ALPROSTADIL REMEDIA 500mcg concentrat soluție perfuzabilă RO3572074 - prospect medicament

Alprostadil “REMEDIA” 500 μg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alprostadil 500μg.

Excipient cu efect cunoscut: etanol anhidru 788 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră, cu miros caracteristic de etanol.

Alprostadil “REMEDIA”este indicat pentru menţinerea permeabilităţii canalului arterial la nou-născuţii cu boli cardiace congenitale cianogene, la care acest obiectiv este vital. Scopul tratamentului este menţinerea permeabilităţii canalului arterial Botallo, ameliorând astfel circulaţia şi oxigenarea până la efectuarea tratamentului chirurgical de corecţie sau paleativ. Aceste boli cardiace congenitale sunt: - malformaţii asociate cu o circulaţie sanguină pulmonară redusă precum atrezia pulmonară, stenoza pulmonară, atrezia tricuspidiană, tetralogia Fallot; - malformaţii asociate cu o circulaţie sanguină sistemică redusă precum coarctaţia de aortă, întreruperea crosei aortice prin stenoză valvulară sau atrezia cordului drept; - transpoziţie de vase mari, cu sau fără alte defecte asociate.

Doza iniţială este 0,05 g alprostadil/kg/min.

Dacă tratamentul este eficient, adică se obţine ameliorarea oxigenării la copiii cu afectarea funcţiei pulmonare sau ameliorarea tensiunii arteriale sistemice şi a pH-ului sanguin la copiii cu flux sanguin sistemic scăzut, cantitatea substanţei active perfuzate ar trebui redusă până la o valoare mai mică, dar încă eficientă şi chiar până la doza de 0,01-0,025 g alprostadil/kg/min. Se recomandă administrarea cât mai devreme a alprostadilului pentru a preveni închiderea canalului arterial. Redeschiderea, dacă este cazul, se poate obţine cu o doză mai mare (> 0,1μg alprostadil/kg/min).

Dacă efectul terapeutic obţinut după administrarea a 0,05 g alprostadil/kg/min nu este suficient, doza poate fi crescută gradual până la maxim 0,4 g alprostadil/kg/min. În general, dozele mai mari 0,1 μg alprostadil/kg/min nu cresc suplimentar eficienţa şi în general produc reacţii adverse mai grave. În general, la copiii cianotici (cu aspect vineţiu), deschiderea canalului arterial este aşteptată în 30 minute până la 3 ore după administrarea tratamentului cu alprostadil, cu o creştere a presiunii parţiale a oxigenului de aproximativ 20-30 mmHg.

Alprostadil“REMEDIA”se administrează sistemic, de preferat intravenos (i.v.), în perfuzie, într-o venă mare cu ajutorul unui injectomat. Alprostadil “REMEDIA” trebuie diluat înainte de folosire. Solvenţii indicaţi sunt serul fiziologic sau soluţia de glucoză 5% . Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Alprostadil“REMEDIA”trebuie în general administrat pe o perioadă de 2-3 zile până la intervenţia chirurgicală. În cazuri excepţionale, după ce se evaluează raportul risc-beneficiu, se poate prelungi administrarea până la 3 săptămâni (la nou-născuţi cu sindrom de hipoplazie a inimii stângi, înainte de un transplant de inimă, sau la nou-născuţi în cazul în care este necesară o creştere a nou-născutului pentru a reduce riscul chirurgical) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - Sindrom de detresă respiratorie; - Hipotensiune severă; - Canal arterial Botallo persistent.

Alprostadil “REMEDIA” trebuie administrat numai în clinicile de pediatrie dotate cu echipamente de diagnosticare a bolilor cardiace şi cu secţii de terapie intensivă. Următorii parametri trebuie monitorizaţi regulat la copiii cu boli cardiace congenitale: - gazele sanguine arteriale (P02, PCO2); - pH-ul sângelui arterial; - tensiunea arterială; - ECG; - frecvenţa cardiacă; - frecvenţa respiratorie; - statusul respirator (iniţial monitorizare continuă).

La copiii cu anomalii de crosă aortică se recomandă monitorizarea suplimentară a următorilor parametri: - tensiunea arterială (trebuie măsurată la nivelul aortei descendente sau a extremităţilor inferioare); - palparea pulsului femural; - măsurarea diurezei.

La copiii cu o circulaţie sanguină pulmonară redusă, creşterea oxigenării este invers proporţională cu nivelul de oxigen din sânge măsurat iniţial (valori iniţiale pO2). Un răspuns mai bun la tratament a fost observat la pacienţii cu o valoare a pO2 iniţială scăzută (<40 mmHg). La pacienţii cu o valoare mare a pO2 iniţial (>40 mmHg) s-a observat doar un raspuns mai scăzut la tratament.

Studiile clinice au demonstrat că succesul tratamentului scade odată cu creşterea vârstei nou-născutului sau a copilului.

Apneea apare în special la nou-născuţii cianotici, cu o greutate corporală mai mică de 2 kg, în primele ore de perfuzare. S-a demonstrat că 10 - 12% dintre copiii cu boli cardiace sunt afectaţi.Trebuie să existe posibilitatea de intubaţie şi de aspiraţie pe termen lung, inclusiv în mijloacele de transport. Dacă reducerea dozei nu este indicată înainte de transport, trebuie avută în vedere intubarea înainte de transport. Ar trebui administrată cea mai mică doză în cel mai scurt timp posibil pentru obţinerea efectului dorit. Riscurile administrării unui tratament mai îndelungat trebuie atent cântărite în raport cu posibilele beneficii la nou- născuţii grav bolnavi (vezi 4.8).

Copiii cu o greutate la naştere mai mică de 2 kg sunt în mod special vulnerabili la următoarele reacţii adverse: tulburări cardiovasculare, depresie respiratorie; copiii cianotici sunt în mod special vulnerabili la insuficienţă respiratorie. În mod similar, astfel de riscuri apar dacă perfuzia se prelungeşte peste 48 ore (tulburări cardiovasculare şi ale sistemului nervos central) şi la un pH de 7,1 sau mai mic (tulburări ale sistemului nervos central) (vezi pct. 4.8).

La nou-născuţii la care se administrează medicamentul pe o perioadă mai mare de 5 zile, trebuie monitorizată cu mare atenţie posibila apariţie a unei hiperplazii de mucoasă gastrică la nivelul antrului sau închiderea orificiului piloric, manifestări care sunt dependente de doză. Apariţia acestei reacţii adverse a fost raportată la 7% dintre pacienţi (vezi capitolul 4.8).

În studiile clinice cu tratament pe termen lung, 50-60% dintre pacienţi au demonstrat formarea unor excrescenţe osoase pe traiectul oaselor lungi ale braţelor şi picioarelor (hiperosteoză), demineralizarea membranei intraosoase şi o creştere a fosfatazei alcaline. Aceste modificări au dispărut după oprirea tratamentului. Majoritatea modificărilor au regresat în 6 - 12 săptămâni, însă în câteva cazuri s-au prelungit până la 38 săptămâni. Frecvenţa şi gravitatea formării de noi oase depind de durata tratamentului şi de doza totală administrată; nu s-a asociat cu dozajul.

În plus, la tratamentul pe termen lung, au fost observate afectarea histologică a canalului arterial Bottalo, a arterei pulmonare sau a aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali) şi diaree non- responsivă la tratament (vezi capitolul 4.8). Aceste reacţii adverse au fost asociate cu dozajul.

La nou-născuţii cu sindrom de detresă respiratorie, care uneori poate fi confundat cu bolile cardiace cianogene, administrarea de PGE1 trebuie evitată cu orice preţ. Dacă evaluarea clinică completă nu este posibilă într-o perioadă scurtă de timp, diagnosticul trebuie stabilit clinic pe baza unui test de cianoză (pO2 < 40 Torr) şi printr-o radiografie cu raze X care are la bază o circulaţie sanguină pulmonară scăzută.

Nou-născuţii predispuşi la hemoragii trebuie monitorizaţi atent. PGE1 trebuie utilizată cu atenţie, deoarece agregarea plachetară (trombocitară) este foarte scăzută.

În timpul tratamentului, tensiunea arterială trebuie monitorizată atent (cateterizarea arterei ombilicale, auscultare sau explorare Doppler) la intervale diferite. În cazul scăderii semnificative a tensiunii arteriale, rata de perfuzare trebuie redusă imediat.

Datorită unei frecvenţe ridicate a infecţiilor în timpul tratamentului cu alprostadil, se recomandă tratament preventiv cu antibiotice.

Marea majoritate a reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Apneea, înroşirea pielii, febra, superexcitabilitatea, bătăile rare ale inimii şi/sau tensiunea arterială scăzută indică un efect excesiv al prostaglandinei şi necesită reducerea dozei.

Etanol anhidru

Un ml Alprostadil “REMEDIA” conţine etanol anhidru, 788,00 mg, echivalent la 1 ml de bere sau 0,4 ml vin pe kg şi oră la doza maximă unică.

Alfa-simpatomimeticele (metaraminol, epinefrină, fenilefrină) pot scade efectul vasodilatator al PGE1.

Sub tratament cu PGE1 efectul antihipertensivelor poate fi crescut.

Având în vedere efectul antiplachetar al PGE1 ,riscul de hemoragii provocate de anticoagulante orale heparină, inhibitori ai agregării trombocitelor şi trombolitice poate fi crescut.

Administrarea concomitentă a altor vasodilatatoare ar trebui să fie făcută numai sub atentă monitorizare cardiovasculară din cauza unei posibile creşteri a efectului vasodilatator.

Nu este cazul. Alprostadil “REMEDIA” se administrează numai la copii.

Nu este cazul.

Următoarea frecvenţă este utilizată în evaluarea reacţiilor adverse:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 până la < 1/10

Mai puţin frecvente ≥1/1000până la < 1/100

Rare ≥1/10000 până la < 1/1000)

Foarte rare <1/10000

Cu frecvenţă necunoscută nu poate fi estimată din datele disponibile

Reacţiile adverse foarte frecvente şi frecvente cum sunt stopul respirator, înroşirea bruscă a pielii, febra, scăderea frecvenţei bătăilor inimii sunt dependente de doză (vezi pct.4.4).

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

MedDRA pe frecvente frecvente rare frecvenţă aparate, necunoscut sisteme şi ă organe

Tulburări Coagulare Anemie, Modificări hematologice intravasculară hiperanemie, ale şi limfatice diseminată trombocitopenie, numărului

hemoragii, de creştere a leucocite, proteinei C creştere a reactive numărului de trombocite Tulburări Creştere a Hipercapnie, metabolice şi fosfatazei hiperpotasemie de nutriţie alcaline în sau

cazul hipopotasemie, tratamentului hipocalcemie, pe termen hipoglicemie, lung hiperglicemie cetoacidozică (în caz de administrare la nou-născut cu mamă diabetică) Tulburări ale Febră, Convulsii Hiperextensie a Confuzie sistemului hipertermie cerebrale, gâtului, nervos spasme hiperexcitabilitate

musculare, nervoasă, letargie, cefalee ameţeli, parestezii Tulburări Tahicardie, Stare de şoc,

cardiace bradicardie, insuficienţă Hipotensiune cardiacă arterială, congestivă, bloc stop cardiac atrioventricular

grad II, tahicardie supraventriculară, fibrilaţie ventriculară, edem cardiac, dureri toracice, palpitaţii, ameţeli Tulburări Înroşiri Hipotensiune Afectare a vasculare bruşte ale arterială canalului

feţei arterial, a arterei pulmonare sau a aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali) în cazul tratamentul ui de lungă durată (vezi pct. 4.4) Tulburări Apnee Edem pulmonar respiratorii, (dependentă acut, bradipnee, toracice şi de doză) tahipnee, mediastinale (vezi pct. wheezing,

4.4) dificultăţi respiratorii, inclusiv depresie respiratorie Tulburări Diaree, Reflux, peritonită, gastrointestin hiperplazie de enterocolită ale mucoasă necrotică

gastrică-în antru, incluzând închiderea pilorului în terapia pe termen lung Tulburări Creştere a hepatobiliare valorilor

bilirubinei şi transaminazelor Afecţiuni Roşeaţă, edem Reacţii cutanate şi alergice (de ale ţesutului exemplu subcutanat dermatită,

prurit, rash cutanat, hipersudora ţie, febră) Tulburări Hiperostoză, Dureri articulare musculo- tulburări de scheletice şi mineralizare ale ţesutului (tratament conjunctiv îndelungat)

(vezi pct. 4.4) Tulburări Insuficienţă renale şi ale renală, anurie, căilor urinare hematurie

Tulburări Febră Sepsis Infecţii, Tromboză Reacţie generale şi la hipotermie, la nivelul anafilact nivelul urticarie, cateterului ică locului de tahifilaxie, şi sângerare administrare transpiraţie, locală durere, edem la nivelul locului de administrare, înroşire a venei perfuzate, flebită, dureri vasculare, inflamare a vaselor sanguine.

Aceste reacţii adverse sunt preponderent reversibile şi pot fi reduse prin scăderea dozei

Există o predispoziţie către anumite reacţii adverse la copiii cântărind la naştere sub 2 kg (reacţii adverse cardiovasculare, depresie respiratorie) şi la copiii cianotici (depresie respiratorie). Această predispoziţie apare când perfuzia durează mai mult de 48 ore (reacţii adverse cardiovasculare şi la nivelul sistemului nervos central) şi la o valoare a pH-ului de 7,1 sau mai mică (reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central) (vezi pct. 4.4).

În cazul unui tratament îndelungat, la 50-60% dintre pacienţi au fost observate următoarele reacţii adverse: poate creşte proliferarea corticală a oaselor lungi (hiperostoză) cu modificări de mineralizare osoasă şi creştere a fosfatazei alcaline, dar care sunt reversibile la oprirea tratamentului. În plus, în cazul tratamentului pe termen lung, s-au mai observat şi leziuni la nivelul arterei pulmonare şi aortei (slăbirea şi umflarea, ruperea şi/sau lărgirea pereţilor arteriali), precum şi diaree care nu a răspuns la tratament. În unele cazuri izolate, dependente de doză, s-a observat apariţia hiperplaziei mucoasei gastrice la nivel antral sau închiderea orificiului piloric. Această reacţie adversă a apărut la 7% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

În caz de supradozaj pot apare apnee, bradicardie, febră, hipotensiune arterială şi înroşiri bruşte ale feţei.

Dacă apare apnee sau bradicardie, perfuzia trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament medicamentos corespunzător.

Se recomandă multă prudenţă dacă se decide continuarea tratamentului. În cazul apariţiei febrei sau hipotensiunii arteriale, viteza de perfuzare trebuie redusă până ce simptomele se reduc. Apariţia înroşirilor bruşte ale feţei este, de obicei, datorată inserţiei necorespunzătoare a cateterului arterial şi poate fi corectată prin modificarea poziţiei vârfului cateterului.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, prostaglandine, codul ATC:

C01EA01.

Alprostadil “REMEDIA”aparţine grupului de prostaglandine. Cele mai importante efecte farmacologice sunt vasodilataţia, efectul antiagregant plachetar şi inhibarea activării trombocitare. Secundar vasodilatării, tensiunea arterială şi rezistenţa vasculară periferică scad. Datorită efectelor asupra musculaturii netede a ductului arterial Botallo, Alprostadil “REMEDIA” inhibă închiderea funcţională a ductului imediat după naştere sau îl permeabilizează dacă s-a închis deja, ceea ce la nou-născuţii cu flux sanguin scăzut reprezintă creşterea circulaţiei pulmonare sau sistemice. Se obţine şi scăderea rezistenţei vasculare pulmonare care apare la nou-născuţi doatorită unei boli cardiace congenitale.

Alprostadil “REMEDIA” determină creşterea aportului de oxigen către ţesuturi în caz de boală cardiacă congenitală cianogenă.

La copiii cu defecte de crosă aortică sau cu coarctaţie severă de aortă, Alprostadil “REMEDIA” permite menţinerea perfuziei aortice distale, permiţând trecerea sângelui din artera pulmonară către aortă. La nou-născuţii cu coarctaţie de aortă, Alprostadil “REMEDIA” reduce obstrucţia aortei, fie prin relaxarea ţesutului canalului din pereţii aortei, fie prin creşterea diametrului aortei secundar lărgirii ductului. La copiii cu astfel de anomalii de crosă aortică, circulaţia sistemică în partea inferioară a corpului este crescută, ceea ce semnifică mărirea oxigenării tisulare şi a fluxului renal. La copiii cu coarctaţie de aortă se obţine un efect maxim, de obicei la 3 ore (15 minute-11 ore) de la începerea perfuziei, la copiii cu întreruperea crosei aortice efectul apare de regulă la 1 ½ ore (15 minute-4 ore), iar la copiii cu boli cardiace cianogene la aproximativ 30 minute.

Nu există studii disponibile la nou-născuţi.

Administrarea este intravenoasă.

Prostaglandina este distribuită rapid în organism, cu excepţia sistemului nervos central.

Alprostadil 'REMEDIA' este foarte instabil in vivo (timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de secunde). Metabolitul principal 15-ceto-13,14-dihidro-PGE1 este metabolizat în metabolitul biologic activ 13,14-dihidro-PGE1. Aproximativ 80% din prostaglandina circulantă este metabolizată în primul pasaj pulmonar (în principal prin α şi ω-oxidare).

Eliminarea are loc în principal prin rinichi (88%/24 de ore). 12% este eliminat prin materiile fecale.

În studiile non-clinice privind evaluarea siguranţei medicamentului, au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Etanol anhidru.

Solvenţii recomandaţi pentru perfuzie intravenoasă sunt fie serul fiziologic, fie soluţia de glucoză 5%.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Medicamentul ambalat pentru comercializare: 2 ani

După diluare: A se utiliza imediat după prepararea soluției.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Alprostadil “REMEDIA” este disponibil într-o cutie cu 5 fiole din sticlă brună cu inel de culoare galbenă, a câte 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Instrucţiuni de diluare

Un ml Alprostadil“REMEDIA” trebuie diluat cu soluţie izotonă sterilă de clorură de sodiu sau soluţie de glucoză 5% în condiţii aseptice până la obţinerea unui volum final de 100-250 ml. Soluţia astfel pregătită conţine 500 g de PGE1.

Pentru o doză de 0,05 g/kg/min:

Soluţie perfuzabilă (ml) Concentraţia aproximativă a Rata de administrare (ml/kg/h)

soluţiei (µg/ml) 250 2 1,5 100 5 0,6 Substanţa activă nu trebuie să intre în contact cu suprafeţele de plastic, de aceea se recomandă injectarea

Alprostadil “REMEDIA” concentrat direct în soluţia de diluare. Soluţiile mai vechi de 24 ore trebuie aruncate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Farmaceutica REMEDIA Distribution & Logistics S.R.L.

Bd. Metalurgiei nr. 78, sector 4, 041836 Bucureşti, România

Tel.: +40 21 32640

Fax: +40 21 32640 e-mail: info@remedia.ro

9608/2017/01

Data primei autorizări: Decembrie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2017

Ianuarie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .