ALTUVOCT 4000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

ALTUVOCT 00 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 250 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 83 UI/ml, după reconstituire.

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 500 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 167 UI/ml, după reconstituire.

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 750 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 250 UI/ml, după reconstituire.

ALTUVOCT 00 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 00 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 333 UI/ml, după reconstituire.

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 2 000 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 667 UI/ml, după reconstituire.

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 3 000 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 00 UI/ml, după reconstituire.

Fiecare flacon conține nominal efanesoctocog alfa 4 000 UI. ALTUVOCT conține factor VIII de coagulare uman efanesoctocog alfa aproximativ 1 333 UI/ml, după reconstituire.

Potența este determinată prin utilizarea unui test de coagulare cu etapă unică, bazat pe timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT), cu reactiv Actin-FSL.

Efanesoctocog alfa [factor VIII de coagulare uman (ADNr)] este o proteină care are 2 829 aminoacizi.

Efanesoctocog alfa este produs prin tehnologie ADN recombinantă, pe o linie celulară de rinichi embrionic uman (HEK). În procesul de fabricație nu se utilizează materii prime de origine umană sau animală.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere: pulbere sau masă compactă liofilizată, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: soluție limpede, incoloră pH: 6,5 până la 7,2

Osmolalitate: 586 până la 688 mOsm/kg

Tratamentul și profilaxia hemoragiilor la pacienții cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

ALTUVOCT poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

După o instruire adecvată în ceea ce privește tehnica de injectare corectă (vezi pct. 6.6 și prospectul), un pacient își poate autoinjecta ALTUVOCT sau persoana care are grijă de pacient îi poate administra pacientului, dacă medicul stabilește că acest lucru este adecvat.

Răspunsul la factorul VIII poate varia la fiecare pacient în parte, demonstrând timpi de înjumătățire și recuperări diferite. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali sau supraponderali. Monitorizarea concentrațiilor de factor VIII în scopul ajustării dozei nu este de obicei necesară în timpul profilaxiei de rutină. În cazul unei intervenții chirurgicale majore sau al sângerărilor cu risc vital, este necesară determinarea concentrațiilor de factor VIII, pentru a ghida stabilirea dozei și a frecvenței repetării injecțiilor.

La utilizarea unui test in vitro de coagulare cu etapă unică, bazat pe timpul de tromboplastină (aPTT), pentru determinarea activității factorului VIII în probele de sânge ale pacienților, rezultatele activității plasmatice a factorului VIII pot fi afectate în mod semnificativ atât de tipul reactivului aPTT, cât și de standardul de referință utilizat în cadrul testului. De asemenea, pot exista discrepanțe semnificative între rezultatele testelor obținute prin testul de coagulare cu etapă unică, bazat pe aPTT, și testul cromogen conform Ph. Eur. Acest lucru este important în special la schimbarea laboratorului și/sau a reactivilor utilizați în cadrul testului.

Se recomandă utilizarea unui test de coagulare cu etapă unică validat pentru a determina activitatea plasmatică a factorului VIII din ALTUVOCT. Pe parcursul dezvoltării clinice a fost utilizat un test de coagulare cu etapă unică pe bază de Actin-FSL.

Conform constatărilor unei analize comparative a probelor din studii clinice, rezultatele obținute utilizând un test cromogen trebuie împărțite la 2,5 pentru a aproxima activitatea factorului VIII la un pacient (vezi pct. 4.4). În plus, un studiu în teren care a comparat diferiți reactivi aPTT a indicat niveluri de activitate a factorului VIII de aproximativ 2,5 ori mai mari atunci când s-a utilizat Actin-FS în loc de Actin-FSL la testul de coagulare cu etapă unică și rezultate cu aproximativ 30% mai scăzute când s-a utilizat SynthASil.

Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de localizarea și amploarea hemoragiei și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unități administrate de factor VIII este exprimat în Unități Internaționale (UI), care sunt în conformitate cu actualul standard OMS pentru medicamentele care conțin factorul VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procentaj (în raport cu plasma umană normală), fie, de preferat, în Unități Internaționale (în raport cu un Standard Internațional pentru factorul VIII în plasmă).

O Unitate Internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea respectivă de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Pentru doza de 50 UI de factor VIII per kg de greutate corporală, recuperarea plasmatică preconizată in vivo pentru nivelul factorului VIII, exprimată în UI/dl (sau % din normal), este estimată prin utilizarea următoarei formule:

Creșterea estimată a factorului VIII (UI/dl sau % din normal) = 50 UI/kg x 2 (UI/dl per UI/kg)

Administrarea dozelor de ALTUVOCT pentru tratamentul la nevoie, controlul episoadelor hemoragice și abordarea terapeutică preoperatorie este prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1: Ghid de administrare a dozelor de ALTUVOCT pentru tratamentul episoadelor hemoragice și în cazul intervențiilor chirurgicale

Gradul hemoragiei/Tipul Doza recomandată Informații suplimentare intervenției chirurgicale

Hemartroză incipientă, Doză unică de 50 UI/kg Pentru episoadele hemoragice minore hemoragie la nivelul și moderate care apar în decurs de 2 musculaturii sau hemoragie la până la 3 zile după administrarea unei nivelul cavității bucale doze profilactice, poate fi utilizată o doză mai mică de 30 UI/kg.

Poate fi luată în considerare o doză suplimentară de 30 sau 50 UI/kg după 2 până la 3 zile.

Hemartroză mai extinsă, Doză unică de 50 UI/kg Pot fi luate în considerare doze hemoragie la nivelul suplimentare de 30 sau 50 UI/kg o musculaturii sau hematom dată la 2 până la 3 zile până la remisia hemoragiei.

Hemoragii care pun viața în Doză unică de 50 UI/kg Pot fi administrate doze suplimentare pericol de 30 sau 50 UI/kg o dată la 2 până la 3 zile, până la eliminarea pericolului.

Intervenții chirurgicale minore, Doză unică de 50 UI/kg Poate fi luată în considerare o doză incluzând extracțiile dentare suplimentară de 30 sau 50 UI/kg după 2 până la 3 zile.

Intervenții chirurgicale majore Doză unică de 50 UI/kg Pot fi administrate doze suplimentare de 30 sau 50 UI/kg o dată la 2 până la 3 zile, după cum este necesar din punct de vedere clinic, până când se obține vindecarea adecvată a plăgii.

Pentru reluarea profilaxiei (dacă este cazul) după tratamentul unei hemoragii, se recomandă să se lase un interval de cel puțin 72 ore între utilizarea ultimei doze de 50 UI/kg pentru tratamentul unei hemoragii și reluarea administrării profilactice. Ulterior, profilaxia poate fi continuată ca de obicei, conform programului obișnuit de administrare al pacientului.

Doza recomandată pentru profilaxia de rutină la adulți, adolescenți și copii este de 50 UI/kg de

ALTUVOCT, administrată o dată pe săptămână.

Experiența la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani este limitată. Recomandările privind dozele sunt aceleași ca pentru pacienții < 65 ani.

Recomandările privind dozele sunt aceleași ca pentru adulți.

Întreaga doză de ALTUVOCT trebuie injectată intravenos, în decurs de 1 până la 10 minute, în funcție de nivelul de confort al pacientului.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Este posibilă apariția reacțiilor de hipersensibilitate de tip alergic la utilizarea ALTUVOCT. Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să contacteze medicul. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele precoce de reacții de hipersensibilitate care includ urticarie simplă sau generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În caz de șoc anafilactic trebuie instituit tratamentul medical standard pentru șoc.

Formarea de anticorpi neutralizanți (inhibitori) ai factorului VIII este o complicație cunoscută în abordarea terapeutică a persoanelor cu hemofilie A. Acești inhibitori sunt de obicei imunoglobuline

IgG direcționate împotriva activității pro-coagulante a factorului VIII, care sunt exprimate în unități

Bethesda (UB) per ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul de a dezvolta inhibitori este corelat cu severitatea bolii, precum și cu expunerea la factorul VIII, acest risc fiind cel mai mare în primele 50 zile de expunere, dar continuă pe tot parcursul vieții, deși riscul este mai puțin frecvent.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, titrurile scăzute prezentând un risc mai mic de răspuns clinic insuficient, comparativ cu titrurile crescute.

În general, toți pacienții tratați cu medicamente conținând factor VIII de coagulare trebuie monitorizați cu atenție pentru dezvoltarea de inhibitori, prin observații clinice și teste de laborator adecvate. În cazul în care concentrațiile plasmatice preconizate ale activității factorului VIII nu sunt atinse sau dacă hemoragia nu este controlată cu o doză adecvată, trebuie testată prezența inhibitorilor de factor VIII.

La pacienții cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII poate să nu fie eficace și trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice. Abordarea terapeutică a acestor pacienți trebuie să fie coordonată de medici cu experiență în tratamentul pacienților cu hemofilie și cu inhibitori ai factorului VIII prezenți.

Dacă se utilizează testul cromogen sau testul de coagulare cu etapă unică cu reactiv Actin-FS, rezultatul trebuie împărțit la 2,5 pentru a aproxima nivelul de activitate al factorului VIII la pacientul respectiv (vezi pct. 4.2). Trebuie menționat faptul că acest factor de conversie reprezintă doar o estimare (raportul mediu al Actin-FSL în testul cromogen/testul de coagulare cu etapă unică: 2,53;

AS: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3 353).

La pacienții cu factori de risc cardiovascular existenți, tratamentul de substituție cu medicamente conținând factor VIII poate determina creșterea riscului cardiovascular.

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul de apariție a unor complicații asociate DAVC, care includ infecții localizate, bacteriemie și tromboză la nivelul locului de inserție a cateterului.

Atenționările și precauțiile enumerate sunt valabile atât în cazul adulților, cât și al copiilor și adolescenților.

Nu s-au raportat interacțiuni ale medicamentelor conținând factor VIII de coagulare uman (ADNr) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Nu s-au efectuat studii cu factor VIII în ceea ce privește efectele asupra funcției de reproducere la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării numai dacă este absolut necesar.

ALTUVOCT nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

S-au observat rar reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și înțepături la locul de administrare a injecției, frisoane, eritem facial tranzitoriu, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, wheezing), care în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Dezvoltarea de anticorpi neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ALTUVOCT (vezi pct. 5.1). Dacă apar astfel de inhibitori, acest lucru se va manifesta sub formă de răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat în hemofilie.

Tabelul 2 prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și termeni preferați). Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe studiile clinice de fază 3 efectuate la 277 pacienți tratați anterior (PTA) cu hemofilie A severă, dintre care 161 (58,2%) erau adulți (cu vârsta de 18 ani și peste), 37 (13,4%) erau adolescenți (cu vârsta între 12 și < 18 ani), iar 79 (28,5%) erau copii cu vârsta sub 12 ani.

Reacțiile adverse la medicament (RAM) (rezumate în Tabelul 2) au fost raportate la 111 (40,1%) dintre cei 277 subiecți la care s-a administrat medicamentul ca profilaxie de rutină sau tratament la nevoie.

Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacțiile adverse raportate pentru ALTUVOCT în studiile clinice

Clasificarea MedDRA pe aparate, Reacții adverse Categoria de frecvență sisteme și organe

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee1 Foarte frecvente

Tulburări gastro-intestinale Vărsături Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Eczemă Frecvente subcutanat Erupție cutanată tranzitorie2 Frecvente

Urticarie3 Frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale Artralgie Foarte frecvente țesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităților Frecvente

Dorsalgie Frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului Pirexie Frecvente de administrare Reacție la locul injecției4 Mai puțin frecvente 1 Cefalee, inclusiv migrenă. 2 Erupție cutanată tranzitorie, inclusiv erupție maculopapulară. 3 Urticarie, inclusiv urticarie papulară. 4 Reacție la locul injecției, inclusiv hematom la locul injecției și dermatită la locul injecției.

Nu au fost observate diferențe specifice vârstei între pacienții copii și adolescenți și cei adulți în ceea ce privește reacțiile adverse.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factorul VIII de coagulare uman (ADNr).

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor VIII de coagulare sanguină, codul ATC: B02BD02.

Efanesoctocog alfa este un tratament de substituție cu factor VIII. Factorul VIII activat acționează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factorul X activat.

Factorul X activat convertește protrombina în trombină. Trombina convertește apoi fibrinogenul în fibrină și se poate forma un cheag. Hemofilia A este o afecțiune ereditară a coagulării sanguine, legată de cromozomul X, provocată de valorile scăzute ale factorului VIII:C, care determină hemoragie la nivelul articulațiilor, mușchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Prin tratamentul de substituție, valoarea activității plasmatice a factorului VIII este crescută, permițând, prin urmare, corectarea temporară a deficitului factorului și corectarea tendințelor de sângerare.

De reținut că rata anualizată de sângerare (RAS) nu este comparabilă între diferite concentrate de factori și între diferite studii clinice.

ALTUVOCT (efanesoctocog alfa) sau factorul VIII de coagulare recombinant Fc-Von Willebrand

Factor-XTEN este o proteină de fuziune recombinantă, care înlocuiește temporar factorul VIII de coagulare lipsă, necesar pentru o hemostază eficace.

Efanesoctocog alfa este o proteină FVIII care este concepută pentru a nu lega VWF endogen și a depăși astfel limita timpului de înjumătățire impusă de interacțiunile FVIII-VWF. Domeniul D’D3 al

VWF este regiunea care interacționează cu FVIII. Adăugarea domeniului D’D3 al VWF la o proteină de fuziune rFVIII-Fc oferă protecție și stabilitate FVIII și previne interacțiunea dintre FVIII și VWF endogen, depășind astfel limitarea timpului de înjumătățire al FVIII impusă de clearance-ul VWF.

Regiunea Fc a imunoglobulinei umane G1 (IgG1) se leagă de receptorul Fc neonatal (FcRn). FcRn face parte dintr-o cale naturală care întârzie degradarea lizozomală a imunoglobulinelor, reciclându-le înapoi în circulație și prelungind astfel timpul de înjumătățire plasmatică al proteinei de fuziune.

Efanesoctocog alfa conține 2 polipeptide XTEN, care îi extind și mai mult farmacocinetica (FC).

Domeniul natural FVIII B (cu excepția celor 5 aminoacizi) este înlocuit cu prima polipeptidă XTEN, inserată între resturile de aminoacizi FVIII N745 și E1649; iar al doilea XTEN este inserat între domeniul D’D3 și Fc.

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica ALTUVOCT au fost evaluate în două studii clinice de fază 3, multicentrice, prospective, în regim deschis (un studiu la adulți și adolescenți [XTEND-1] și un studiu pediatric la copii cu vârsta < 12 ani [XTEND-Kids, vezi Copii și adolescenți]) la pacienți tratați anterior (PTA) cu hemofilie A severă (activitate FVIII endogenă < 1% sau o mutație genetică documentată compatibilă cu hemofilia A severă). Siguranța și eficacitatea pe termen lung ale

ALTUVOCT sunt, de asemenea, evaluate într-un studiu de extensie pe termen lung.

Toate studiile au evaluat eficacitatea profilaxiei de rutină cu o doză săptămânală de 50 UI/kg și au stabilit eficacitatea hemostatică în tratamentul episoadelor hemoragice și în cadrul abordării terapeutice perioperatorii la subiecții supuși unor intervenții chirurgicale majore sau minore. În plus, eficacitatea profilaxiei cu ALTUVOCT, comparativ cu factorul VIII administrat profilactic anterior, a fost, de asemenea, evaluată într-o comparație intra-subiect la subiecții care participaseră la un studiu observațional prospectiv (OBS16221), înainte de înrolarea în studiul XTEND-1.

Studiul finalizat efectuat la adulți și adolescenți (XTEND-1) a înrolat, în total, 159 PTA (158 subiecți de sex masculin și 1 subiect de sex feminin) cu hemofilie A severă. Subiecții aveau vârste cuprinse între 12 și 72 ani și au inclus 25 subiecți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani. Tuturor celor 159 subiecți înrolați li s-a administrat cel puțin o doză de ALTUVOCT și au fost evaluați în ceea ce privește eficacitatea. În total, 149 subiecți (93,7%) au finalizat studiul.

Eficacitatea dozei de ALTUVOCT 50 UI/kg administrate săptămânal ca profilaxie de rutină a fost evaluată conform estimării prin media ratei anualizate a sângerărilor (RAS) (Tabelul 3) și comparând

RAS din timpul profilaxiei administrate în cadrul studiului cu RAS din timpul profilaxiei cu factorul VIII administrat înainte de studiu (Tabelul 4). În total, 133 adulți și adolescenți, cărora li s-a administrat profilaxie cu factorul VIII înainte de înrolarea la studiu, au fost alocați la administrarea de

ALTUVOCT pentru profilaxia de rutină, în doză de 50 UI/kg o dată pe săptămână (QW) timp de 52 săptămâni (Brațul A). Altor 26 subiecți, care urmau un tratament episodic (la nevoie) cu factor VIII înainte de studiu, li s-a administrat tratament episodic (la nevoie) cu ALTUVOCT în doze de 50 UI/kg timp de 26 săptămâni, urmat de profilaxia de rutină în doză de 50 UI/kg o dată pe săptămână, timp de 26 săptămâni (Brațul B). Per ansamblu, 115 subiecți au avut cel puțin un număr total de 50 zile de expunere în Brațul A și 17 subiecți au finalizat cel puțin 25 zile de expunere de profilaxie de rutină în

Brațul B.

Tabelul 3: Rezumatul ratei anualizate a sângerărilor (RAS) cu profilaxia cu ALTUVOCT, tratamentul la nevoie cu ALTUVOCT și după trecerea la profilaxia cu ALTUVOCT la subiecții cu vârsta ≥ 12 ani

Brațul A Brațul B Brațul B

Criteriul final de evaluare1 Profilaxie2 La nevoie3 Profilaxie3 N = 133 N = 26 N = 26

Media RAS (IÎ 95%)4 0,71 (0,52; 0,97) 21,41 (18,81; 24,37) 0,70 (0,33; 1,49)

Mediana RAS (IQR) 0,00 (0,00; 1,04) 21,13 (15,12; 27,13) 0,00 (0,00; 0,00)

Subiecți cu zero sângerări, % 64,7 0 76,9

Sângerări spontane

Media RAS (IÎ 95%)4 0,27 (0,18; 0,41) 15,83 (12,27; 20,43) 0,44 (0,16; 1,20)

Mediana RAS (IQR) 0,00 (0,00; 0,00) 16,69 (8,64; 23,76) 0,00 (0,00; 0,00)

Subiecți cu zero sângerări, % 80,5 3,8 84,6

Sângerări articulare

Media RAS (IÎ 95%)4 0,51 (0,36; 0,72) 17,48 (14,88; 20,54) 0,62 (0,25; 1,52)

Mediana RAS (IQR) 0,00 (0,00; 1,02) 18,42 (10,80; 23,90) 0,00 (0,00; 0,00)

Subiecți cu zero sângerări, % 72,2 0 80,8 1 Toate analizele criteriilor finale de evaluare a sângerărilor se bazează pe sângerările tratate. 2 Subiecți alocați la administrarea profilaxiei cu ALTUVOCT timp de 52 săptămâni. 3 Subiecți alocați la administrarea de ALTUVOCT timp de 26 săptămâni. 4 Pe baza modelului binomial negativ.

RAS = rata anualizată a sângerărilor; IÎ = interval de încredere; IQR = interval intercvartilic, între percentila 25 și percentila 75.

O comparație intra-subiect în ceea ce privește RAS în timpul profilaxiei administrate în cadrul studiului și înainte de studiu a demonstrat o reducere semnificativă statistic cu 77% a RAS în timpul profilaxiei de rutină cu ALTUVOCT, comparativ cu profilaxia cu factor VIII administrat înainte de studiu (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Comparație intra-subiect a ratei anualizate a sângerărilor (RAS) cu profilaxia cu

ALTUVOCT comparativ cu profilaxia cu factor VIII administrat înainte de studiu la subiecți cu vârsta ≥ 12 ani

Profilaxia cu ALTUVOCT Profilaxia cu factor VIII administrată în cadrul aferentă asistenței medicale studiului standard 50 UI/kg QW administrate înainte de studiu2

Criteriul final de evaluare (N = 78) (N = 78)

Perioada mediană de observație 50,09 (49,07; 51,18) 50,15 (43,86; 52,10) (săptămâni) (IQR)

Media RAS (IÎ 95%),69 (0,43; 1,11) 2,96 (2,00; 4,37)

Reducerea RAS, % (IÎ 95%) 77 (58; 87)

Valoare p < 0,0001

Subiecți cu zero sângerări, % 64,1 42,3

Mediana RAS (IQR) 0,00 (0,00; 1,04) 1,06 (0,00; 3,74) 1 Pe baza modelului binomial negativ. 2 Studiu observațional prospectiv (OBS16221).

RAS = rata anualizată a sângerărilor; IÎ = interval de încredere; IQR = interval intercvartilic, între percentila 25 și percentila 75.

O comparație intra-subiect (N = 26) în ceea ce privește RAS în primele 26 săptămâni de tratament la nevoie cu ALTUVOCT față de RAS în următoarele 26 săptămâni cu profilaxie săptămânală cu

ALTUVOCT (Brațul B), a arătat o reducere importante din punct de vedere clinic a sângerărilor, de 97% pentru schema de administrare profilactică săptămânală, și o creștere a numărului de subiecți cu zero sângerări de la 0 la 76,9%.

În studiul efectuat la adulți și adolescenți (XTEND-1), 362 episoade hemoragice au fost tratate, în total, cu ALTUVOCT, cele mai multe survenind în timpul tratamentului la nevoie din Brațul B.

Majoritatea episoadelor hemoragice au avut loc la nivelul articulațiilor. Răspunsul la prima injecție a fost evaluat de subiecți la cel puțin 8 ore după tratament. Pentru a evalua răspunsul a fost utilizată o scală de evaluare cu 4 puncte, reprezentând 'excelent”, 'bun”, 'moderat” și 'niciun răspuns”.

Eficacitatea în controlul episoadelor hemoragice la subiecții cu vârsta ≥ 12 ani este rezumată în

Tabelul 5. Controlul episoadelor hemoragice a fost similar în toate brațele de tratament.

Tabelul 5: Rezumatul eficacității în controlul episoadelor hemoragice la subiecții cu vârsta ≥ 12 ani

Numărul de episoade hemoragice (N = 362)

Numărul de injecții administrate pentru a 1 injecție 350 (96,7) trata episodul hemoragic, N (%) 2 injecții 11 (3,0) > 2 injecții 1 (0,3)

Doza totală mediană administrată pentru a trata un episod hemoragic (UI/kg) (IQR) 50,93 (50,00; 51,85)

Numărul de injecții evaluabile (N = 332)

Răspunsul la tratamentul unui episod Excelent sau bun 315 (94,9) hemoragic, N (%) Moderat 14 (4,2)

Niciun răspuns 3 (0,9)

Hemostaza perioperatorie a fost evaluată în cadrul a 49 intervenții chirurgicale majore la 41 subiecți (32 adulți și 9 adolescenți și copii) în cadrul studiilor de fază 3. Dintre cele 49 intervenții chirurgicale majore, 48 intervenții chirurgicale au necesitat o singură doză preoperatorie pentru a menține hemostaza în timpul intervenției chirurgicale; la 1 intervenție chirurgicală majoră efectuată în timpul profilaxiei de rutină nu a fost administrată nicio doză de încărcare preoperatorie în ziua intervenției chirurgicale sau înaintea intervenției chirurgicale. Doza mediană per injecție preoperatorie a fost de 50 UI/kg (interval 12,7-84,7). Consumul total mediu (AS) și numărul de injecții administrate în timpul perioadei perioperatorii (din ziua dinaintea intervenției chirurgicale până în ziua 14 după intervenția chirurgicală) au fost 171,85 (51,97) UI/kg, respectiv 3,9 (1,4).

Evaluarea clinică a răspunsului hemostatic în timpul intervenției chirurgicale majore a fost efectuată utilizând o scală cu 4 puncte , reprezentând 'excelent”, 'bun”, 'moderat” și 'răspuns slab/niciun răspuns”. Efectul hemostatic al ALTUVOCT a fost evaluat drept 'excelent” sau 'bun” în 48 din 49 intervenții chirurgicale (98%). Nicio intervenție chirurgicală nu a avut un rezultat evaluat drept 'răspuns slab/niciun răspuns” sau 'lipsă”.

Tipurile de intervenții chirurgicale majore evaluate includ proceduri ortopedice majore, cum ar fi artroplastii (înlocuirea articulațiilor genunchiului, șoldului și cotului), revizii ale protezelor articulare și artrodeza gleznei. Alte intervenții chirurgicale majore au inclus extracțiile de molari, refacerea danturii și extracția dentară, circumcizia, rezecția malformațiilor vasculare, repararea herniilor și rinoplastia/mentoplastia. Alte 25 intervenții chirurgicale minore au fost evaluate; hemostaza a fost raportată drept 'excelentă” în toate cazurile disponibile.

Imunogenitatea a fost evaluată în timpul studiilor clinice cu ALTUVOCT la adulți, adolescenți și copii tratați anterior, diagnosticați cu hemofilie A severă. Dezvoltarea inhibitorilor față de ALTUVOCT nu a fost detectată în studiile clinice.

În timpul studiilor clinice de fază 3 (cu o durată mediană a tratamentului de 96,3 săptămâni), 4/276 (1,4%) dintre pacienții evaluabili au dezvoltat tranzitoriu anticorpi antimedicament (AAM) asociați tratamentului. Nu a fost observată nicio dovadă a impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

Eficacitatea unei doze de ALTUVOCT 50 UI/kg administrate săptămânal ca profilaxie de rutină la copiii cu vârsta < 12 ani a fost evaluată conform estimării prin media RAS. În total, 74 copii (38 copii cu vârsta < 6 ani și 36 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani) au fost înrolați pentru a li se administra ALTUVOCT pentru profilaxia de rutină, în doză de 50 UI/kg intravenos, o dată pe săptămână, timp de 52 săptămâni. La toți cei 74 subiecți, profilaxia de rutină a dus la o medie globală a RAS (IÎ 95%) de 0,9 (0,6; 1,4) și o mediană a RAS (Q1; Q3) de 0 (0; 1,0) pentru hemoragiile tratate.

O analiză de sensibilitate (N = 73), excluzând un subiect căruia nu i s-a administrat tratamentul săptămânal de profilaxie așa cum era specificat în protocol pentru o perioadă extinsă, a arătat o RAS medie (IÎ 95%) de 0,6 (0,4; 0,9) pentru sângerările tratate [mediană (Q1; Q3) 0 (0; 1,0)]. 47 de copii (64,4%) nu au avut niciun episod hemoragic care să necesite tratament. RAS medie (IÎ 95%) pentru sângerările spontane tratate a fost de 0,2 (0; 0,3) [mediană (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. Pentru sângerările articulare tratate, RAS medie (IÎ 95%) a fost de 0,3 (0,2; 0,6) și mediana (Q1; Q3) a fost 0 (0; 0).

Eficacitatea în controlul hemoragiei la copiii cu vârsta < 12 ani a fost evaluată în studiul pediatric, excluzând un subiect căruia nu i s-a administrat tratamentul săptămânal de profilaxie, așa cum era specificat în protocol, pentru o perioadă extinsă. În total, 43 episoade hemoragice au fost tratate cu

ALTUVOCT. Hemoragia s-a remis cu o singură injecție de ALTUVOCT 50 UI/kg în 95,3% dintre episoadele hemoragice. Doza totală mediană (Q1; Q3) administrată pentru a trata un episod hemoragic a fost de 52,6 UI/kg (50,0; 55,8).

Farmacocinetica (FC) ALTUVOCT a fost evaluată în studiile de fază 3 XTEND-1 și XTEND-Kids, care au inclus 159 adulți și adolescenți, respectiv 74 copii cu vârsta < 12 ani, cărora li s-au administrat injecții intravenoase săptămânale cu doza de 50 UI/kg. În rândul copiilor cu vârsta < 12 ani, 37 subiecți aveau profiluri FC disponibile după o singură doză de ALTUVOCT.

Efanesoctocog alfa a demonstrat un timp de înjumătățire de aproximativ 4 ori mai lung, comparativ medicamentele cu factor VIII cu timp de înjumătățire standard și de aproximativ 2,5 până la 3 ori mai lung, comparativ cu medicamentele cu factor VIII cu timp de înjumătățire prelungit. Parametrii FC după o singură doză de ALTUVOCT sunt prezentați în Tabelul 6. Parametrii FC s-au bazat pe activitatea factorului VIII în plasmă, măsurată prin testul de coagulare cu etapă unică, bazat pe aPTT.

După o singură doză de 50 UI/kg, ALTUVOCT a prezentat activitate ridicată, susținută a factorului VIII, cu un timp de înjumătățire prelungit la toate grupele de vârstă. A existat o tendință de creștere a ASC și de scădere a clearance-ului odată cu creșterea vârstei în cohortele pediatrice. Profilul

FC la starea de echilibru (săptămâna 26) a fost comparabil cu profilul FC obținut după prima doză.

Tabelul 6: Parametrii farmacocinetici după o singură doză de ALTUVOCT în funcție de vârstă (test de coagulare cu etapă unică utilizând Actin-FSL)

Parametri FC

Medie (AS) Studiu pediatric Studiu la adulți și adolescenți Între 1 și Între 6 și Între 12 și Adulți < 6 ani < 12 ani < 18 ani

N = 18 N = 18 N = 25 N = 134

ASC0-tau, UI*oră/dl 6 800 (20)b 7 190 (1 450) 8 350 (1 550) 9 850 (2 010)a t½z, ore 38,0 (3,72) 42,4 (3,70) 44,6 (4,99) 48,2 (9,31)

Cl, ml/oră/kg 0,742 (0,121) 0,681 (0,139) 0,582 (0,115) 0,493 (0,121)a

Vse, ml/kg 36,6 (5,59) 38,1 (6,80) 34,9 (7,38) 31,0 (7,32)a

TMR, ore 49,6 (5,45) 56,3 (5,10) 60,0 (5,54) 63,9 (10,2)a

Cmax, UI/dl 143 (57,8) 113 (22,7) 118 (24,9) 133 (33,8)

Recuperare treptată, 2,81 (1,1) 2,24 (0,437) 2,34 (0,490) 2,64 (0,665)

UI/dl per UI/kg a Calcul bazat pe 128 profiluri. b N = 17

ASC0-tau = aria de sub curba activității în timp pe intervalul de administrare a dozelor, Cl = clearance,

TMR = timp mediu de rezidență, AS = abatere standard, t½z = timp de înjumătățire terminal,

Vse = volum de distribuție la starea de echilibru, Cmax = activitate maximă

În cadrul XTEND-1, la starea de echilibru, ALTUVOCT a menținut activitatea factorului VIII la valori normale până la aproape normale (> 40 UI/dl) timp de 4,1 (0,7) zile, în medie (AS), în cazul administrării profilactice o dată pe săptămână la adulți. Activitatea factorului VIII peste 10 UI/dl a fost menținută la 83,5% dintre subiecții adulți și adolescenți pe tot parcursul studiului. La copiii cu vârsta < 12 ani, la starea de echilibru, ALTUVOCT administrat săptămânal a menținut activitatea factorului VIII la valori normale până la aproape normale (> 40 UI/dl) timp de 2 până la 3 zile și activitatea factorului VIII > 10 UI/dl timp de aproximativ 7 zile (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Parametrii farmacocinetici ai ALTUVOCT la starea de echilibru în funcție de vârstă (test de coagulare cu etapă unică utilizând Actin FSL)

Parametri FC

Medie (AS) Studiu pediatrica Studiu la adulți și adolescenția Între 1 și Între 6 și Între 12 și Adulți < 6 ani < 12 ani < 18 ani

N = 37 N = 36 N = 24 N = 125

Maxim, UI/dl 136 (48,9) 131 (36,1) 124 (31,2) 150 (35,0) (N = 35) (N = 35) (N = 124)

Recuperare treptată, UI/dl 2,22 (0,83) 2,10 (0,73) 2,25 (0,61) 2,64 (0,61) per UI/kg (N = 35) (N = 35) (N = 22) (N = 120)

Timpul până la 40 UI/dl, ore 68,0 (10,5)b 80,6 (12,3)b 81,5 (12,1)c 98,1 (20,1)c

Timpul până la 20 UI/dl, ore 109 (14,0)b 127 (14,5)b 130 (15,7)c 150 (27,7)c

Timpul până la 10 UI/dl, ore 150 (18,2)b 173 (17,1)b 179 (20,2)c 201 (35,7)c

Minim, UI/dl 10,9 (19,7) 16,5 (23,7) 9,23 (4,77) 18,0 (16,6) (N = 36) (N = 22) (N = 123) a Recuperarea maximă, minimă și treptată la starea de echilibru a fost calculată utilizând valorile măsurate disponibile în săptămâna 52/vizita de recoltare pentru FC de final al studiului. b Timpul până la activitatea factorului VIII a fost previzionat utilizând un model FC populațional pentru pacienții pediatrici. c Timpul până la activitatea factorului VIII a fost previzionat utilizând un model FC populațional pentru pacienți adulți.

Maxim = 15 min după doză, la starea de echilibru, Minim = valoarea activității factorului VIII înainte de doză, la starea de echilibru, AS = abatere standard

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate la șobolani și maimuțe (inclusiv măsurători ale farmacologiei de siguranță) și a unui studiu de hemocompatibilitate in vitro. Nu s-au efectuat studii de investigare a genotoxicității, carcinogenității, toxicității asupra funcției de reproducere sau dezvoltării embrio-fetale.

Clorură de calciu dihidrat (E 509)

Histidină

Clorhidrat de arginină

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie utilizate numai adaptorul și setul de perfuzie furnizate, deoarece poate surveni o eroare de tratament, ca urmare a adsorbției factorului VIII de coagulare pe suprafața internă a unor dispozitive pentru injectare.

Flacon nedeschis 4 ani

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30 °C) pentru o singură perioadă care nu va depăși 6 luni. Data la care medicamentul este scos din frigider trebuie înregistrată pe cutie. După păstrarea la temperatura camerei, medicamentul nu poate fi reintrodus în frigider. Medicamentul nu trebuie utilizat după data de expirare înscrisă pe flacon sau după șase luni de la scoaterea cutiei din frigider, oricare dintre acestea survine prima.

Medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare ambalaj de ALTUVOCT 250 UI, 500 UI, 750 UI, 00 UI, 2 000 UI, 3 000 UI și 4 000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă conține:

- un flacon din sticlă (tip I) cu pulbere și dop din cauciuc clorobutilic - un adaptor steril pentru flacon, pentru reconstituire - o seringă preumplută cu 3 ml de solvent, din sticlă, cu dop al pistonului din cauciuc bromobutilic - o tijă a pistonului - un set de perfuzie steril

ALTUVOCT trebuie administrat intravenos după reconstituirea pulberii cu solventul furnizat în seringă. Flaconul trebuie rotit ușor, până la dizolvarea completă a pulberii. După reconstituire, soluția trebuie să fie limpede și incoloră, până la ușor opalescentă. A nu se utiliza soluții tulburi sau care prezintă depozite.

A se utiliza întotdeauna o tehnică aseptică.

Informații suplimentare privind reconstituirea

ALTUVOCT este administrat prin injecție intravenoasă după dizolvarea pulberii injectabile cu solventul furnizat în seringa preumplută. Ambalajul ALTUVOCT conține:

A. Flacon cu B. 3 ml de C. O tijă a D. Adaptor E. Set de pulbere solvent în pistonului pentru perfuzie seringă flacon preumplută

Veți avea nevoie și de tampoane sterile cu alcool (F). Acest dispozitiv nu este inclus în ambalajul

ALTUVOCT.

Pentru a extrage soluția din mai multe flacoane într-o singură seringă, puteți utiliza o seringă mare separată (G). Dacă nu este disponibilă o seringă mare, urmați pașii de la 6 până la 8 pentru a administra soluția din fiecare seringă.

F. Tampoane cu alcool G. Seringă mare

ALTUVOCT nu trebuie amestecat cu alte soluții injectabile sau perfuzabile.

Spălați-vă mâinile înainte de a deschide ambalajul.

Reconstituire 1. Pregătirea flaconului

a. Scoateți capacul fără filet al flaconului

Țineți flaconul cu pulbere (A) pe o suprafață plată curată și îndepărtați capacul fără filet din plastic.

b. Curățați partea de sus a flaconului

Ștergeți partea de sus a flaconului cu un tampon cu alcool.

După curățare, asigurați-vă că nimic nu atinge partea de sus a flaconului.

c. Deschideți ambalajul adaptorului pentru flacon

Detașați învelișul din hârtie cu rol de protecție de pe ambalajul adaptorului pentru flacon (D).

Nu atingeți adaptorul pentru flacon și nu-l scoateți din ambalaj.

d. Atașați adaptorul pentru flacon

Așezați ambalajul adaptorului pentru flacon peste partea de sus a flaconului.

Apăsați ferm până când adaptorul se fixează în poziție. Tija va penetra dopul flaconului.

2. Pregătirea seringii

a. Atașați tija pistonului

Introduceți tija pistonului (C) în seringa de 3 ml (B). Rotiți tija pistonului în sensul acelor de ceasornic, până când se fixează în siguranță.

b. Scoateți capacul fără filet al seringii

Scoateți partea de sus a capacului alb fără filet al seringii de 3 ml de la perforații și puneți-l deoparte.

Nu atingeți interiorul capacului fără filet sau vârful seringii.

3. Atașați seringa la flacon

a. Scoateți ambalajul adaptorului pentru flacon

Ridicați ambalajul de pe adaptorul pentru flacon și eliminați-l.

b. Atașați seringa la adaptorul pentru flacon

Țineți adaptorul pentru flacon de capătul inferior. Așezați vârful seringii pe partea de sus a adaptorului pentru flacon. Rotiți seringa în sensul acelor de ceasornic, pentru a o fixa în siguranță.

4. Dizolvați pulberea și solventul

a. Adăugați solvent în flacon

Apăsați lent tija pistonului pentru a injecta tot solventul în flacon.

b. Dizolvați pulberea

Cu degetul mare pe tija pistonului, rotiți ușor flaconul până la dizolvarea completă a pulberii.

A nu se agita.

c. Inspectați soluția

Inspectați soluția înainte de administrare. Trebuie să fie limpede și incoloră.

Nu utilizați soluția dacă este tulbure sau conține particule vizibile.

5. Dacă se utilizează mai multe flacoane Dacă utilizați mai mult de un flacon per doză, urmați pașii de mai jos (5a și 5b); în caz contrar, treceți la pasul 6.

a. Repetați de la 1 până la 4

Repetați pașii de la 1 la 4 cu toate flacoanele, până când ați pregătit suficientă soluție pentru doza dumneavoastră.

Scoateți seringile de 3 ml din fiecare flacon (vezi pasul 6b), lăsând soluția în fiecare flacon.

b. Utilizarea unei seringi mari (G)

Pentru fiecare flacon, atașați seringa mare (G) la adaptorul pentru flacon (vezi pasul 3b) și efectuați pasul 6, pentru a combina soluția din fiecare flacon în seringa mare. În cazul în care aveți nevoie doar de o parte dintr-un flacon întreg, utilizați gradațiile de pe seringă pentru a vedea ce cantitate de soluție extrageți.

6. Extrageți soluția în seringă

a. Extrageți soluția

Orientați seringa în sus. Trageți lent de tija pistonului pentru a extrage toată soluția în seringă.

b. Detașați seringa

Detașați seringa de pe flacon ținând de adaptorul pentru flacon. Rotiți seringa în sensul invers acelor de ceasornic pentru a o detașa.

Se recomandă să utilizați ALTUVOCT imediat după reconstituire (vezi pct. 6.3).

Administrare 7. Pregătire pentru injecție

a. Scoateți capacul fără filet al tubulaturii

Deschideți ambalajul setului de perfuzie (E) (a nu se utiliza dacă este deteriorat).

Scoateți capacul fără filet al tubulaturii.

Nu atingeți capătul expus al setului tubulaturii.

b. Atașați seringa

Atașați seringa pregătită la capătul tubulaturii setului de perfuzie, rotind seringa în sensul acelor de ceasornic.

c. Pregătirea locului de administrare a injecției

Dacă este necesar, aplicați un garou. Ștergeți locul de administrare a injecției cu un tampon cu alcool (F).

d. Îndepărtați orice bule de aer din seringă și tubulatură

Îndepărtați orice bule de aer orientând seringa în sus și apăsând lent tija pistonului. Nu împingeți soluția prin ac.

Injectarea aerului în venă poate fi periculoasă.

8. Injectați soluția

a. Introduceți acul

Scoateți capacul de protecție al acului.

Introduceți acul într-o venă și îndepărtați garoul, dacă s-a utilizat.

Puteți utiliza un plasture pentru a menține fixate aripioarele din plastic ale acului la nivelul locului de injectare și a preveni deplasarea.

b. Injectați soluția

Soluția preparată trebuie injectată intravenos în decurs de 1 până la 10 minute, în funcție de nivelul de confort al pacientului.

9. Eliminați în siguranță

a. Scoateți acul

Scoateți acul. Pliați învelișul de protecție al acului; se va fixa în poziție.

b. Eliminare în siguranță

Asigurați-vă că toate componentele utilizate din trusa furnizată (altele decât ambalajul) sunt eliminate în siguranță într-un recipient pentru deșeuri medicale.

Nu reutilizați echipamentul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

EU/1/24/1824/001

EU/1/24/1824/002

EU/1/24/1824/003

EU/1/24/1824/004

EU/1/24/1824/005

EU/1/24/1824/006

EU/1/24/1824/007

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.