ALOTENDIN 5mg/5mg comprimate EGIS - prospect medicament

C07FB07 bisoprolol + amlodipină

Medicamentul ALOTENDIN 5mg/5mg conține substanța bisoprolol+amlodipină , cod ATC C07FB07 - Sistemul cardiovascular | Betablocante, alte combinații | Betablocante selective și blocante ale canalelor de Ca .

Date generale despre ALOTENDIN 5mg/5mg EGIS

Substanța: bisoprolol+amlodipină

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2015

Codul comercial: W61315003

Concentrație: 5mg/5mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 56

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x56 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: EGIS PHARMACEUTICALS PLC - UNGARIA

APP deținător: EGIS PHARMACEUTICALS PLC - UNGARIA

Număr APP: 12279/2019/03

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru bisoprolol + amlodipină

10mg/10mg, 10mg/5mg, 5mg/10mg, 5mg/5mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALOTENDIN 5mg/5mg comprimate EGIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alotendin 5 mg/5 mg comprimate

Alotendin 5 mg/10 mg comprimate

Alotendin 10 mg/5 mg comprimate

Alotendin 10 mg/10 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Alotendin 5 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg, amlodipină

5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Alotendin 5 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg,

amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Alotendin 10 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg,

amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Alotendin 10 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg,

amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Alotendin 5 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, având forma alungită, uşor

convexe, cu dimensiunea de 9,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de

divizare în doze egale.

Alotendin 5 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, rotunde, plate, cu margini teşite, cu dimensiunea de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de

divizare în doze egale.

Alotendin 10 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, având forma ovală, uşor convexe,

cu dimensiunea de 13 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Alotendin 10 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, inodore, rotunde, uşor convexe, cu

dimensiunea de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de

divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Alotendin este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ca terapie de substituţie pentru

pacienţii la care s-au administrat separat medicamentele individuale în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Alotendin este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea

separată a componentelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia în doză fixă recomandată.

Doze

Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii.

Tratamentul nu trebuie întrerupt brusc deoarece acest lucru poate duce la deteriorarea stării clinice.

Tratamentul nu trebuie întrerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie

ischemică. Se recomandă scăderea treptată a dozelor.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întârziată. Nu a fost stabilită exact

doza recomandată în ceea ce priveşte amlodipina, dar medicamentul trebuie administrat cu precauţie specială la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

În cazuri de insuficienţă hepatică gravă doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10

mg.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată.

Amlodipina nu este dializabilă.

În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10 mg.

Pacienţi vârstnici

La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele recomandate; cu toate acestea este recomandată

precauţie la creşterea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Alotendin la copii și adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orală.

Alotendin trebuie administrat dimineaţa, fără a fi mestecat, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Legate de amlodipină - hipotensiune arterială severă

- şoc (inclusiv şoc cardiogen)

- obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare) - insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut.

Legate de bisoprolol: - insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce

necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v.

- şoc cardiogen - bloc atrio-ventricular (BAV) de gradul II sau III (fără pacemaker)

- sindromul sinusului bolnav

- bloc sino-atrial

- bradicardie simptomatică - hipotensiune arterială simptomatică

- astm bronşic sever

- forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud - feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4)

- acidoză metabolică Legate de Alotendin: - Hipersensibilitate la substanțele active sau derivaţi de dihidropiridină şi/sau la oricare dintre

excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Legate de amlodipină:

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită.

Insuficienţă cardiacă

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III-IV), incidenţa cazurilor de edem pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul tratat cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi a mortalității.

Insuficienţă hepatică

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt

mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi.

Vârstnici

La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este dializabilă.

Legate de bisoprolol:

Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu

trebuie efectuată brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea tranzitorie a afecţiunii inimii (vezi pct. 4.2).

Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipertensiune arterială sau angină pectorală şi

insuficienţă cardiacă asociată.

Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie în:

- Diabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei, pot fi mascate simptomele hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diaforeză).

- Post/dietă strictă.

- Terapie de desensibilizare concomitentă. Ca şi în cazul celorlalte β-blocante, bisoprololul poate potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat.

- BAV de gradul I. - Angină Prinzmetal.

- Arteriopatie obliterantă periferică (mai ales la inițierea tratamentului, poate să apară agravarea simptomelor).

- La pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile.

- Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.

- Bisoprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei receptorilor α.

- La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi ischemiei miocardice în timpul inducţiei şi intubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în mod curent ca blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie despre existenţa blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot determina bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă a pierderii de sânge.

Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale,

aceasta trebuie efectuată treptat şi finalizată cu 48 ore înaintea anesteziei.

- Cu toate că beta -blocantele selective (beta 1) pot avea un efect mai mic asupra funcţiei pulmonare decât beta-blocantele neselective, la fel ca toate beta-blocantele, acestea ar trebui evitate la pacienţii cu afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, cu excepţia cazului în care există motive clinice întemeiate pentru utilizarea lor. În cazul în care aceste motive clinice există bisoprololul trebuie utilizat cu precauție. În astm bronşic sau bronhopneumopatie obstructivă cronică, ce pot determina simptome, se recomandă administrarea concomitentă a tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacienţii cu astm bronşic poate să apară creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de beta-2 stimulante.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legate de amlodipină:

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

- Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori potenți sau moderaţi ai CYP3A4 (de ex. inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum este eritromicina sau

claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină, determinând un risc crescut de hipotensiune. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Claritromicina este un inhibitor CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții

care primesc claritromicină concomitent cu amlodipină. Se recomandă monitorizarea strictă a pacienților la administrarea amlodipinei concomitent cu claritromicina.

- Inductori ai CYP3A4: La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozei atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum).

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi

poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă

cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

Tacrolimus

Există un risc de apariție al concentrațiilor sanguine crescute de tacrolimus atunci când este administrat concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient aflat în tratament cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este cazul.

Inhibitori mTOR ((ținta rapamicinei la mamifere)

Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi ai CYP3A.

Amlodipina este un inhibitor slab al substratului CYP3A. La utilizarea concomitentă cu inhibitori

mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

Ciclosporină

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase cu ciclosporină și amlodipină la

voluntari sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, caz în care a fost observată creșterea concentrației minime variabile de ciclosporină (în medie 0% - 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal aflați în tratament cu amlodipină, și dacă este necesar, reducerea dozei de ciclosporină.

Simvastatină

Administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină, a dus la o

creștere cu 77% a expunerii la simvastatină în comparație cu simvastatina în monoterapie. Este necesară limitarea dozei de simvastatină la pacienții la care se administrează 20 mg amlodipină zilnic.

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau

warfarinei.

Legate de bisoprolol:

Asocieri nerecomandate:

- Antagonişti ai calciului din grupa verapamilului şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului:

Efect inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio-ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea

intravenoasă de verapamil la pacienţii aflaţi sub tratament cu β-blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular.

- Medicamente antihipertensive cu activitate centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate agrava insuficiența cardiacă prin scăderea tonusului la nivelul sistemului nervos simpatic (scăderea frecvenţei cardiace şi debitului cardiac, vasodilataţie). Întreruperea bruscă a administrării, în special înainte de întreruperea administrării beta-blocantelor, poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteriale de rebound”.

Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie specială:

- Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului deteriorării suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

- Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină, flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi efectul inotrop negativ.

- Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară.

- Medicamente parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio- ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei.

- Medicamente β-blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului): Pot potenţa efectele sistemice ale bisoprololului.

- Insulină şi antidiabetice orale: Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.

- Medicamente anestezice: Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de apariţie a hipotensiunii arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4).

- Glicozide digitalice: reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio- ventriculară.

- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al bisoprololului.

- Medicamente β-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol poate diminua efectele ambelor medicamente.

- Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină, epinefrină): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor medicamente, mediate de către receptorii α-adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale.

Astfel de interacţiuni sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β-blocantelor neselective.

- Utilizarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial hipotensor (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine): poate creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale.

Asocieri ce trebuie avute în vedere:

- Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei.

- Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO-B): Potenţarea efectului hipotensor al β- blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive.

- Rifampicină: este posibilă o slabă reducere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bisoprololului din cauza inducţiei enzimelor hepatice de metabolizare a medicamentului. În mod normal nu este necesară ajustarea dozei.

- Derivaţi de ergotamină: exacerbarea tulburărilor circulatorii periferice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:

Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii şi/sau

fătului/nou-născutului. În general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc perfuzia placentară, care a fost asociată cu întârziere a creşterii, deces intrauterin, avort spontan sau travaliu precoce.

Reacţiile adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau nou-născut. Dacă

este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor beta-adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor selective ale receptorilor beta-1-adrenergici.

Siguranţa administrării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct.

5.3).

Administrarea Alotendin nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat

necesară. Dacă tratamentul cu Alotendin este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul primelor 3 zile de viaţă extrauterină.

Alăptarea

Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția dozei materne primite de către sugari a fost

estimată la un interval interquartil de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Nu se cunoaște dacă bisoprololul este excretat în laptele matern la om.

Prin urmare, nu se recomandă administrarea Alotendin în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă. La

unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la spermatozoizi, cu toate acestea, datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolan, s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

Bisoprolulul nu a avut nicio influenţă asupra fertilităţii sau performanţei generale de reproducere în studiile pe animale, în timp ce amlodipina a evidenţiat, într-un studiu publicat, efecte adverse asupra parametrilor fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La pacienţii care prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor individuale ale reacţiilor la administrarea medicamentului, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Acest lucru poate să apară mai ales la inițierea tratamentului, la schimbarea tratamentului şi în cazul

consumului concomitent de alcool etilic.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate utilizând următoarea convenţie privind frecvenţa:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Legate de amlodipină:

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitor, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi fatigabilitate.

Tulburări hematologice şi limfatice:

Foarte rare: Leucopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar:

Foarte rare: Reacţii alergice

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Foarte rare: Hiperglicemie

Tulburări psihice:

Mai puţin frecvente: Insomnie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie

Rare: Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: Cefalee, ameţeli, somnolenţă (mai ales la iniţierea tratamentului)

Mai puţin frecvente: Sincopă, hipoestezie, parestezie, disgeuzie, tremor

Foarte rare: Hipertonie, neuropatie periferică

Cu frecvență necunoscută: Tulburări extrapiramidale

Tulburări oculare:

Frecvente: Tulburări vizuale (inclusiv diplopie)

Tulburări acustice şi vestibulare:

Mai puţin frecvente: Tinitus

Tulburări cardiace:

Frecvente: Palpitaţii

Mai puțin frecvente: Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie

atrială) Foarte rare: Infarct miocardic

Tulburări vasculare:

Frecvente: Eritem facial tranzitor

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială

Foarte rare: Vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Frecvente: Dispnee

Mai puţin frecvente: Tuse, rinită

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: Greaţă, dureri abdominale, dispepsie, alterări ale tranzitului

intestinal (inclusiv diaree și constipație) Mai puţin frecvente: Vărsături, dispepsie, xerostomie

Foarte rare: Gastrită, hiperplazie gingivală, pancreatită

Tulburări hepatobiliare:

Foarte rare: Hepatită, icter, creştere a valorilor enzimelor hepatice (în majoritatea

cazurilor cu colestază) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: Alopecie, purpură, depigmentare a pielii, hiperhidroză, prurit, erupţie

cutanată tranzitorie, exantem, urticarie Foarte rare: Angioedem, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-

Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Frecvență necunoscută Necroliză Epidermică Toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente: Umflare a gleznelor, crampe musculare

Mai puţin frecvente: Artralgie, mialgie, dorsalgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Mai puţin frecvente: Tulburări de micţiune, nicturie, polakiurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Mai puţin frecvente: Impotenţă, ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente: Edeme

Frecvente: Fatigabilitate, astenie

Mai puţin frecvente: Dureri toracice, durere nelocalizată, stare generală proastă

Investigaţii diagnostice:

Mai puţin frecvente: Creştere ponderală, scădere ponderală

Legate de bisoprolol:

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Rare: Creştere a valorilor serice de trigliceride

Tulburări psihice:

Mai puţin frecvente: Depresie

Rare: Coşmaruri, halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: Ameţeli*, cefalee*

Mai puţin frecvente: Tulburări de somn

Rare: Sincopă

Tulburări oculare:

Rare: Scădere a secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul

poartă lentile de contact) Foarte rare: Conjunctivită

Tulburări acustice şi vestibulare:

Rare: Deficienţe de auz

Tulburări cardiace:

Mai puţin frecvente: Tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre-

existente, bradicardie Tulburări vasculare:

Frecvente: Senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Mai puţin frecvente: Bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive ale căilor pulmonare în antecedente

Rare: Rinite alergice

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree,

constipaţie Tulburări hepatobiliare:

Rare: Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Rare: Reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor,

erupţie cutanată tranzitorie Foarte rare Alopecie. Beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot

provoca reacţii cutanate similare psoriazisului Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Mai puţin frecvente: Slăbiciune musculară şi crampe musculare

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Rare: Impotenţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Frecvente: Senzaţie de oboseală*

Mai puţin frecvente: Epuizare

Investigaţii diagnostice:

Rare: Creştere a valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)

*Aceste simptome apar mai ales la inițierea tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar după 1-2 săptămâni.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Legat de amlodipină:

Experienţa supradozajului intenţionat la om este limitată.

Simptome

Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă

şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică până la şoc cu sfârşit letal.

Tratament

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de

susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.

Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să

nu existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic în reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi utilizarea cărbunelui activat până la 2 ore după administrarea amlodipinei 10 mg a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa

să fie eficientă.

Legat de bisoprolol:

Simptome

Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu beta-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea

arterială, bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia..

Există o largă variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de

bisoprolol, pacienţii cu afecțiuni cardiace fiind evident mai sensibili la efectul bisoprololului.

Tratament

În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi

efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu dializabil.

Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte beta-blocante,

următoarele măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.

Bradicardie: Se recomandă administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este

inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker.

Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi

utilă administrarea intravenoasă de glucagon.

Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze

isoprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker.

Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice,

medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.

Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare cum sunt: isoprenalina, medicamentele beta-2-simpatomimetice şi/sau aminofilina trebuie administrate.

Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante selective şi alte antihipertensive

Codul ATC: C07FB07

Mecanismul de acţiune al amlodipinei

Amlodipina inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă

(blocant al canalelor de calciu lent sau antagonist al ionilor de calciu).

Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii

vasculare netede, reducându-se astfel rezistenţa vasculară periferică.

Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar

următoarele două acţiuni au un rol:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină). Prin urmare nu apare tahicardia reflexă, se reduce consumul de energie al miocardului şi necesarul de oxigen.

2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, crescând aportul de oxigen atât în celulele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul cardiac chiar şi în cazurile de spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.

La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de efort total, întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării segmentului ST, şi scade, atât frecvenţa crizelor de angină, cât şi numărul de comprimate de trinitrat de gliceril.

În timpul tratamentului cu amlodipină nu au fost observate efecte metabolice, de exemplu asupra

metabolismului lipidelor plasmatice, metabolismului glucidic sau acidului uric plasmatic şi se poate utiliza la pacienţii cu astm bronșic.

Mecanismul de acţiune al bisoprololului

Bisoprololul este un blocant selectiv al receptorilor beta-1-adrenergici, lipsit de activitate stimulantă

intrinsecă (ASI) şi cu activitate importantă de stabilizare membranară.

Are afinitate foarte scăzută pentru receptorii beta-2-adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor şi vaselor precum şi pentru receptorii beta-2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice beta-2 mediate. Selectivitatea beta-1 se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice. Bisoprololul nu are efect inotrop negativ pronunţat.

Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3-4 ore de la administrare.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10-12 ore asigură eficacitatea terapeutică pentru

intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice.

Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni.

În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul

reduce frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În cazul administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial.

Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil

pentru efectul antihipertensiv al β-blocantelor.

Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă

Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antihipertensive şi efectului anti-anginos

printr-un mecanism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta-blocant selectiv (scade sarcina cardiacă).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Amlodipina:

Absorbţie

După administrarea orală , amlodipina este bine absorbită cu un maxim al concentraţiei plasmatice

cuprins între 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de aportul alimentar concomitent. Biodisponibilitatea absolută este estimată la 64-80%.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru (5-

15 ng/ml) se atinge după 7-8 zile după administrarea dozei zilnice consecutive. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 93-98% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare și eliminare

Amlodipina este intens metabolizată (aproximativ 90%) pe cale hepatică la derivaţi piridinici inactivi.

10% din compusul iniţial şi 60% din metaboliţii inactivi sunt excretaţi prin urină, 20-25% prin materii fecale. Scăderea concentraţiei plasmatice sugerează caracteristici bifazice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 35-50 ore la administrarea unei doze zilnice unice.

Clearance-ul total este de 7 ml/min/kg (în cazul pacienţilor cu o greutate de 60 kg: 25 l/oră). În cazul pacienţilor vârstnici valoarea este de 19 l/oră.

Vârstnici

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale 'ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. În urma studiului la pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă congestivă este de aşteptat o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Amlodipina este intens metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% este excretată nemodificată în urină.

Modificările concentraţiei de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti

pacienţi se poate utiliza doza recomandată de amlodipină. Amlodipina nu este dializabilă.

Insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Bisoprolol:

Absorbţie

Bisoprololul este absorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro-intestinal. Din cauza metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 90% după administrare orală.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kgc. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de

aproximativ 30%.

Metabolizare şi eliminare

Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi: 50% este transformat la nivel hepatic în metaboliţi

inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă nemodificată pe cale renală. Având în vedere că eliminarea are loc în rinichi și ficat în aceeași masură, nu este necesară o ajustare a dozei de bisoprolol la pacienţii cu tulburări uşoare sau moderate ale funcţiei hepatice sau renale. Clearance-ul total al medicamentului este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore.

Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă.

Medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă:

Nu au fost făcute studii de interacţiune farmacocinetică între cei 2 compuşi. Chiar dacă există o

interacţiune - conform rezultatelor studiilor de bioechivalenţă-extinderea acestei ipotetice interacţiuni trebuie să fie aceeaşi în cazul administrării comprimatelor de Alotendin ca şi în cazul administrării separate a celor două substanţe în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Legate de amlodipină:
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat

întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Carcinogenitate

Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu maleat de amlodipină pe o perioadă de până la 2 ani la concentraţii calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 amlodipină mg/kg/zi nu au pus în evidenţă efecte carcinogene ale medicamentului.

Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu, doza zilnică maximă recomandată la om

de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare, exprimată în mg/m ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru şoarece, dar nu şi pentru şobolan.

Mutagenitate

Studiile de mutagenitate efectuate cu maleat de amlodipină nu au pus în evidenţă efecte ale medicamentului la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

Fertilitate

Investigaţiile standard de fertilitate nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii şobolanilor trataţi cu

maleat de amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate timp de 14 zile înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori maximul dozei recomandate la om având ca bază de calcul mg/m²*).

Cu toate acestea, într-un studiu publicat, în care șobolanii de sex masculin au fost trataţi cu besilat de

amlodipină timp de 30 de zile, la o doză similară cu doza recomandată la om, pe baza calculului mg/kg, s-a evidenţiat o scădere a concentraţiei hormonului foliculostimulant (HFS) plasmatic și a concentraţiei de testosteron, precum și scăderea densităţii spermei și a numarului de spermatide mature și celule Sertoli.

*Raportat le pacienți cu greutatea de 50 kg.

Legate de bisoprolol:

Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a

dozei unice sau a dozelor repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Testele privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că bisoprololul nu a influenţat fertilitatea sau abilitatea de reproducere.

Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a

creşterii ponderale) şi embrio/fetală (creştere a incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la naştere, întârziere a dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie de carton cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106, Budapesta,

Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12279/2019/01-04 12280/2019/01-04 12281/2019/01-04 12282/2019/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2019