ALOPURINOL SANDOZ 300mg comprimate - prospect medicament

M04AA01 alopurinol

Medicamentul ALOPURINOL SANDOZ 300mg conține substanța alopurinol , cod ATC M04AA01 - Sistemul musculo-scheletic | Antigutoase | Preparate care inhibă producția de acid uric .

Date generale despre ALOPURINOL SANDOZ 300mg SANDOZ

Substanța: alopurinol

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2017

Codul comercial: W63051005

Concentrație: 300mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 100

Prezentare produs: cutie x1 flac peid cu dop din pp cu sistem de siguranta pt copii x100 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA

APP deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 13715/2021/01

Valabilitate: 1 an;dupa prima deschidere a flac.-6 luni

Concentrațiile disponibile pentru alopurinol

100mg, 150mg, 200mg, 300mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu alopurinol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALOPURINOL SANDOZ 300mg comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alopurinol Sandoz 100 mg comprimate

Alopurinol Sandoz 300 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Alopurinol Sandoz 100 mg comprimate

Fiecare comprimat conține alopurinol 100 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 35 mg.

Alopurinol Sandoz 300 mg comprimate

Fiecare comprimat conține alopurinol 300 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 106 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Alopurinol Sandoz 100 mg comprimate

Comprimat cilindric, plat, de culoare albă până la aproape albă, cu linie mediană pe o față, marcat cu ‘I’ de o parte și cu ‘56’ de cealaltă parte a liniei mediane și neted pe cealaltă față. Diametru: aproximativ 8 mm.

Alopurinol Sandoz 300 mg comprimate

Comprimat cilindric, plat, de culoare albă până la aproape albă, cu linie mediană pe o față, marcat cu ‘I’ de o parte și cu ‘57’ de cealaltă parte a liniei mediane și neted pe cealaltă față. Diametru: aproximativ 11 mm.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulți * Toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin regim alimentar, inclusiv hiperuricemie secundară de diferite cauze și complicații clinice ale stărilor de hiperuricemie, în special guta manifestă, nefropatie urică și pentru dizolvarea și prevenirea calculilor de acid uric. * În tratamentul urolitiazei recurente cu calculi micști cu oxalat de calciu asociate hiperuricemiei atunci când aportul de lichide, regimul alimentar sau alte măsuri similare nu au dat rezultate.

Copii și adolescenți * Hiperuricemie secundară de origini diferite * Nefropatie urică în timpul tratamentului pentru leucemie * Tulburări legate de deficit enzimatic ereditar, sindrom Lesch-Nyhan (deficit parțial sau total de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază) și deficit de adenin-fosforibozil-transferază.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulți

Tratamentul cu Alopurinol Sandoz trebuie inițiat cu doze mici, de exemplu 100 mg/zi pentru a reduce riscul reacțiilor adverse și doza trebuie crescută doar dacă nivelul uraților serici nu este satisfăcător. În cazul în care funcția renală este afectată se recomandă precauție suplimentară (vezi Insuficiență renală).

Se recomandă următoarele doze: 100 până la 200 mg zilnic în afecțiuni ușoare, 300 până la 600 mg zilnic în afecțiuni moderat-severe, 700 până la 900 mg zilnic în afecțiuni grave. Dacă este necesară calcularea dozei pe baza greutății corporale, trebuie utilizate 2-10 mg/kg corp/zi.

Copii și adolescenți

Alopurinol Sandoz 100 mg comprimate

Copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 15 kg

Alopurinol Sandoz 300 mg comprimate

Copii și adolescență cu greutatea corporală ≥ 45 kg

Copii cu vârsta sub 15 ani: 10 până la 20 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă zilnică de 400 mg divizată în 3 doze.

Utilizarea la copii este rar indicată, cu excepţia afecțiunilor maligne (în special în leucemie) şi unele tulburări enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan.

Vârstnici

În absența unor date specifice, trebuie utilizate cele mai mici doze care determină reducerea concentrațiilor de urați serici. O atenţie deosebită trebuie acordată la dozele administrate în cazul Insuficienţei renale şi situaţiilor de la pct. 4.4.

Insuficiență renală

Având în vedere că alopurinolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală, insuficienţa funcţiei renale poate duce la retenţia medicamentului şi a metaboliţilor săi cu prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică.

Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor în cazul insuficienței renale:

Clearance-ul creatininei Doza zilnică > 20 ml/min Doză normală 10 până la 20 ml/min 100 până la 200 mg pe zi < 10 ml/min 100 mg/zi sau intervale de dozare mai lungi În cazul insuficienței renale severe, se poate recomanda utilizarea a mai puțin de 100 mg pe zi sau utilizarea unei singure doze de 100 mg la intervale mai lungi de o zi.

Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată astfel încât să se mențină un nivel plasmatic de oxipurinol mai mic de 100 micromol/l (15,2 mg/l).

Alopurinol şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă. Dacă dializa este necesară de 2-3 ori pe săptămână, trebuie luată în considerare o schemă de tratament alternativă cu administrarea de 300- 400 mg Alopurinol Sandoz imediat după fiecare ședință de dializă fără nicio doză intermediară.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea periodică a testelor funcției hepatice la inițierea tratamentului.

Tratamentul afecțiunilor cu turnover crescut de urați, de exemplu neoplazie, sindrom Lesch-Nyhan

Înaintea începerii tratamentului cu citostatice se recomandă administrarea de Alopurinol Sandoz pentru corectarea hipeuricemiei și/sau hiperuricozuriei. Este important să se asigure o hidratare adecvată pentru a menține o diureză optimă și să se încerce alcalinizarea urinei, pentru a crește solubilitatea uraților/acidului uric din urină. Doza de Alopurinol Sandoz trebuie să fie la nivelul minim recomandat.

Dacă funcția renală a fost compromisă de către nefropatia urică sau de alte patologii, trebuie urmate recomandările de la punctul Insuficiență renală.

Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină și/sau oxipurinol care pot complica tabloul clinic. Vezi de asemenea pct. 4.5 și 4.8.

Recomandări de monitorizare

Dozele trebuie ajustate pe baza monitorizării la intervale de timp adecvate a concentrațiilor serice de urați și a concentrațiilor urinare de urați/acid uric.

Mod de administrare

Alopurinol Sandoz se administrează oral o dată pe zi, după masă. Dacă doza zilnică depășește 300 mg și apar probleme gastro-intestinale, poate fi adecvată administrarea de doze divizate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindrom de Hipersensibilitate, sindromul Steven Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET)

Reacțiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, inclusiv exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) şi Sindrom Steven Johnson (SSJ)/ necroliză epidermică toxică (NET). Aceste reacții sunt diagnosticate clinic, iar prezentarea lor clinică rămâne la baza luării deciziilor terapeutice. Dacă astfel de reacţii apar în oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă imediat. Tratamentul nu va mai fi reluat niciodată la pacienţii care prezintă sindrom de hipersensibilitate şi SSJ/NET. Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandată pentru tratarea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată.

Alela HLA-B*5801

Prezenţa alelei HLA-B*5801 s-a demonstrat că este asociată cu riscul de a dezvolta sindrom de hipersensibilitate şi SSJ/NET la alopurinol. Frecvenţa prezenței alelei HLA-B*5801 variază în funcție de etnie: până la 20% la populaţia chineză Han, 8-15% la populația tailandeză, 12% la populaţia coreană şi 1-2% la persoanele de origine japoneză sau europeană. Trebuie să se țină cont de screeningul pentru HLA-B * 5801 înainte de a începe tratamentul cu alopurinol în subgrupurile de pacienți în care prevalența acestei alele este cunoscută ca fiind ridicată. Bolile cronice de rinichi pot crește suplimentar riscul la acești pacienți. În cazul în care nu este disponibilă genotiparea HLA-B* 5801 pentru pacienții cu descendență chineză, tailandeză sau coreeană, beneficiile trebuie evaluate în profunzime și considerate mai mari decât riscurile posibile mai mari înainte de începerea tratamentului. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți. Dacă pacientul este cunoscut că este purtător al alelei HLA-B*5801 (în special la cei care provin de la descendenți chinezi, tailandezi sau coreeni), tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există alte opțiuni terapeutice rezonabile și dacă beneficiile depăşesc riscurile. Este necesară o monitorizare atentă pentru detectarea simptomelor sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET şi pacientul trebuie informat de necesitatea întreruperii tratamentului imediat ce apar primele simptome. SSJ/TEN pot să apară în continuare la pacienții care se dovedesc a fi negativi pentru HLA-B * 5801, indiferent de originea lor etnică.

Insuficiență renală cronică

Insuficiența renală cronică și utilizarea concomitentă a diureticelor, în special tiazidele, au fost asociate cu un risc crescut de sindrom SSJ-/TEN indus de alopurinol și alte reacții de hipersensibilitate severe.

Insuficiență hepatică sau renală

Trebuie folosite doze reduse la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală (vezi pct. 4.2). Pacienţii care primesc tratament pentru hipertensiune arterială sau pentru insuficienţă cardiacă, de exemplu diuretice sau inhibitori ECA pot avea concomitent o insuficienţă renală şi alopurinolul trebuie administrat cu precauţie la această categorie de pacienţi.

Hiperuricemia asimptomatică în sine nu este în general considerată o indicaţie terapeutică pentru tratamentul cu alopurinol. Aportul de fluide şi modificarea regimului alimentar cu gestionarea cauzei care stă la baza acestui proces pot ameliora această afecțiune.

Atac acut de gută

Tratamentul cu alopurinol nu poate fi iniţiat în timpul unui atac de gută deoarece poate precipita apariţia de noi atacuri.

În stadiile incipiente ale tratamentului cu Alopurinol Sandoz, ca medicament uricozuric, acesta poate precipita un atac acut de artrită gutoasă. Prin urmare, se recomandă administrarea profilactică de antiinflamatoare nesteroidiene sau de colchicină timp de cel puțin o lună. Pentru detalii privind dozele, precauţii şi atenţionări trebuie consultată literatura de specialitate.

Dacă apare un atac acut de gută în timpul tratamentului cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleaşi doze în timp ce atacul acut este tratat cu un antiinflamator adecvat.

Depozite de xantină

În cazul în care formarea uraților este mult crescută (de ex. în bolile maligne şi tratamentul lor, sindromul Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate rareori să crească astfel încât să determine formarea de depozite la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micşorat printr-o hidratare adecvată pentru a obţine o diluare optimă a urinei.

Impactul calculilor renali de acid uric

Tratamentul adecvat cu Alopurinol Sandoz va duce la dizolvarea calculilor renali mari de acid uric din bazinet, cu posibilitatea scăzută de impactare la nivelul ureterului.

Tulburări ale tiroidei

S-au observat valori crescute ale TSH (> 5,5 μIU/ml) la pacienții tratați pe termen lung cu alopurinol (5,8%) într-un studiu de extensie deschis, pe termen lung. Se recomandă precauție atunci când alopurinol este utilizat la pacienții cu tulburări ale funcției tiroidiene.

Alopurinol Sandoz conține lactoză

Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Citostatice

În cazul administrării alopurinolului împreună cu citostatice (de exemplu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină, halogenuri de alchil), discraziile sanguine apar mai frecvent decât atunci când aceste substanțe active sunt administrate singure. Monitorizarea numărului de celule din sânge trebuie, prin urmare, efectuată la intervale regulate.

Hidroxid de aluminiu

Dacă se administrează concomitent hidroxid de aluminiu, efectul alopurinolului poate fi atenuat.

Trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea celor două medicamente.

6-mercaptopurina şi azatioprina Azatioprina este metabolizată la 6-mercaptopurină care este inactivată prin acțiunea xantin oxidazei.

Atunci când 6-mercaptopurină sau azatioprină se administrează concomitent cu alopurinol, doar un

sfert din doza uzuală de 6-mercaptopurină sau azatioprina trebuie administrată deoarece inhibarea xantin oxidazei va prelungi activitatea lor.

Vidarabina (Adenin Arabinozida)

Datele sugerează că timpul de înjumătățire plasmatică al vidarabinei este crescut în prezența alopurinolului.

Când cele două medicamente sunt administrate concomitent este necesară o monitorizare atentă pentru

a recunoaşte efectele toxice.

Salicilaţii şi agenţii uricozurici

Oxipurinol, principalul metabolit al alopurinol care este el însuși activ terapeutic, este excretat pe cale renală similar uraţilor. Prin urmare medicamentele cu acţiune uricozurică cum este probenecidul sau doze mari de salicilaţi pot accelera eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate duce la scăderea activității terapeutice a alopurinolului, dar semnificaţia clinică trebuie evaluată individual.

Clorpropamida

Dacă alopurinol este administrat concomitent cu clorpropamida în cazul unei funcţii renale reduse, ar putea exista un risc crescut de activitate hipoglicemiantă prelungită, deoarece alopurinolul și clorpropamida pot fi competitori pentru excreția la nivelul tubulilor renali.

Anticoagulante cumarinice

Au fost raportate cazuri rare de creștere a efectelor warfarinei și a altor anticoagulante cumarinice atunci când acestea sunt administrate împreună cu alopurinol, prin urmare, toți pacienții care primesc anticoagulante trebuie monitorizați cu atenție.

Fenitoina

Alopurinol poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei, dar semnificaţia clinică nu a fost încă demonstrată.

Teofilina

A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacţiunii ar putea fi explicat de implicarea xantin oxidazei în metabolizarea teofilinei la om. Concentrațiile de teofilină trebuie monitorizate la pacienții la care se inițiază tratamentul sau la care se cresc dozele de alopurinol.

Ampicilina/Amoxicilina

A fost raportată creşterea frecvenței de apariție a erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienţii care au utilizat ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol comparativ cu pacienţii care nu au utilizat ambele medicamente simultan. Cauza acestei interacţiuni nu a fost stabilită. Cu toate acestea, dacă este posibil, se recomandă prescrierea unui medicament alternativ la ampicilină sau amoxicilină la pacienţii care utilizează alopurinol.

Ciclosporina

Raportările sugerează că, în timpul tratamentului concomitent cu alopurinol, concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei pot crește. Trebuie luată în considerare o eventuală creştere a toxicităţii ciclosporinei dacă este administrată concomitent cu alopurinol.

Didanozina

La voluntarii sănătoşi şi la pacienții infectați cu HIV care fac tratament cu didanozină, valorile Cmax și

ASC pentru didanozină au fost aproximativ duble în timpul tratamentului concomitent cu alopurinol (300 mg pe zi) fără a influenţa timpul de înjumătăţire plasmatică final. Administrarea concomitentă a acestor două medicamente este în general contraindicată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, este necesară reducerea dozei de didanozină şi monitorizarea strictă a pacientului.

Diuretice

Au existat rapoarte despre interacțiunile dintre alopurinol și furosemid care determină creșterea nivelului de urat seric și oxipurinol plasmatic. S-a raportat un risc crescut de hipersensibilitate atunci când alopurinolul a fost administrat cu diuretice, în special cu tiazide și mai ales cu funcție renală redusă.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Un risc crescut de hipersensibilitate a fost raportat atunci când a fost administrat alopurinol cu inhibitori de ECA, în special cu funcție renală redusă.

Captopril

La administrarea concomitentă de alopurinol și captopril, riscul de apariție a reacțiilor cutanate poate fi crescut, în special în cazurile de insuficiență renală cronică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există dovezi suficiente privind siguranța administrării alopurinol în timpul sarcinii la om.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale au arătat rezultate contradictorii (vezi pct. 5.3).

A se utiliza în timpul sarcinii numai în cazul în care nu există nicio alternativă mai sigură și când boala în sine prezintă riscuri pentru mamă sau pentru făt.

Alăptarea

Alopurinol și metabolitul său oxipurinol se excretă în laptele matern uman. Nu se recomandă administrarea de alopurinol în timpul alăptării. S-a demonstrat existenţa unei concentraţii de 1,4 mg/l alopurinol şi 53,7 mg/l oxipurinol în laptele matern la administrarea de alopurinol 300 mg/zi. Cu toate că nu există date privind efectele alopurinol sau ale metaboliţilor săi asupra sugarilor alăptaţi. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu alopurinol trebuie făcută luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu alopurinol pentru mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece reacții adverse cum sunt vertij, somnolență și ataxie au fost raportate la pacienții tratați cu alopurinol, pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activități periculoase până când nu există certitudinea că alopurinolul nu le afectează abilităţile necesare acestor activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică modernă care să susţină determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia dependent de doza administrată și în cazul administrării concomitente cu alte medicamente.

Categoriile de frecvenţă atribuite reacţiilor adverse sunt bazate pe estimări: pentru majoritatea acestora, nu există date adecvate pentru calculul incidenţei. Reacțiile adverse la medicament identificate în timpul monitorizării de după punerea pe piață au fost considerate rare sau foarte rare.

Pentru clasificarea frecvențelor a fost folosită următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)

Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 și <1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Incidența reacțiilor adverse este mai mare în prezența afecțiunilor renale și/sau hepatice.

Tabel 1 Reacții adverse

Aparate, sisteme şi organe Frecvență Reacție adversă

Infecții și infestări Foarte rare Furunculoză

Tulburări hematologice și limfatice Foarte rare Agranulocitoză1

Anemie aplastică1

Trombocitopenie1

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Hipersensibilitate2

Foarte rare Limfadenopatie angioimunoblastică3

Reacție anafilactică

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte rare Diabet zaharat

Hiperlipidemie

Tulburări psihice Foarte rare Depresie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Comă

Paralizie

Ataxie

Neuropatie periferică

Paraestezii

Somnolență

Cefalee

Disgeuzie

Tulburări oculare Foarte rare Cataractă

Tulburări de vedere

Maculopatie

Tulburări acustice și vestibulare Foarte rare Vertij

Tulburări cardiace Foarte rare Angină pectorală

Bradicardie

Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin frecvente Vărsături4

Greață4

Foarte rare Hematemeză

Steatoree

Stomatită

Modificarea peristalticii colonului

Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Valori anormale ale testelor funcției hepatice5

Rare Hepatită (inclusiv necroză hepatică și hepatită granulomatoasă)5

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Erupție cutanată tranzitorie subcutanat Rare Sindrom Stevens-Johnson/necroliză

epidermică toxică6 Foarte rare Angioedem7

Erupții medicamentoase

Alopecie

Modificarea culorii părului

Tulburări renale și ale căilor Foarte rare Hematurie urinare Azotemie

Tulburări ale aparatului genital și Foarte rare Infertilitate masculină sânului Disfuncție erectilă

Ginecomastie

Tulburări generale și la nivelul Foarte rare Edeme locului de administrare Stare generală de rău

Astenie

Pirexie8

Investigații diagnostice Frecvente Creşterea concentraţiei sanguine a hormonului de stimulare a tiroidei9

1 Trombocitopenia, agranulocitoza și anemia aplastică au fost raportate foarte rar, în special la persoanele cu funcția renală/hepatică afectată, evidențiind necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți.

2 O tulburare de hipersensibilitate multi-organ întârziată (cunoscută ca sindrom de hipersensibilitate sau DRESS) cu febră, erupții cutanate, vasculită, limfadenopatie, pseudo limfom, artralgii, leucopenie, eozinofilie, hepato-splenomegalie, valori anormale ale testelor funcției hepatice și sindrom de dispariție a canalului biliar (distrugerea și dispariția căilor biliare intrahepatice) care apar în diverse combinații. Alte organe pot fi, de asemenea, afectate (de exemplu ficatul, plămânii, rinichii, pancreasul, miocardul și colonul). Dacă apar astfel de reacții, apariția poate avea loc în orice moment în timpul tratamentului, tratamentul cu alopurinol trebuie întrept IMEDIAT și PERMANENT.

Nu trebuie să se efectueze reexpunerea la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN.

Corticosteroizii pot fi benefici în depășirea reacțiilor de hipersensibilitate la nivelul pielii. Atunci când au apărut reacții de hipersensibilitate generalizată, de obicei au fost prezente tulburări renale și/sau hepatice, în special în cazul în care rezultatul a fost letal.

3 Limfadenopatia angioimunoblastică a fost descrisă foarte rar după biopsia unei limfadenopatii generalizate. Aceasta pare să fie reversibilă la întreruperea tratamentului cu alopurinol.

4 În studiile clinice timpurii, au fost raportate greață și vărsături. Raportări ulterioare sugerează că această reacție nu este o problemă semnificativă și poate fi evitată prin administrarea alopurinol după mese.

5 Disfuncția hepatică a fost raportată fără dovezi evidente de hipersensibilitate mai generalizată.

6 Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții și pot să apară la orice moment în timpul tratamentului. Aceste reacții pot fi pruriginoase, maculopapulare, uneori scuamoase, uneori purpurice și rareori exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (SSJ/NET). Administrarea de alopurinol trebuie oprită IMEDIAT, dacă apar astfel de reacții. Cel mai mare risc pentru SSJ și TEN sau alte reacții grave de hipersensibilitate este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate în gestionarea acestor reacții provin din diagnosticul precoce și întreruperea imediată a oricărui medicament suspect. După recuperarea din reacții ușoare, alopurinolul poate fi, dacă se dorește, reintrodus în doză mică (de exemplu, 50 mg/zi) și crescută doza treptat. S-a demonstrat că alela HLA-B * 5801 este asociată cu riscul de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate legată de alopurinol și SSJ/TEN. Nu a fost stabilită utilizarea genotipării ca instrument de screening pentru a lua decizii cu privire la tratamentul cu alopurinol. Dacă erupția reapare, administrarea de alopurinol trebuie oprită PERMANENT deoarece pot apărea reacții de hipersensibilitate mai severe (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SSJ/TEN sau alte reacții grave de hipersensibilitate nu pot fi excluse, NU reintroduceți alopurinolul din cauza potențialului unei reacții severe sau chiar fatale. Diagnosticul clinic al SSJ/TEN sau al altor reacții grave de hipersensibilitate rămân baza deciziei.

7 S-a raportat apariția angioedemului cu sau fără semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate mai generalizate.

8 S-a raportat apariția febrei cu sau fără semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate mai generalizate la alopurinol (vezi Tulburări ale sistemului imunitar).

9 Apariția creșterii concentrației hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) în studiile relevante nu a raportat niciun impact asupra concentrațiilor de T4 liber sau a avut valori ale TSH care indică hipotiroidismul subclinic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome și semne

A fost raportată ingestia a până la 22,5 g alopurinol fără apariția de reacții adverse. Simptomele și semnele care includ greață, vărsături, diaree și amețeli au fost raportate la un pacient care a ingerat 20 g alopurinol. Recuperarea a survenit după instituirea măsurilor de susținere generală.

Abordare terapeutică

Absorbția masivă de Alopurinol Sandoz poate duce la inhibarea considerabilă a activităţii xantin- oxidazei, care nu ar trebui să aibă niciun efect nedorit cu excepția cazului în care afectează administarea concomitentă a altor medicamente în special 6-mercaptopurina și/sau azatioprină. Hidratarea adecvată pentru a menține diureza optimă facilitează excreția alopurinol și a metaboliților săi. Dacă se consideră necesară, se poate utiliza hemodializa.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric

Cod ATC: M04AA01

Alopurinol este un inhibitor al xantin-oxidazei. Alopurinol și principalul său metabolit oxipurinol scad concentrația plasmatică și urinară a acidului uric prin inhibarea xantin-oxidazei, enzima care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină şi a xantinei în acid uric. În plus față de inhibarea catabolismului purinelor la unii pacienţi cu hiperuricemie, dar nu la toți, inhibarea de novo a biosintezei purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, prin mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ ribozid-alopurinol şi ribozid-7 oxipurinol.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Alopurinol este activ atunci când este administrat pe cale orală și este absorbit rapid la nivelul tractului gastrointestinal superior. În studii alopurinolul a fost detectat în sânge după 30-60 minute de la administrare. Biodisponbilitatea sa estimată variază între 67% şi 90%. Concentrația plasmatică maximă de alopurinol este atinsă, în general, după aproximativ 1,5 ore după administrarea orală de alopurinol, dar scade rapid și este foarte puțin detectabil după 6 ore. Concentrații plasmatice maxime de oxipurinol apar în general după 3-5 ore după administrarea orală de alopurinol și se mențin mult mai mult timp.

Distribuție

Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice în cantităţi neglijabile, prin urmare legarea de proteinele plasmatice nu influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul de distribuţie aparent al alopurinol este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugerează o captare relativ extinsă la nivelul ţesuturilor. Concentraţia tisulară nu a fost raportată la oameni, dar este posibil ca alopurinol şi oxipurinol să fie prezente în concentraţiile cele mai mari în ficat şi mucoasa intestinală unde activitatea xantinoxidazei este mare.

Metabolizare

Aproximativ 20% din doza de alopurinol administrată este excretată prin materiile fecale. Eliminarea alopurinol se face în principal prin conversie metabolică la oxipurinol de către enzimele xantin- oxidază şi aldehid-oxidază, și mai puțin de 10% din alopurinolul nemodificat este excretat în urină.

Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 până la 2 ore.

Oxipurinol are o acțiune inhibitorie asupra xantin-oxidazei mai mică decât alopurinol, dar timpul de înjumătăţire plasmatică este mult mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de ore. În consecinţă acţiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se menţine timp de 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacienții cu funcție renală normală oxipurinol se va acumula treptat până la atingerea unei concentrații plasmatice de echilibru. La acești pacienți, la administrarea de 300 mg de alopurinol pe zi, concentrațiile plasmatice de oxipurinol vor fi, în general, de 5-10 mg/l.

Eliminarea

Oxipurinol este eliminat sub formă nemodificată în urină, dar are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung, pentru că este reabsorbit la nivel tubular. Valorile raportate ale timpului de înjumătățire prin eliminare variază între 13,6 ore și 29 ore. Variațiile în designul studiului și/sau clearance-ul creatininei la pacienți pot justifica discrepanțele mari între aceste valori.

Farmacocinetica în insuficienţa renală

Clearance-ul alopurinolului și oxipurinolului este redus semnificativ la pacienții cu funcție renală redusă ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice în terapia cronică. Pacienții cu insuficiență renală ale căror valori ale clearance-ului creatininei au fost cuprinse între 10 și 20 ml/min, au prezentat concentrații plasmatice de oxipurinol de aproximativ 30 mg/l după un tratament prelungit cu 300 mg alopurinol pe zi. Aceasta este aproximativ concentrația care ar fi atinsă la administrarea de doze de 600 mg/zi la pacienți cu funcție renală normală. În consecință, la pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei de alopurinol.

Farmacocinetica la vârstnici

Farmacocinetica medicamentului nu este susceptibilă de a fi modificată, decât în situația afectării funcției renale (vezi Farmacocinetica în insuficienţa renală).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Teratogenitate

În cadrul unui studiu pe şoareci, administrarea intraperitoneală de doze de 50 mg sau 100 mg/kg în zilele 10 sau 13 de gestaţie a dus la anormalităţi fetale. Cu toate acestea, într-un studiu similar pe şobolani care au primit 120 mg/kg în ziua 12 de gestaţie nu au fost observate anormalităţi. Studii extinse cu doze orale mari de alopurinol la şoareci până la 100 mg/kg/zi, la şobolani până la 200 mg/kg/zi şi la iepuri până la 150 mg/kg/zi administrate din ziua 8 până în ziua 16 de gestaţie nu au produs efecte teratogene.

În cadrul unui studiu in vitro în care s-a utilizat glandă salivară fetală de la şoarece în cultură pentru a detecta embriotoxicitatea a indicat faptul că alopurinol nu este de aşteptat să producă embriotoxicitate, fără a cauza simultan toxicitate maternă.

În experimentele la animale, administrarea pe termen lung a unor doze mari de alopurinol a dus la formarea de precipitate de xantină (urolitiază), ceea ce a dus la modificări morfologice ale organelor urinifere.

Nu există date non-clinice suplimentare considerate a fi relevante pentru siguranța clinică, în afara celor incluse în alte secțiuni ale acestui RCP.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister PVC/Alu: 2 ani

Flacon PEÎD: 2 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Alopurinol Sandoz 100 mg comprimate

Blister: PVC/Alu

Mărimi de ambalaj: 20, 30, 50, 60, 100 comprimate 30 x 1 comprimate uni-doză

Flacon: flacoane din PEÎD cu dop din PP cu sistem de siguranță pentru copii sau dop din PP fără sistem de siguranță pentru copii sigilat prin inducție Mărimi de ambalaj: 50, 100, 105, 125, 250, 500 comprimate Alopurinol Sandoz 300 mg comprimate

Blister: PVC/Alu

Mărimi de ambalaj: 30, 60, 100 comprimate

30 x 1 comprimate uni-doză Flacon: flacoane din PEÎD cu sistem de siguranță pentru copii cu dop din PP

Mărimi de ambalaj: 100, 105, 125 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13714/2021/01-18 13715/2021/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Septembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Februarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2021