când sunt afară, să poarte o pălărie și îmbrăcăminte de protecție și să utilizeze o cremă de protecție solară cu spectru larg împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (FPS ≥ 30) care vor contribui la protejarea împotriva arsurilor solare. Pentru reacțiile severe de fotosensibilitate (≥ grad 3), administrarea Alunbrig trebuie amânată până la revenirea la starea inițială. Doza trebuie modificată în consecință (vezi pct. 4.2).

Fertilitatea

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive nehormonale eficace în timpul tratamentului cu Alunbrig și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Bărbaților care au partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Alunbrig (vezi pct. 4.6).

Lactoză

Alunbrig conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice de brigatinib

Inhibitori ai CYP3A

Studiile in vitro au demonstrat că brigatinibul este un substrat al CYP3A4/5. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de doze repetate de itraconazol 200 mg de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A, cu o doză unică de 90 mg de brigatinib a crescut Cmax a brigatinibului cu 21%, ASC0-INF cu 101% (de 2 ori) și ASC0-120 cu 82% (< 2 ori), comparativ cu o doză de 90 mg de brigatinib administrată în monoterapie. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A cu Alunbrig, incluzând neexhaustiv anumite antivirale (de exemplu indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotice macrolide (de exemplu claritromicină, telitromicină, troleandomicină), antimicotice (de exemplu ketoconazol, voriconazol) și nefazodonă trebuie evitată. Dacă utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A nu poate fi evitată, doza de Alunbrig trebuie redusă cu aproximativ 50% (adică de la 180 mg la 90 mg sau de la 90 mg la 60 mg). După oprirea administrării unui inhibitor puternic al CYP3A, tratamentul cu Alunbrig trebuie reluat la doza care a fost tolerată anterior inițierii administrării inhibitorului puternic al CYP3A.

Inhibitorii moderați ai CYP3A (de exemplu diltiazem și verapamil) pot crește ASC a brigatinibului cu aproximativ 40%, pe baza simulărilor efectuate cu un model farmacocinetic constituit fiziologic. Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig dacă acesta este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în cazul administrării concomitente a Alunbrig cu inhibitori moderați ai CYP3A.

De asemenea, grepfrutul sau sucul de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de brigatinib și trebuie evitat (vezi pct. 4.2).

Inhibitori ai CYP2C8

Studiile in vitro au demonstrat că brigatinibul este un substrat al CYP2C8. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de doze repetate de gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP2C8, cu o doză unică de 90 mg de brigatinib a redus Cmax a brigatinibului cu 41%, ASC0-INF cu 12% și ASC0-120 cu 15%, comparativ cu o doză de 90 mg de brigatinib administrată în monoterapie. Efectul gemfibrozilului asupra farmacocineticii brigatinibului nu este semnificativ din punct de vedere clinic, iar mecanismul subiacent al expunerii scăzute la brigatinib nu este cunoscut. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP2C8.

Inhibitori ai gp-P și ai BCRP

Brigatinibul este un substrat al glicoproteinei-P (gp-P) și al proteinei de rezistență din cancerul mamar (BCRP) in vitro. Ținând cont de faptul că brigatinibul manifestă solubilitate și permeabilitate crescute, nu este de așteptat ca inhibarea gp-P și a BCRP să determine o modificare semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii sistemice la brigatinib. Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig în timpul administrării concomitente cu inhibitori ai gp-P și ai BCRP.

Medicamente care pot diminua concentrațiile plasmatice de brigatinib

Inductori ai CYP3A

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de doze zilnice repetate de rifampicină 600 mg, un inductor puternic al CYP3A, cu o doză unică de 180 mg de brigatinib a redus Cmax a brigatinibului cu 60%, ASC0-INF cu 80% (de 5 ori) și ASC0-120 cu 80% (de 5 ori), comparativ cu o doză de 180 mg de brigatinib administrată în monoterapie. Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A cu Alunbrig, incluzând neexhaustiv rifampicină, carbamazepină, fenitoină, rifabutină, fenobarbital și sunătoare trebuie evitată.

Inductorii moderați ai CYP3A pot reduce ASC a brigatinibului cu aproximativ 50%, pe baza simulărilor efectuate cu un model farmacocinetic constituit fiziologic. Utilizarea concomitentă a inductorilor moderați ai CYP3A cu Alunbrig, incluzând neexhaustiv efavirenz, modafinil, bosentan, etravirină și nafcilină trebuie evitată. Dacă utilizarea concomitent cu inductori moderați ai CYP3A nu poate fi evitată, doza de Alunbrig poate fi crescută în trepte a câte 30 mg după 7 zile de tratament cu doza actuală de Alunbrig, după cum este tolerată, până la o doză de maxim două ori mai mare decât doza de Alunbrig care a fost tolerată anterior inițierii administrării inductorului moderat al CYP3A. După oprirea administrării unui inductor moderat al CYP3A, administrarea Alunbrig trebuie reluată la doza care a fost tolerată anterior inițierii administrării inductorului moderat al CYP3A.

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de brigatinib

Substraturi ale CYP3A

Studiile in vitro efectuate în hepatocite au arătat că brigatinibul este un inductor al CYP3A4. La pacienții cu cancer, administrarea mai multor doze zilnice de 180 mg de Alunbrig concomitent cu o doză orală unică de 3 mg de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, a determinat scăderea Cmax a midazolamului cu 16%, a ASC0-INF cu 26% și a ASC0-ultima cu 30%, comparativ cu o doză orală de 3 mg de midazolam administrată în monoterapie. Brigatinibul reduce concentrațiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate predominant prin intermediul CYP3A. Prin urmare, administrarea concomitentă de Alunbrig cu substraturi ale CYP3A cu indice terapeutic îngust (de exemplu alfentanil, fentanil, chinidină, ciclosporină, sirolimus, tacrolimus) trebuie evitată, deoarece eficacitatea acestora poate fi redusă.

De asemenea, Alunbrig poate induce alte enzime și transportori (de exemplu CYP2C, gp-P) prin intermediul acelorași mecanisme responsabile pentru inducerea CYP3A (de exemplu activarea receptorului pregnan X, PXR).

Substraturi ale transportorilor

Administrarea concomitentă de brigatinib cu substraturi ale gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină), BCRP (de exemplu metotrexat, rosuvastatină, sulfasalazină), transportorului cationic organic 1 (OCT1), proteinei de extruziune multi-medicamente și toxine 1 (MATE1) și 2K (MATE2K) poate crește concentrațiile plasmatice ale acestora. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în cazul administrării concomitente a Alunbrig cu substraturi ale acestor transportori cu indice terapeutic îngust (de exemplu digoxină, dabigatran, metotrexat).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă tratate cu Alunbrig trebuie să li se recomande să nu rămână gravide, iar bărbaților tratați cu Alunbrig trebuie să li se recomande să nu conceapă un copil în timpul tratamentului. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive nehormonale eficace în timpul tratamentului cu Alunbrig și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Bărbaților care au partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Alunbrig.

Sarcina

Alunbrig poate fi dăunător pentru făt dacă este administrat unei femei gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele clinice provenite din utilizarea Alunbrig la femeile gravide sunt inexistente. Alunbrig nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul. Dacă se utilizează Alunbrig în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament, trebuie să i se aducă la cunoștință posibilele riscuri pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă Alunbrig se excretă în laptele uman. Datele disponibile nu pot exclude posibilitatea excreției în laptele uman. Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Alunbrig.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul Alunbrig asupra fertilității la om. Pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate efectuate la animale masculi, Alunbrig poate determina reducerea fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor constatări pentru fertilitatea la om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Alunbrig are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este necesară prudență la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, deoarece pacienții pot prezenta tulburări de vedere, amețeală sau oboseală în timpul tratamentului cu Alunbrig.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 25%) raportate la pacienții tratați cu Alunbrig în schema de administrare recomandată au fost creșterea valorii ASAT, creșterea valorii CPK, hiperglicemie, creșterea valorii lipazei, hiperinsulinemie, diaree, creșterea valorii ALAT, creșterea valorii amilazei, anemie, greață, oboseală, hipofosfatemie, scăderea numărului de limfocite, tuse, creșterea valorii fosfatazei alcaline, erupție cutanată tranzitorie, creșterea valorii APTT, mialgie, cefalee, hipertensiune arterială, scăderea numărului de globule albe din sânge, dispnee și vărsături.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) raportate la pacienții tratați cu Alunbrig în schema de administrare recomandată, altele decât evenimentele asociate evoluției neoplasmului, au fost pneumonie, pneumonită, dispnee și pirexie.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la Alunbrig cu schema de administrare recomandată în trei studii clinice: un studiu de fază 3 (ALTA 1L) efectuat la pacienți cu CPNMC pozitiv pentru ALK, care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor de ALK (N = 136), un studiu de fază 2 (ALTA) efectuat la pacienți tratați cu Alunbrig cu CPNMC pozitiv pentru ALK, a căror boală a evoluat anterior în timpul tratamentului cu crizotinib (N = 110) și un studiu de fază 1/2 de creștere a dozei/extindere, efectuat la pacienți cu patologii maligne în stadiu avansat (N = 28). În aceste studii, durata medie de expunere la pacienții tratați cu Alunbrig în schema de administrare recomandată a fost de 21,8 luni.

Reacțiile adverse raportate sunt prezentate în Tabelul 3, clasificate pe aparate, sisteme și organe, în funcție de termenul preferat și de frecvență. Categoriile de frecvență sunt foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenței.

Tabelul 3: Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu Alunbrig (conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03) în schema de tratament cu 180 mg (N = 274) Clasificarea pe Reacții adverse aparate, Categoria de Reacții adverse† Gradul 3-4 sisteme și frecvență toate gradele organe

Infecții și Foarte Pneumoniea,b infestări frecvente Infecție la nivelul căilor

respiratorii superioare Frecvente Pneumoniea

Tulburări Foarte Anemie Scăderea numărului de hematologice și frecvente Scăderea numărului de limfocite limfatice limfocite

Creșterea valorii APTT

Scăderea numărului de leucocite

Scăderea numărului de neutrofile

Frecvente Scăderea numărului de Creșterea valorii APTT trombocite Anemie

Mai puțin Scăderea numărului de frecvente neutrofile

Clasificarea pe Reacții adverse aparate, Categoria de Reacții adverse† Gradul 3-4 sisteme și frecvență toate gradele organe

Tulburări Foarte Hiperglicemie metabolice și frecvente Hiperinsulinemiec de nutriție Hipofosfatemie

Hipomagneziemie

Hipercalcemie

Hiponatremie

Hipokaliemie

Scăderea apetitului alimentar

Frecvente Hipofosfatemie,

Hiperglicemie,

Hiponatremie,

Hipokaliemie

Scăderea apetitului alimentar

Tulburări Frecvente Insomnie psihice

Tulburări ale Foarte Cefaleed sistemului frecvente Neuropatie perifericăe nervos Amețeală

Frecvente Tulburări de memorie Cefaleed

Disgeuzie Neuropatie perifericăe

Mai puțin Amețeală frecvente

Tulburări Foarte Tulburări de vederef oculare frecvente

Frecvente Tulburări de vederef

Tulburări Frecvente Bradicardieg Prelungirea intervalului QT pe cardiace Prelungirea intervalului QT electrocardiogramă

pe electrocardiogramă Tahicardieh

Palpitații

Mai puțin Bradicardieg frecvente

Tulburări Foarte Hipertensiune arterialăi Hipertensiune arterialăi vasculare frecvente

Tulburări Foarte Tuse respiratorii, frecvente Dispneej toracice și Frecvente Pneumonităk Pneumonităk mediastinale Dispneej

Clasificarea pe Reacții adverse aparate, Categoria de Reacții adverse† Gradul 3-4 sisteme și frecvență toate gradele organe

Tulburări Foarte Creșterea valorii lipazei Creșterea valorii lipazei gastro- frecvente Diaree intestinale Creșterea valorii amilazei

Greață
Vărsături

Durere abdominalăl

Constipație

Stomatităm

Frecvente Xerostomie Creșterea valorii amilazei

Dispepsie Greață

Flatulență Durere abdominalăl

Diaree

Mai puțin Pancreatită Vărsături frecvente Stomatităm

Dispepsie

Pancreatită

Tulburări Foarte Creșterea valorii ASAT hepatobiliare frecvente Creșterea valorii ALAT

Creșterea valorii fosfatazei alcaline

Frecvente Creșterea valorii lactat- Creșterea valorii ALAT dehidrogenazei plasmatice Creșterea valorii ASAT

Hiperbilirubinemie Creșterea valorii fosfatazei

alcaline Mai puțin Hiperbilirubinemie frecvente

Afecțiuni Foarte Erupție cutanată tranzitorien cutanate și ale frecvente Prurito țesutului Frecvente Xerodermie Erupție cutanată tranzitorien subcutanat Reacție de fotosensibilitatep Reacție de fotosensibilitatep Mai puțin Xerodermie frecvente Prurito

Tulburări Foarte Creșterea valorii plasmatice a Creșterea valorii plasmatice a musculo- frecvente CPK CPK scheletice și ale Mialgieq țesutului Artralgie conjunctiv Frecvente Durere musculo-scheletică la nivel toracic Durere la nivelul extremităților

Rigiditate musculo-scheletică

Mai puțin Durere la nivelul extremităților frecvente Durere musculo-scheletică la

nivel toracic Mialgieq

Tulburări Foarte Creșterea valorii plasmatice a renale și ale frecvente creatininei căilor urinare

Clasificarea pe Reacții adverse aparate, Categoria de Reacții adverse† Gradul 3-4 sisteme și frecvență toate gradele organe

Tulburări Foarte Obosealăr generale și la frecvente Edems

nivelul locului Pirexie de administrare Frecvente Durere toracică non-cardiacă Obosealăr Disconfort toracic

Durere

Mai puțin Pirexie frecvente Edems

Durere toracică non-cardiacă

Investigații Frecvente Creșterea valorii diagnostice colesterolului plasmatict

Scădere ponderală

Mai puțin Scădere ponderală frecvente

† Frecvențele pentru termenii RAM asociați cu modificările parametrilor de laborator pentru biochimie și hematologie au fost stabilite pe baza frecvenței modificărilor anormale ale parametrilor de laborator față de momentul inițial. a Include pneumonie atipică, pneumonie, pneumonie de aspirație, pneumonie criptococică, infecție la nivelul căilor respiratorii inferioare, infecție virală la nivelul căilor respiratorii inferioare, infecție pulmonară b Include evenimente de grad 5 c Grad - nu este cazul d Include cefalee, cefalee sinusală, disconfort cranian, migrenă, cefalee tensiogenă e Include parestezie, neuropatie senzorială periferică, disestezie, hiperestezie, hipoestezie, nevralgie, neuropatie periferică, neurotoxicitate, neuropatie motorie periferică, polineuropatie, senzație de arsură, nevralgie post herpetică f Include percepție modificată a adâncimii vizuale, cataractă, daltonism dobândit, diplopie, glaucom, creșterea presiunii intraoculare, edem macular, fotofobie, fotopsie, edem retinian, vedere încețoșată, reducere a acuității vizuale, defecte de câmp vizual, tulburări de vedere, detașare de corp vitros, miodezopsii, amauroză fugace g Include bradicardie, bradicardie sinusală h Include tahicardie sinusală, tahicardie, tahicardie atrială, creșterea frecvenței cardiace i Include creșterea tensiunii arteriale, hipertensiune arterială diastolică, hipertensiune arterială, hipertensiune arterială sistolică j Include dispnee, dispnee de efort k Include boală pulmonară interstițială, pneumonită l Include disconfort abdominal, distensie abdominală, durere abdominală, durere în abdomenul inferior, durere în abdomenul superior, disconfort epigastric m Include stomatită aftoasă, stomatită, ulcer aftos, ulcerații bucale, formarea de vezicule pe mucoasa bucală n Include dermatită acneiformă, eritem, dermatită exfoliativă, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustulară, dermatită, dermatită alergică, dermatită de contact, eritem generalizat, erupție cutanată foliculară, urticarie, erupție indusă de medicament, erupție toxică pe piele o Include prurit, prurit alergic, prurit generalizat, prurit genital, prurit vulvovaginal p Include reacție de fotosensibilitate, erupție polimorfă la lumină, dermatită solară q Include durere musculo-scheletică, mialgie, spasme musculare, contractură musculară, mioclonie, disconfort musculo-scheletic r Include astenie, oboseală s Include edem palpebral, edem facial, edem periferic, edem periorbital, tumefiere la nivelul feței, edem generalizat, tumefiere la nivelul extremităților, angioedem, tumefiere a buzelor, tumefiere periorbitală, tumefiere la nivelul pielii, tumefiere palpebrală t Include creșterea valorii colesterolului plasmatic, hipercolesterolemie Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții adverse pulmonare

În studiul ALTA 1L, 2,9% dintre pacienți au manifestat BPI/pneumonită de orice grad cu debut precoce în cadrul tratamentului (în interval de 8 zile), cu BPI/pneumonită de grad 3-4 la 2,2% dintre pacienți. Nu au existat cazuri de BPI/pneumonită letală. Suplimentar, 3,7% dintre pacienți au manifestat pneumonită mai târziu în cadrul tratamentului.

În studiul ALTA, 6,4% dintre pacienți au manifestat reacții adverse de orice grad la nivel pulmonar, incluzând BPI/pneumonită, pneumonie și dispnee, cu debut precoce în cadrul tratamentului (în interval de 9 zile, media debutului: 2 zile); 2,7% dintre pacienți au manifestat reacții adverse de grad 3-4 la nivel pulmonar, iar 1 pacient (0,5%) a prezentat pneumonie cu rezultat letal. După reacțiile adverse de grad 1-2 la nivel pulmonar, tratamentul cu Alunbrig a fost fie întrerupt și apoi reluat, fie a fost redusă doza. De asemenea, în cadrul unui studiu cu creșterea dozei efectuat la pacienți (N = 137) (Studiul 101) au survenit reacții adverse la nivel pulmonar cu debut precoce, care au inclus trei cazuri cu rezultat letal (hipoxie, sindrom de detresă respiratorie acută și pneumonie). În plus, 2,3% dintre pacienții din studiul ALTA au prezentat pneumonită ulterior în timpul tratamentului, 2 pacienți prezentând pneumonită de grad 3 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Vârstnici

A fost raportată o reacție adversă la nivel pulmonar cu debut precoce la 10,1% dintre pacienții cu vârsta ≥ 65 ani, comparativ cu 3,1% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani.

Hipertensiune arterială

A fost raportată hipertensiunea arterială la 30% dintre pacienții tratați cu Alunbrig în schema de tratament cu doza de 180 mg, 11% dintre aceștia prezentând hipertensiune arterială de grad 3. Reducerea dozei din cauza hipertensiunii arteriale s-a efectuat la 1,5% dintre pacienți în schema de tratament cu doza de 180 mg. Tensiunea arterială sistolică și diastolică medie a crescut în timp la toți pacienții (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Bradicardie

A fost raportată bradicardia la 8,4% dintre pacienții tratați cu Alunbrig în schema de tratament cu doza de 180 mg.

Au fost raportate frecvențe cardiace sub 50 bătăi pe minut (bpm) la 8,4% dintre pacienții aflați în schema de tratament cu doza de 180 mg. (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Tulburări de vedere

Au fost raportate reacții adverse de tulburări de vedere la 14% dintre pacienții tratați cu Alunbrig în schema de tratament cu doza de 180 mg. Dintre acestea, au fost raportate trei reacții adverse de grad 3 (1,1%), care au inclus edem macular și cataractă.

Reducerea dozei pentru tulburări de vedere s-a efectuat la doi pacienți (0,7%) în schema de tratament cu doza de 180 mg (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Neuropatie periferică

Au fost raportate reacții adverse de neuropatie periferică la 20% dintre pacienții tratați în schema de tratament cu doza de 180 mg. La 33% dintre toți pacienții care au manifestat reacții adverse de neuropatie periferică s-a înregistrat remisiunea. Durata medie a reacțiilor adverse de neuropatie periferică a fost 6,6 luni, iar durata maximă a fost 28,9 luni.

Creșterea valorii creatinfosfokinazei (CPK)

În studiul ALTA 1L și ALTA au fost raportate creșteri ale valorii CPK la 64% dintre pacienții tratați cu Alunbrig în schema de tratament cu doza de 180 mg. Incidența creșterilor de grad 3-4 ale valorilor CPK a fost 18%. Timpul mediu până la debutul creșterilor valorilor CPK a fost 28 zile.

Reducerea dozei pentru creșterea valorii CPK s-a efectuat la 10% dintre pacienți în schema de tratament cu doza de 180 mg (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Creșterea valorii enzimelor pancreatice

Au fost raportate creșteri ale valorilor amilazei și lipazei la 47%, respectiv 54% dintre pacienții tratați cu Alunbrig în schema de tratament cu doza de 180 mg. Pentru creșterile de grad 3 și 4, incidența aferentă amilazei, respectiv lipazei a fost de 7,7%, respectiv 15%. Timpul mediu până la debutul creșterilor valorilor amilazei și lipazei a fost 16 zile, respectiv 29 zile.

Reducerea dozei pentru creșterea valorilor amilazei și lipazei s-a efectuat la 4,7%, respectiv 2,9% dintre pacienți în schema de tratament cu doza de 180 mg (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Creșterea valorii enzimelor hepatice

Au fost raportate creșteri ale valorilor ALAT și ASAT la 49%, respectiv 68% dintre pacienții tratați cu

Alunbrig în schema de tratament cu doza de 180 mg. Pentru creșterile de grad 3 și 4, incidența aferentă

ALAT, respectiv ASAT a fost de 4,7%, respectiv 3,6%.

Reducerea dozei pentru creșterea valorilor ALAT și ASAT s-a efectuat la 0,7% și respectiv 1,1% dintre pacienți, în cazul utilizării schemei de tratament cu doza de 180 mg (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Hiperglicemie

61% dintre pacienți au manifestat hiperglicemie. Hiperglicemia de grad 3 a survenit la 6,6% dintre pacienți.

Doza nu a fost redusă la niciun pacient pe baza hiperglicemiei.

Fotosensibilitate și fotodermatoză

O analiză cumulativă din șapte studii clinice, cu date provenite de la 804 pacienți tratați cu Alunbrig în scheme diferite de administrare, a demonstrat că fotosensibilitatea și fotodermatoza au fost raportate la 5,8% dintre pacienți, iar gradul 3-4 a survenit la 0,7% dintre pacienți. Doza a fost redusă la 0,4% dintre pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Alunbrig. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea reacțiilor adverse (vezi pct. 4.8) și trebuie administrat tratament de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agent antineoplazic, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01ED04

Mecanism de acțiune

Brigatinibul este un inhibitor de tirozin-kinază care vizează ALK, oncogena cros 1 (ROS1) și receptorul 1 al factorului de creștere pseudoinsulinic (IGF1R). În analizele in vitro și in vivo, brigatinibul a inhibat autofosforilarea ALK și fosforilarea mediată de ALK a proteinei STAT3 de semnalizare în aval.

Brigatinibul a inhibat proliferarea in vitro a liniilor celulare de expresie a proteinelor de fuziune

ELM4-ALK și NPM-ALK și a demonstrat inhibare dependentă de doză a creșterii xenogrefei CPNMC

EML4-ALK-pozitiv la șoareci. Brigatinibul a inhibat viabilitatea in vitro și in vivo a celulelor de expresie a formelor mutante de EML4-ALK asociate cu rezistența la inhibitorii ALK, inclusiv G1202R și L1196M.

Electrofiziologie cardiacă

În Studiul 101, potențialul Alunbrig de prelungire a intervalului QT a fost evaluat la 123 pacienți cu patologii maligne în stadiu avansat după doze de brigatinib de 30 mg până la 240 mg administrate o dată pe zi. Modificarea maximă medie a QTcF (interval QT corectat prin metoda Fridericia) față de momentul inițial a fost sub 10 msec. O analiză de expunere a intervalului QT a sugerat că nu există o prelungire a intervalului QTc dependentă de concentrație.

Eficacitate și siguranță clinică

ALTA 1L

Siguranța și eficacitatea Alunbrig au fost evaluate într-un studiu multicentric randomizat (1:1), în regim deschis (ALTA 1L), efectuat la 275 pacienți adulți cu CPNMC pozitiv pentru ALK, avansat, cărora nu li se administrase anterior un tratament țintit pentru ALK. Criteriile de eligibilitate au permis înrolarea pacienților cu rearanjare ALK documentată pe baza unei testări locale conform standardelor de îngrijire și a indicelui de performanță ECOG 0-2. Pacienților li s-a permis să aibă până la 1 regim anterior de chimioterapie, în condiții de boală avansată la nivel local sau metastatică. Au fost eligibili pacienții stabili neurologic, cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) tratate sau netratate, inclusiv metastaze leptomeningeale. Pacienții cu antecedente de boală pulmonară interstițială, pneumonită asociată medicamentului sau pneumonită de iradiere au fost excluși.

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Alunbrig 180 mg o dată pe zi, cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi (N = 137) sau crizotinib 250 mg, administrat pe cale orală de două ori pe zi (N = 138). Randomizarea a fost stratificată în funcție de metastazele cerebrale (prezente, absente) și de utilizarea chimioterapiei anterioare pentru boala avansată la nivel local sau metastatică (da, nu).

Pacienților aflați în brațul cu crizotinib care au prezentat evoluție a bolii li s-a oferit posibilitatea de conversie la tratamentul cu Alunbrig. Dintre cei 121 pacienți randomizați la brațul cu crizotinib care au oprit tratamentul de studiu până la momentul analizei finale, la 99 pacienți (82%) s-au administrat ulterior inhibitori de tirozin-kinază ALK (ITK). La 80 pacienți (66%) randomizați la brațul cu crizotinib s-a administrat tratament ulterior cu Alunbrig, incluzând 65 pacienți (54%) care au efectuat conversia în cadrul studiului.

Parametrul principal evaluat a fost reprezentat de supraviețuirea fără evoluția bolii (SFEB), conform

Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST v1.1), evaluarea fiind efectuată de o

Comisie de Analiză Independentă în Orb (CAIO). Parametrii secundari suplimentari, evaluați de

CAIO, au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat, durata răspunsului (DR), timpul până la răspuns, rata de control al bolii (RCB), RRO intracranian, SFEB intracranian și DR intracranian. Rezultatele evaluate de investigator au inclus SFEB și supraviețuirea globală.

Datele demografice la momentul inițial și caracteristicile bolii în ALTA 1L au fost vârsta medie 59 ani (interval 27-89; 32% 65 ani și peste), 59% rasă caucaziană și 39% rasă asiatică, 55% femei, 39% IP ECOG 0 și 56% IP ECOG 1, 58% care nu au fumat niciodată, 93% boală în stadiul IV, 96% histologie de adenocarcinom, 30% metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, 14% radioterapie cerebrală anterioară și 27% chimioterapie anterioară. Localizările metastazelor extra-toracice au inclus creierul (30% dintre pacienți), osul (31% dintre pacienți) și ficatul (20% dintre pacienți). Intensitatea medie relativă a dozei a fost de 97% pentru Alunbrig și 99% pentru crizotinib.

La analiza primară, efectuată la durata medie de urmărire de 11 luni în brațul cu Alunbrig, studiul

ALTA 1L și-a îndeplinit criteriul final principal demonstrând o ameliorare semnificativă statistic a

SFEB conform CAIO.

A fost efectuată o analiză intermediară specificată în protocol, cu data limită 28 iunie 2019, la durata medie de urmărire de 24,9 luni în brațul cu Alunbrig. SFEB mediană conform CAIO în cadrul populației IT a fost 24 luni în brațul cu Alunbrig și 11 luni în brațul cu crizotinib (RR = 0,49 [IÎ 95% (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Rezultatele analizei finale specificate în protocol cu data ultimului contact cu ultimul pacient 29 ianuarie 2021 efectuate la o durată mediană de urmărire de 40,4 luni în brațul cu Alunbrig sunt prezentate mai jos.

Tabelul 4: Rezultate de eficacitate în ALTA 1L (populație IT)

Parametri de eficacitate Alunbrig Crizotinib

N = 137 N = 138

Durata medie a urmăririi (luni)a 40,4 15,2 (interval: 0,0-52,4) (interval: 0,1-51,7)

Parametri principali de eficacitate

SFEB (CAIO)

Număr de pacienți cu evenimente, n (%) 73 (53,3%) 93 (67,4%)

Boală în evoluție, n (%) 66 (48,2%)b 88 (63,8%)c

Deces, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%)

Media (în luni) (IÎ 95%) 24,0 (18,5, 43,2) 11,1 (9,1, 13,0)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,48 (0,35, 0,66)

Valoarea p log-rankd < 0,0001

Parametri secundari de eficacitate

Rata de răspuns obiectiv confirmată (CAIO)

Pacienți cu răspuns la tratament, n (%) 102 (74,5%) 86 (62,3%) (IÎ 95%) (66,3, 81,5) (53,7, 70,4)

Valoarea pd,e 0, 0330

Răspuns complet, % 24,1% 13,0%

Răspuns parțial, % 50,4% 49,3%

Durata răspunsului confirmat (CAIO)

Media (în luni) (IÎ 95%) 33,2 (22,1, NE) 13,8 (10,4, 22,1)

Supraviețuirea globalăf

Număr de evenimente, n (%) 41 (29,9%) 51 (37,0%)

Media (în luni) (IÎ 95%) NE (NE, NE) NE (NE, NE)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,81 (0,53, 1,22)

Valoarea p log-rankd 0, 3311

Supraviețuirea globală la 36 luni 70,7% 67,5%

CAIO = Comisie de Analiză Independentă în Orb; NE = Neestimabil; IÎ = Interval de încredere

Rezultatele din acest tabel se bazează pe analiza finală de eficacitate cu data ultimului contact cu ultimul pacient 29 ianuarie 2021.

a durata urmăririi pentru întregul studiu

b include 3 pacienți cu radioterapie cerebrală paliativă

c include 9 pacienți cu radioterapie cerebrală paliativă

d Stratificat de prezența de metastaze iSNC la momentul inițial și a chimioterapiei anterioare pentru boală avansată local sau metastatică pentru testul log-rank și respectiv testul Cochran Mantel-Haenszel e Dintr-un test Cochran Mantel-Haenszel f Pacienților din brațul cu crizotinib care au prezentat evoluție a bolii li s-a oferit posibilitatea conversiei pentru a li se administra tratament cu Alunbrig.

Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii fără evoluția bolii evaluată de CAIO în studiul ALTA 1L

Rezultatele din această figură se bazează pe analiza finală de eficacitate cu data ultimului contact cu ultimul pacient 29 ianuarie 2021.

Evaluarea eficacității intracraniene efectuată de CAIO în conformitate cu RECIST v1.1 la pacienții cu orice metastaze cerebrale și pacienții cu metastaze cerebrale măsurabile (cel mai mare diametru ≥ 10 mm) la momentul inițial este prezentată în rezumat în Tabelul 5.

Table 5: Eficacitate intracraniană evaluată de CAIO la pacienții din studiul ALTA 1L

Pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial

Parametri de eficacitate Alunbrig Crizotinib

N = 18 N = 23

Rata de răspuns obiectiv intracranian confirmat

Pacienți cu răspuns la tratament, n (%) 14 (77,8%) 6 (26,1%) (IÎ 95%) (52,4, 93,6) (10,2, 48,4)

Valoarea pa,b 0,0014

Răspuns complet % 27,8% 0,0%

Răspuns parțial % 50,0% 26,1%

Durata răspunsului intracranian confirmatc

Media (în luni) (IÎ 95%) 27,9 (5,7, NE) 9,2 (3,9, NE)

Pacienți cu orice metastaze cerebrale la momentul inițial

Alunbrig Crizotinib

N = 47 N = 49

Rata de răspuns obiectiv intracranian confirmat

Pacienți cu răspuns la tratament, n (%) 31 (66,0%) 7 (14,3%) (IÎ 95%) (50,7, 79,1) (5,9, 27,2)

Valoarea pa,b < 0,0001

Răspuns complet (%) 44,7% 2,0%

Răspuns parțial (%) 21,3% 12,2%

Durata răspunsului intracranian confirmatc

Media (în luni) (IÎ 95%) 27,1 (16,9, 42,8) 9,2 (3,9, NE)

SFEB intracranianăd

Număr de pacienți cu evenimente, n (%) 27 (57,4%) 35 (71,4%)

Boală în evoluție, n (%) 27 (57,4%)e 32 (65,3%)f

Deces, n (%) 0 (0,0%) 3 (6,1%)

Media (în luni) (IÎ 95%) 24,0 (12,9, 30,8) 5,5 (3,7, 7,5)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,29 (0,17, 0,51)

Valoarea p log-ranka < 0,0001

IÎ = Interval de încredere; NE = neestimabil

Rezultatele din acest tabel se bazează pe analiza finală de eficacitate cu data ultimului contact cu ultimul pacient 29 ianuarie 2021.

a Stratificat de prezența chimioterapiei anterioare pentru boală avansată local sau metastatică pentru testul log-rank și respectiv testul Cochran Mantel-Haenszel bDintr-un test Cochran Mantel-Haenszel c măsurate de la data primului răspuns intracranian confirmat până la data evoluției bolii intracraniene (leziuni intracraniene noi, creștere a diametrului leziunii intracraniene țintă ≥ 20% față de diametrul minim sau evoluție indubitabilă a leziunilor intracraniene non-țintă) sau decesul ori cenzurarea d măsurate de la data randomizării până la data evoluției bolii intracraniene (leziuni intracraniene noi, creștere a diametrului leziunii intracraniene țintă ≥ 20% față de diametrul minim sau evoluție indubitabilă a leziunilor intracraniene non-țintă) sau decesul ori cenzurarea. einclude 1 pacient cu radioterapie cerebrală paliativă f include 3 pacienți cu radioterapie cerebrală paliativă ALTA

Siguranța și eficacitatea Alunbrig au fost evaluate într-un studiu multicentric randomizat (1:1), în regim deschis (ALTA), efectuat la 222 pacienți adulți cu CPNMC pozitiv pentru ALK, avansat la nivel local sau metastazat, a căror boală a evoluat în timpul tratamentului cu crizotinib. Criteriile de eligibilitate au permis înrolarea pacienților cu rearanjare ALK documentată pe baza unui test validat, indice de performanță ECOG 0-2 și chimioterapie anterioară. În plus, au fost incluși pacienți cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), cu condiția ca aceștia să fi fost stabili neurologic și să nu necesite creșterea dozei de corticosteroizi. Pacienții cu antecedente de boală pulmonară interstițială sau cu pneumonită asociată medicamentului au fost excluși.

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Alunbrig fie în doză de 90 mg o dată pe zi (schema de tratament cu 90 mg, N = 112), fie în doză de 180 mg o dată pe zi, cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi (schema de tratament cu 180 mg, N = 110). Durata medie a urmăririi a fost 22,9 luni. Randomizarea a fost stratificată în funcție de metastazele cerebrale (prezente, absente) și de cel mai bun răspuns anterior la tratamentul cu crizotinib (răspuns complet sau parțial, orice alt răspuns/necunoscut).

Valoarea măsurată principală a rezultatului a fost reprezentată de rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST v1.1), evaluată de investigator. Valorile măsurate suplimentare ale rezultatului au inclus RRO confirmat, evaluată de o Comisie de Analiză Independentă (CAI); timpul până la răspuns; supraviețuirea fără evoluția bolii (SFEB); durata răspunsului (DR); supraviețuirea globală (SG); și RRO intracranian și DR intracranian, evaluate de o CAI.

Datele demografice la momentul inițial și caracteristicile bolii în ALTA au fost: vârsta medie 54 ani (interval 18-82; 23% 65 ani și peste), 67% rasă caucaziană și 31% rasă asiatică, 57% femei, 36% IP ECOG 0 și 57% IP ECOG 1, 7% IP ECOG 2, 60% niciodată fumători, 35% foști fumători, 5% fumători în prezent, 98% stadiul IV, 97% adenocarcinom și 74% chimioterapie anterioară. Localizările cele mai frecvente ale metastazelor extratoracice au inclus 69% cerebrale (dintre care 62% au efectuat anterior radioterapie cerebrală), 39% osoase și 26% hepatice.

Rezultatele de eficacitate din analiza ALTA sunt prezentate în rezumat în Tabelul 6, iar curba

Kaplan-Meier (KM) pentru SFEB evaluată de investigator este prezentată în Figura 2

Tabelul 6: Rezultate de eficacitate în ALTA (populație IT)

Parametru de Evaluarea investigatorului Evaluarea CAI eficacitate Schema de

tratament cu Schema de Schema de Schema de doza de tratament cu tratament cu tratament cu 90 mg* doza de 180 mg† doza de 90 mg* doza de 180 mg† N = 112 N = 110 N = 112 N = 110

Rata de răspuns obiectiv (%) 46% 56% 51% 56%

I· (35, 57) (45, 67) (41, 61) (47, 66)

Timp până la răspuns

Media (luni) 1,8 1,9 1,8 1,9

Durata răspunsului

Media (luni) 12,0 13,8 16,4 15,7

IÎ 95% (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8)

Supraviețuire fără evoluția bolii

Media (luni) 9,2 15,6 9,2 16,7

IÎ 95% (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4)

Supraviețuire globală

Media (luni) 29,5 34,1 NC NC

IÎ 95% (18,2, NE) (27,7, NE) NC NC

Probabilitate de 70,3% 80,1% NC NC supraviețuire la 12 luni (%)

IÎ = interval de încredere; NE = neestimabil; NC = nu este cazul *Schema de tratament cu doza de 90 mg o dată pe zi †180 mg o dată pe zi cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi ‡Intervalul de încredere pentru RRO evaluată de investigator este 97,5%, iar pentru RRO evaluată de CAI este 95% Figura 2: Supraviețuirea sistemică fără evoluția bolii, evaluată de investigator: populația IT în funcție de grupul de tratament (ALTA)

Abrevieri: IT = intenție de tratament

Notă: Supraviețuirea fără evoluția bolii a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la data la care a fost manifestată prima dată evoluția bolii sau până la deces, în funcție de care dintre aceste evenimente survine primul. *Schema de tratament cu 90 mg o dată pe zi †180 mg o dată pe zi cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi Evaluările RRO intracranian și ale duratei răspunsului intracranian, efectuate de CAI, la pacienții din studiul ALTA cu metastaze cerebrale măsurabile (cel mai mare diametru ≥ 10 mm) la momentul inițial sunt prezentate în rezumat în Tabelul 7.

Tabelul 7: Eficacitate intracraniană la pacienții cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial în studiul ALTA

Pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial

Parametru de eficacitate evaluat de CAI Schema de tratament Schema de tratament cu 90 mg* cu 180 mg†

N = 26 N = 18

Rata de răspuns obiectiv intracranian (%) 50% 67%

IÎ 95% (30; 70) (41; 87)

Rata de control al bolii intracraniene (%) 85% 83%

IÎ 95% (65; 96) (59; 96)

Durata răspunsului intracranian‡,

Media (luni) 9,4 16,6

IÎ 95% (3,7; 24,9) (3,7, NE)

IÎ% = interval de încredere; NE = neestimabil *Schema de tratament cu 90 mg o dată pe zi †180 mg o dată pe zi cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi ‡Evenimentele includ evoluția bolii intracraniene (leziuni noi, creștere a diametrului leziunii intracraniene țintă ≥ 20% față de diametrul minim sau evoluție indubitabilă a leziunilor intracraniene non-țintă) sau decesul.

La pacienții cu orice metastaze cerebrale la momentul inițial, rata de control al bolii intracraniene a fost 77,8% (IÎ 95% 67,2-86,3) în grupul de tratament cu doza de 90 mg (N = 81) și de 85,1% (IÎ 95% 75-92,3) în grupul de tratament cu doza de 180 mg (N = 74).

Studiul 101

În cadrul unui studiu separat de stabilire a dozei, Alunbrig a fost administrat la 25 pacienți cu CPNMC pozitiv pentru ALK, a căror boală a evoluat în timpul tratamentului cu crizotinib, în schema de tratament cu doza de 180 mg o dată pe zi, cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi. Dintre aceștia, 19 pacienți au prezentat un răspuns obiectiv confirmat, conform evaluării investigatorului (76%; IÎ 95%: 55, 91), iar durata medie a răspunsului conform estimării KM, în rândul celor 19 pacienți care au prezentat răspuns, a fost 26,1 luni (IÎ 95%: 7,9; 26,1). SFEB medie conform estimării KM a fost 16,3 luni (IÎ 95%: 9,2, NE), iar probabilitatea de supraviețuire globală la 12 luni a fost 84,0% (IÎ 95%: 62,8; 93,7).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Alunbrig la toate subgrupele de copii și adolescenți în carcinomul pulmonar (carcinom microcelular și non-microcelular) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

În Studiul 101, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de brigatinib (30-240 mg) la pacienți, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) a fost 1-4 ore post-doză. După o doză unică și la starea de echilibru, expunerea sistemică a fost proporțională cu doza în intervalul de doze 60-240 mg administrate o dată pe zi. A fost observată o acumulare modestă a medicamentului la administrarea de doze repetate (media geometrică a raportului de acumulare: 1,9-2,4). La starea de echilibru, media geometrică a Cmax a brigatinibului în cazul administrării de doze de 90 mg, respectiv 180 mg o dată pe zi a fost 552, respectiv 1452 ng/ml, iar ASC0-τ corespunzătoare a fost 8165, respectiv 20276 ore∙ng/ml. Brigatinibul este un substrat al proteinelor transportoare gp-P și BCRP.

La subiecții sănătoși, comparativ cu repausul alimentar peste noapte, o masă cu conținut crescut de grăsimi a redus Cmax a brigatinibului cu 13%, fără efecte asupra ASC. Brigatinibul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuție

Brigatinibul s-a legat moderat (91%) de proteinele plasmatice umane, iar legarea nu a fost dependentă de concentrație. Raportul concentrației sânge-plasmă este 0,69. La pacienții cărora li s-a administrat brigatinib 180 mg o dată pe zi, media geometrică a volumului de distribuție aparent (Vz/F) al brigatinibului la starea de echilibru a fost 307 l, indicând o distribuție moderată la nivel tisular.

Metabolizare

Studiile in vitro au demonstrat că brigatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8 și CYP3A4 și într-o măsură mult mai mică prin intermediul CYP3A5.

După administrarea orală a unei doze unice de brigatinib [14C] 180 mg la subiecți sănătoși,

N-demetilarea și conjugarea cu cisteină au constituit cele două căi principale de eliminare metabolică.

În urină și materiile fecale la un loc, un procent de 48%, 27%, respectiv 9,1% din doza marcată radioactiv a fost eliminat sub formă de brigatinib nemodificat, brigatinib N-desmetil (AP26123), respectiv brigatinib conjugat cu cisteină. Brigatinibul în formă nemodificată a fost principala componentă radioactivă circulantă (92%), împreună cu AP26123 (3,5%), principalul metabolit observat și in vitro. La pacienți, la starea de echilibru, ASC plasmatică a AP26123 a fost < 10% din expunerea la brigatinib. În kinaza in vitro și în analizele la nivel celular, metabolitul AP26123 a inhibat ALK cu o potență de aproximativ 3 ori mai mică decât brigatinibul.

Eliminare

La pacienții cărora li s-a administrat brigatinib 180 mg o dată pe zi, media geometrică a clearance-ului oral aparent (Cl/F) al brigatinibului la starea de echilibru a fost 8,9 l/oră, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost 25 ore.

Calea principală de eliminare a brigatinibului o constituie materiile fecale. La șase subiecți sănătoși de sex masculin cărora li s-a administrat pe cale orală o doză unică de brigatinib [14C] 180 mg, un procent de 65% din doza administrată a fost recuperat în materiile fecale, iar un procent de 25% din doza administrată a fost recuperat în urină. Brigatinibul în formă nemodificată a reprezentat 41%, respectiv 86% din radioactivitatea totală din materiile fecale, respectiv din urină, restul de procente fiind metaboliți.

Grupe specifice de pacienți

Insuficiență hepatică

Parametrii farmacocinetici ai brigatinibului au fost caracterizați la subiecți sănătoși cu funcție hepatică normală (N = 9) și la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh, N = 6), insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh, N = 6) sau insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh, N = 6). Parametrii farmacocinetici ai brigatinibului au fost similari la subiecții sănătoși cu funcție hepatică normală și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). ASC0-INF a substanței active nelegate a fost cu 37% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), comparativ cu subiecții sănătoși cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Parametrii farmacocinetici ai brigatinibului sunt similari la pacienții cu funcție renală normală și la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (RFGe ≥ 30 ml/min), pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populațională. În cadrul unui studiu de farmacocinetică, ASC0-INF a substanței active nelegate a fost cu 94% mai mare la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min, N = 6), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min, N = 8) (vezi pct. 4.2).

Rasă și sex

Analizele de farmacocinetică populațională au arătat că rasa și sexul nu au avut nicio influență asupra parametrilor farmacocinetici ai brigatinibului.

Vârstă, greutate corporală și concentrații de albumină

Analizele de farmacocinetică populațională au arătat că greutatea corporală, vârsta și concentrația de albumină nu au avut nicio influență relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai brigatinibului.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile farmacologice pentru siguranță efectuate cu brigatinib au identificat un potențial de efecte pulmonare (modificarea frecvenței respiratorii; de 1-2 ori Cmax la om), efecte cardiovasculare (modificarea frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale; de 0,5 ori Cmax la om) și efecte renale (reducerea funcției renale; de 1-2,5 ori Cmax la om), însă nu au indicat un potențial de prelungire a intervalului QT și nici efecte asupra funcționării neurologice.

Reacțiile adverse observate la animale la niveluri de expunere similare nivelurilor de expunere clinică, cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: la nivelul sistemului gastro-intestinal, măduvei osoase, ochilor, testiculelor, ficatului, rinichilor, oaselor și inimii. Aceste efecte au fost în general reversibile în perioada de revenire fără administrarea medicamentului; cu toate acestea, efectele asupra ochilor și testiculelor au constituit excepții notabile, din cauza lipsei recuperării.

În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate, au fost observate modificări la nivel pulmonar (macrofage alveolare spumante) la maimuțe, la concentrații ≥ 0,2 ori ASC la om; totuși, acestea au fost minime și similare celor raportate drept constatări de fond la maimuțele netratate anterior și nu au existat dovezi clinice de detresă respiratorie la maimuțele respective.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu brigatinib.

Brigatinibul nu a fost mutagen in vitro în cadrul testului de mutație bacteriană inversă (Ames) sau al testului de aberații cromozomiale în celulele de mamifere, însă a crescut ușor numărul de micronuclei în cadrul unui test de micronuclei în măduva osoasă efectuat la șobolani. Mecanismul inducerii micronucleilor l-a constituit segregarea cromozomială anormală (aneugenism) și nu un efect clastogen asupra cromozomilor. Acest efect a fost observat la doze care au indus expuneri de aproximativ cinci ori mai mari decât expunerea la om la o doză de 180 mg o dată pe zi.

Brigatinibul poate afecta fertilitatea masculină. A fost observată toxicitate testiculară în studiile efectuate la animale cu administrarea unor doze repetate. La șobolani, constatările au inclus reducerea greutății testiculelor, veziculelor seminale și prostatei și degenerare tubulară testiculară; aceste efecte nu au fost reversibile în timpul perioadei de recuperare. La maimuțe, constatările au inclus reducerea dimensiunii testiculelor, în asociere cu dovezi microscopice de hipospermatogeneză; aceste efecte au fost reversibile în timpul perioadei de recuperare. În mod global, aceste efecte asupra organelor de reproducere masculine la șobolani și maimuțe au survenit la expuneri ≥ 0,2 ori ASC observată la pacienți cu doza de 180 mg o dată pe zi. Nu au fost observate reacții adverse aparente asupra organelor de reproducere feminine în cadrul studiilor toxicologice generale efectuate la șobolani și maimuțe.

În cadrul unui studiu de dezvoltare embriofetală în care femelelor de șobolan gestante li s-au administrat doze zilnice de brigatinib în timpul organogenezei, au fost observate anomalii scheletice asociate dozei la doze de aproximativ 0,7 ori mai mari decât expunerea la om în ASC la doza de 180 mg o dată pe zi. Constatările au inclus mortalitatea embrionară, reducerea dezvoltării fetale și variații la nivel scheletic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal hidrofob

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Talc

Macrogol

Alcool polivinilic

Dioxid de titan

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Alunbrig 30 mg comprimate filmate

Flacoane cu gură rotundă largă, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sisteme de închidere din două componente - capac din polipropilenă cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii și peliculă aplicată prin sigilare prin inducție cu folie, conținând 60 sau 120 comprimate filmate, împreună cu un recipient din PEÎD care conține un desicant de tip sită moleculară.

Blister din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) termoformabilă transparentă cu folie de sigilare laminată cu hârtie termosudabilă, într-o cutie, conținând 28, 56 sau 112 comprimate filmate.

Alunbrig 90 mg comprimate filmate

Flacoane cu gură rotundă largă, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sisteme de închidere din două componente - capac din polipropilenă cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii și peliculă aplicată prin sigilare prin inducție cu folie, conținând 7 sau 30 comprimate filmate, împreună cu un recipient din PEÎD care conține un desicant de tip sită moleculară.

Blister din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) termoformabilă transparentă cu folie de sigilare laminată cu hârtie termosudabilă, într-o cutie, conținând 7 sau 28 comprimate filmate.

Alunbrig 180 mg comprimate filmate

Flacoane cu gură rotundă largă, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sisteme de închidere din două componente - capac din polipropilenă cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii și peliculă aplicată prin sigilare prin inducție cu folie, conținând 30 comprimate filmate, împreună cu un recipient din PEÎD care conține un desicant de tip sită moleculară.

Blister din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) termoformabilă transparentă cu folie de sigilare laminată cu hârtie termosudabilă, într-o cutie, conținând 28 comprimate filmate.

Pachet de inițiere a tratamentului Alunbrig 90 mg și 180 mg comprimate filmate

Fiecare pachet constă dintr-o cutie exterioară cu două cutii interioare conținând: * Alunbrig 90 mg comprimate filmate

1 blister din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) termoformabilă transparentă cu folie de sigilare laminată cu hârtie termosudabilă, într-o cutie, conținând 7 comprimate filmate.

* Alunbrig 180 mg comprimate filmate 3 blistere din policlorotrifluoroetilenă (PCTFE) termoformabilă transparentă cu folie de sigilare laminată cu hârtie termosudabilă, într-o cutie, conținând 21 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pacienților trebuie să li se recomande să păstreze recipientul cu desicant în flacon și să nu îl înghită.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alunbrig 30 mg comprimate filmate

EU/1/18/1264/001 60 comprimate în flacon

EU/1/18/1264/002 120 comprimate în flacon

EU/1/18/1264/018 comprimate în cutie

EU/1/18/1264/003 56 comprimate în cutie

EU/1/18/1264/004 112 comprimate în cutie

Alunbrig 90 mg comprimate filmate

EU/1/18/1264/005 7 comprimate în flacon

EU/1/18/1264/006 30 comprimate în flacon

EU/1/18/1264/007 7 comprimate în cutie

EU/1/18/1264/008 28 comprimate în cutie

Alunbrig 180 mg comprimate filmate

EU/1/18/1264/009 30 comprimate în flacon

EU/1/18/1264/010 28 comprimate în cutie

Alunbrig pachet de inițiere a tratamentului

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg comprimate în cutie

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.