ALOPURINOL AUROBINDO 100mg comprimate - prospect medicament

M04AA01 alopurinol

Medicamentul ALOPURINOL AUROBINDO 100mg conține substanța alopurinol , cod ATC M04AA01 - Sistemul musculo-scheletic | Antigutoase | Preparate care inhibă producția de acid uric .

Date generale despre ALOPURINOL AUROBINDO 100mg AUROBINDO

Substanța: alopurinol

Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2020

Codul comercial: W65506004

Concentrație: 100mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist al transparent x30 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: APL SWIFT SERVICES (MALTA) LIMITED - MALTA

APP deținător: AUROBINDO PHARMA ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 11183/2018/04

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru alopurinol

100mg, 150mg, 200mg, 300mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu alopurinol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALOPURINOL AUROBINDO 100mg comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alopurinol Aurobindo 100 mg comprimate

Alopurinol Aurobindo 300 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine alopurinol 100 mg.

Fiecare comprimat conţine alopurinol 300 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat .

Fiecare comprimat de 100 mg conține lactoză monohidrat 46,22 mg

Fiecare comprimat de 300 mg conține lactoză monohidrat 138,65 mg

Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Alopurinol Aurobindo 100 mg comprimate

Comprimate rotunde (diametrul de 8 mm), cu margini teșite, neacoperite, marcate cu 'a' și '1' separate cu o linie mediană pe o față și netede pe cealaltă față. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale..

Alopurinol Aurobindo 300 mg comprimate

Comprimate rotunde (diametrul de 11,5 mm), cu margini teșite, neacoperite, marcate cu 'a' și '3' separate cu o linie mediană pe o față și netede pe cealaltă față. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale..

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulți - toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin dietă, inclusiv hiperuricemia secundară cu diverse etiologii și în complicațiile clinice ale stărilor hiperuricemice, în special guta simptomatică, nefropatia urică și pentru dizolvarea și prevenirea formării cristalelor de acid uric - Abordarea terapeutică a formării de calculi de oxalat de calciu, asociată cu hiperuricozurie, atunci când administrarea de lichide, dieta și alte măsuri similare au eșuat.

Copii și adolescenți - hiperuricemie secundară cu diverse etiologii - nefropatie urică în timpul tratamentului pentru leucemie - afecțiuni ereditare cu deficite enzimatice, sindromul Lesch-Nyhan (deficit total sau parțial de hipoxantin- guanină fosforibosil transferază) și deficit de adenin fosfororibosil transferază

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi 2 - 10 mg/kg greutate corporală/zi sau 100-200 mg zilnic în afecțiuni ușoare, 300-600 mg zilnic în afecțiuni moderat severe sau 700 - 900 mg zilnic în afecțiuni severe. Tratamentul ci Alopurinol Aurobindo trebuie inițiat cu o doză mică, de exemplu 100 mg/zi pentru a reduce riscul de reacții adverse iar doza poate fi crescută doar dacă valoarea serică a uraților obținută nu este satisfăcătoare. În cazul în care funcția renală este deficitară se recomandă precauție suplimentară (vezi recomandările privind dozele în caz de tulburări renale).

Copii și adolescenți (cu vârsta sub 15 ani) 10 - 20 mg/kg greutate corporală și zi, până la un maxim de 400 mg zilnic, doza fiind administrată divizat în 3 prize. Utilizarea la copii este rar indicată, cu excepţia situaţiilor de malignitate (în special în leucemie) şi unele tulburări enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan.

Vârstnici:

Nu exista recomandări specifice cu privire la doze, trebuie utilizată cea mai mică doză care produce o reducere satisfăcătoare a valorii serice a uraților. Se vor lua în considerare recomandările de doze în cazul afecțiunilor renale (vezi și pct. 4.4).

Administrarea în insuficienţă renală:

Alopurinolul și metaboliții săi sunt excretați pe cale renală; prin urmare, afectarea funcției renale poate duce la retenţia medicamentului și/sau a metaboliților săi. Timpul de înjumătățire plasmatică poate fi, în consecință, prelungit. Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală:

Clearance-ul creatininei Doze > 20 ml/min doză uzuală 10-20 ml/min 100-200 mg pe zi <10 ml/min 100 mg/zi sau intervale mai mari între administrarea dozelor Trebuie acordată o atenție deosebită în cazul în care există o afectare a funcției renale, tratamentului trebuie inițiat cu o doză maximă de 100 mg pe zi iar creșterea dozei poate fi efectuată doar dacă răspunsul valorilor serice și/sau rata urinară nu sunt satisfăcătoare. În cazul unei insuficienţe renale severe, se recomandă administrarea unor doze mai mici de 100 mg pe zi sau administrarea unei doze de 100 mg la interval mai mare de o zi.

Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată pentru a obține o concentrație plasmatică de oxipurinol mai mică de 100 micromol/l (15,2 mg/l).

Administrarea în insuficienţă hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice în fazele inițiale ale tratamentului.

Tratamentul afecțiunilor care implică circulația mare a uraţilor de exemplu neoplasm, sindrom Lesch-

Nyhan

Înainte de inițierea terapiei citostatice se recomandă administrarea de alopurinol pentru corectarea hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei existente. Este importantă asigurarea adecvată a hidratării pentru a menţine o diureză optimă şi alcalinizarea urinii pentru a creşte solubilitatea urinară a uraţilor/acidului uric. Doza de alopurinol trebuie să fie la valoarea minimă recomandată.

În nefropatia urică sau alte patologii care presupun o funcţie renală compromisă, tratamentul trebuie continuat aşa cum este recomandat în Administrarea în insuficienţă renală.

Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină sau acid uric care pot complica tabloul clinic (vezi, de asemenea, pct. 4.5 şi 4.8).

Monitorizare:

Pentru ajustarea dozelor este necesară monitorizarea la intervale stabilite a concentraţiilor plasmatice de urați şi concentrațiilor urinare de uraţi/acid uric.

Mod de administrare
Administrare orală.

Alopurinol Aurobindo poate fi administrat în doză unică zilnică după masă. Este în general bine tolerat, mai ales când este administrat după masă. Dacă doza zilnică este mai mare de 300 mg şi apar probleme gastro- intestinale doza zilnică trebuie divizată.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Criza acută de gută:

Tratamentul cu alopurinol nu poate fi iniţiat în timpul unei crize de gută, deoarece poate precipita apariţia de noi crize.

În stadiile incipiente ale tratamentului cu alopurinol ca medicament uricozuric, acesta poate precipita o criză acută de artrită gutoasă. Ca urmare, se recomandă administrarea profilactică de antiinflamatoare nesteroidiene, sau de colchicină cel puţin 1 lună la inițierea tratamentului. Pentru detalii privind dozele, precauţii şi atenţionări trebuie consultată literatura de specialitate.

Dacă apare o criză acută de gută în timpul terapiei cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleaşi doze, în plus se va administra concomitent un antiinflamator nesteroidian pentru a trata criza de gută.

Administrarea de alopurinol trebuie întreruptă imediat după apariția unei erupții pe piele sau a altor dovezi de sensibilitate. La pacienții cu insuficiență hepatică sau renală trebuie utilizate doze reduse. Pacienții aflați sub tratament pentru hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă, de exemplu cu diuretice sau inhibitori ai ECA, pot prezenta o insuficiență concomitentă a funcției renale, iar alopurinolul trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți.

Hiperuricemia asimptomatică:

Hiperuricemia asimptomatică nu este, în general, considerată o indicație terapeutică pentru utilizarea alopurinolului. Aportul de lichide și modificarea dietei cu abordarea cauzei care stă la baza acestui proces pot ameliora această situaţie.

Depozite de xantină:

În cazul în care formarea uraților este puternic crescută (de exemplu în bolile maligne şi tratamentul lor, sindromul Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate rareori să crească astfel încât să determine formarea de depozite în ţesuturi la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micşorat printr-o hidratare adecvată pentru a obţine o diluare optimă a urinii.

Impactul asupra litiazei renale urice:

Tratamentul adecvat cu alopurinol poate duce la dizolvarea semnificativă a calculilor renali de acid uric de la nivelul bazinetului, cu posibilitatea de a îndepărta posibilul impact la nivelul ureterului. În cazul tratamentului pentru gută renală și litiazei renale urice, volumul urinar trebuie să fie cel puțin 2 l pe zi și pH- ul urinei trebuie să fie în limitele 6,4-6,8.

Sindrom de hipersensibilitate, sindromul Stevens Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET)

Reacţiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, incluzând exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) şi SSJ/NET. Aceste reacții sunt diagnosticate clinic, iar prezentările lor clinice rămân baza pentru luarea deciziilor.Tratamentul cu alopurinol trebuie IMEDIAT întrerupt dacă apar astfel de reactii. Pacienților cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN nu trebuie sa li se mai adminstreze alopurinol. Corticosteroizii pot fi utili în depășirea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate.

Insuficiență renală cronică

Pacienții cu insuficiență renală cronică și cei care utilizează concomitent diuretice , în timpul tratamentului cu alopurinol pot prezenta risc crescut de a dezvolta reacții de hipersensibilitate, inclusiv SSJ/NET. Este necesară o monitorizare specială pentru detectarea simptomelor de apariţie a sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET şi pacientul trebuie informat de necesitatea întreruperii tratamentului imediat și pentru totdeauna la prima apariție a simptomelor (vezi pct. 4.8).

Alela HLA-B*5801

Alela HLA-B*5801 a fost identificată ca fiind un factor de risc de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate și SSJ/NET la alopurinol. Frecvența prezenței alelei HLA-B*5801 variază foarte mult, funcție de populațiile etnice: până la 20% la populația chineză HAN, 8-15% la cea tailandeză, în jur de 12% la populația coreană și 1-2% la indivizii de origine japoneză sau europeană. La pacienții care fac parte din subgrupele la care prevalența acestor alele este mare trebuie luată în considerare efectuarea screeningului pentru alela HLA-B*5801 înainte de inițierea tratamentului cu alopurinol. Prezența unor afecțiuni renale cronice constituie un risc în plus pentru acești pacienți. În cazul în care nu este posibilă genotiparea alelei HLA-B*5801 la pacienții din populațiile chineză HAN, tailandeză sau coreană, inițierea tratamentului cu alopurinol trebuie luată în considerare numai după evaluarea atentă a beneficiilor și numai dacă acestea sunt considerate mai mari decât riscurile posibile. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți. Dacă un pacient este cunoscut a fi purtător de alelă HLA-B*5801, (în special cei cu descendență din populația chineză Han, tailandeză sau coreană) tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există alte opțiuni terapeutice și beneficiile depășesc riscurile. Este necesară o atenție sporită pentru semnele sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET și pacienții trebuie informați asupra întreruperii tratamentului imediat de la apariția primelor simptome. SSJ/NET pot să apară și la pacienți care nu sunt purtători de alelă HLA-B*5801, indiferent de populația etnică.

Tulburări tiroidiene

S-au observat valori crescute ale TSH (> 5,5 μIU/ml) la pacienții tratați pe termen lung cu alopurinol (5,8%) într-un studiu deschis de extensie de lungă durată. Se recomandă precauție atunci când alopurinolul este utilizat la pacienții cu disfuncție tiroidiană.

Lactoză

Comprimatele de Alopurinol Aurobindo conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe fiecare comprimat, adică practic 'nu conține sodiu'

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

6-mercaptopurina şi azatioprina:

În momentul administrării concomitente a 6-mercaptopurinei şi azotioprinei cu alopurinol trebuie administrată un sfert din doza recomandată de 6-mercaptopurină sau azotioprină . Alopurinolul este un inhibitor al xantin oxidazei și contracarează inactivarea metabolică a azatioprinei și 6-mercaptopurinei. Concentrațiile serice ale acestor medicamente pot atinge niveluri toxice, cu excepția cazului în care se efectuează o reducere a dozei.

Vidarabina (Adenin Arabinozida):

Dovezile existente sugerează că timpul de înjumătățire plasmatică al vidarabinei este crescut în prezenţa alopurinolului. Când cele două medicamente sunt administrate concomitent este necesară o atenţie deosebită pentru a recunoaşte efectele toxice.

Salicilaţii şi agenţii uricozurici:

Oxipurinolul, metabolitul principal terapeutic activ al alopurinolului, este excretat pe cale renală similar uraţilor. Prin urmare medicamentele cu acţiune uricozurică cum este probenecidul sau salicilaţii administraţi în doze mari pot accelera eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate duce la scăderea activităţii terapeutice a alopurinolului, dar semnificaţia clinică trebuie evaluată individual.

Clorpropamida:

Dacă alopurinolul este administrat concomitent cu clorpropamida, în cazul unei funcţii renale reduse, creşte riscul de prelungire a activității hipoglicemiante, deoarece alopurinolul şi clorpropamida sunt competitori la nivelul tubilor renali.

Anticoagulantele cumarinice:

S-a raportat o creştere a efectului warfarinei şi a altor anticoagulante în cazul administrării concomitente cu alopurinol, de aceea pacienţii care utilizează anticoagulante trebuie atent monitorizaţi.

Fenitoina:

Alopurinolul poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei, dar semnificaţia clinică nu este încă cunoscută.

Teofilina:

A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacţiunii ar putea fi explicat de implicarea xantin oxidazei în metabolizarea teofilinei la om. Concentrațiile plasmatice ale teofilinei trebuie monitorizate atunci când se inițiază tratamentul cu alopurinol sau la creşterea dozelor.

Ampicilina/amoxicilina:

A fost raportată creşterea incidenței erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienţii care au utilizat ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol comparativ cu pacienţii care nu au utilizat concomitent aceste medicamente. Cauza acestei interacţiuni nu a fost stabilită. Totuşi, se recomandă prescrierea unui medicament alternativ la ampicilină sau amoxicilină la pacienţii care utilizează şi alopurinol.

Citostatice

Administrarea de alopurinol concomitent cu citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină, halogenuri de alchil) a determinat mai frecvent apariția de discrazie sanguină, decât în cazul administrării în monoterapie. Ca urmare, trebuie efectuată la intervale regulate monitorizarea hemoleucogramei.

Ciclosporina

Raportările primite sugerează o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei în cazul administrării concomitente cu alopurinol. Trebuie luată în considerare o eventuală creştere a toxicităţii ciclosporinei dacă este administrată concomitent cu alopurinol.

Didanozina:

La voluntari sănătoşi şi la pacienţi diagnosticați cu SIDA care utilizează didanozină, Cmax plasmatică a acesteia şi valorile ASC au fost dublate la administrarea concomitentă de alopurinol (300 mg pe zi), fără a influenţa timpul de înjumătăţire plasmatică. Administrarea concomitentă a acestor două medicamente nu este în general recomandată. Dacă administrarea concomitentă este absolut obligatorie este necesară reducerea dozei de didanozină şi monitorizarea strictă a pacientului.

Diuretice:

S-a raportat o interacțiune între alopurinol și furosemide, ceea ce a dus la o creștere a concentrației plasmatice de urați și oxipurinol.

S-a raportat o creștere a riscului de reacții adverse de sensibilitate la administrarea alopurinolului concomitent cu diuretice, în special tiazidice, mai ales la pacienții cu insuficiență renală.

Inhibitori ai ECA:

În cazul administrării concomitente de alopurinol și captopril, riscul reacțiilor cutanate poate fi crescut, în special în cazurile de insuficiență renală cronică.

Hidroxidul de aluminiu

Dacă se administrează concomitent hidroxid de aluminiu, alopurinolul poate avea un efect atenuat. Trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea ambelor medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există suficiente dovezi privind siguranța alopurinolului în timpul sarcinii la om. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale au arătat rezultate neconcludente (vezi pct. 5.3). Se utilizează în sarcină doar în cazul în care nu există altă alternativă terapeutică mai sigură și atunci când boala în sine reprezintă un risc pentru mamă sau făt.

Alăptarea

Raportările indică faptul că alopurinolul şi oxipurinolul sunt excretaţi în laptele matern. S-a demonstrat existenţa unei concentraţii de 1,4 mg/l alopurinol şi 53,7 mg/l oxipurinol în laptele matern la femeile care au utilizat alopurinol 300 mg/zi. Totuşi nu există date privind efectele alopurinolului şi ale metaboliţilor săi asupra sugarilor alăptaţi. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/abținerea de la terapia cu alopurinol, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece au fost raportate reacţii adverse cum sunt somnolenţă, vertij şi ataxie în timpul tratamentului cu alopurinol, pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activități periculoase, până când nu există convingerea că alopurinolul nu le afectează abilităţile necesare acestor activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică modernă care să susţină determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia dependent de doza administrată sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente.

Categoriile de frecvenţe atribuite reacţiilor adverse sunt bazate pe estimări: pentru majoritatea acestora, nu există date adecvate pentru calculul incidenţei. Reacţiile adverse atribuite alopurinolului au fost raportate rareori sau foarte rar în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Clasificarea frecvenţei se bazează pe următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10) ;

Frecvente (≥1/100 şi <1/10) ;

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100) ;

Rare (≥1/10000 şi ≤1/1000) ;

Foarte rare (≤1/10000) ;

Reacţiile adverse asociate administrării alopurinolului sunt în general rare şi minore. Incidenţa acestora este mai mare în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau hepatice.

Tabel 1 Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă

Infecții și infestări Foarte rare furunculoză

Tulburări hematologice și Foarte rare agranulocitoză1, limfatice granulocitoză,

anemie aplastică1, trombocitopenie1, leucopenie, leucocitoză, eozinofilie aplazie eritocitară.

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente reacții de hipersensibilitate2

imunitar Foarte rare Limfomul cu celule T angioimunoblastic3 Tulburări metabolice și de Foarte rare diabet zaharat, nutriție hiperlipidemie

Tulburări psihice Foarte rare depresie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare comă,

paralizie, ataxie, neuropatie periferică, parestezii, somnolență, cefalee, disgeuzie Tulburări oculare Foarte rare cataractă, tulburări de vedere, modificări maculare

Tulburări acustice și Foarte rare vertij vestibulare

Tulburări cardiace Foarte rare angină pectorală,

bradicardie Tulburări vasculare Foarte rare hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin frecvente vărsături4,

greață4 Foarte rare hematemeză,

steatoree, stomatită, modificarea peristalticii colonului Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente valori anormale ale teste funcționale hepatice 5

Rare hepatită (incluzând necroză hepatocelulară și hepatită granulomatoasă)5

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente erupții cutanate tranzitorii, țesutului subcutanat Rare Sindrom Stevens-

Johnson/necroliză epidermică toxică6

Foarte rare angioedem7, erupții induse de medicament, alopecie, modificări ale culorii părului

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare dureri musculare ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale și ale căilor Foarte rare hematurie,

urinare azotemie Tulburări ale aparatului genital Foarte rare infertilitate la bărbați, și sânului disfuncție erectilă,

ginecomastie Tulburări generale și la nivelul Foarte rare edeme, locului de administrare stare generală de rău,

astenie, pirexie8 Investigații diagnostice Frecvente creștere a concentrației plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană 9

1 Au fost raportate foarte rar trombocitopenie, agranulocitoză și anemie aplastică, în special la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică, susținând necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți 2A fost raportată apariția unei tulburări de hipersensibilitate întârziată multi-organ (cunoscută sub denumirea de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS), cu manifestări variabile: pirexie, erupții cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, valori anormale ale testelor funcției hepatice și sindromul dispariției ductelor biliare intrahepatice (distrugerea și dispariția căilor biliare intrahepatice). Pot fi afectate și alte organe (de exemplu ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu alopurinol, administrarea trebuie întreruptă imediat și definitiv. Tratamentul nu trebuie reluat la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandată pentru tratarea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată. Dacă apar reacții de sensibilitate generalizate, acestea au fost asociate cu tulburări renale și/sau hepatice mai ales în cazul unui sfârșit letal .

3Limfomul cu celule T angioimunoblastic a fost descris foarte rar ca urmare a unei biopsii în cadrul unei limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibil la întreruperea tratamentului cu alopurinol.

4 În cadrul unor studii clinice de început au fost raportate reacţii ca greaţă şi vărsături. Rapoarte suplimentare au sugerat că aceste reacţii nu sunt semnificative şi pot fi evitate prin administrarea alopurinolului după mese.

5 Disfuncţia hepatică poate evolua fără alte semne de hipersensibilitate generalizată.

6 Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții de hipersensibilitate și pot să apară oricând pe durata tratamentului. Pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori supranivelate sau purpurice și rar modificări exfoliative, ca în cazul sindromului Stevens Johnson și necrolizei epidermice toxice (SSJ/NET). Cel mai crescut risc de apariție a SSJ și NET, sau a altor reacții de hipersensibilitate grave, este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate în abordarea acestor reacții este prin diagnosticarea precoce și întreruperea imediată a utilizării oricărui medicament suspectat. Tratamentul cu alopurinol trebuie oprit imediat dacă apar astfel de reacții. Dacă reacţiile cutanate sunt de intensitate uşoară, după ameliorarea simptomelor se poate reîncepe tratamentul cu alopurinol cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi), doze care apoi pot fi crescute. Dacă reacţiile cutanate reapar, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă pentru totdeauna, deoarece pot să apară reacţii de hipersensibilitate grave (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SSJ/NET, sau alte reacții de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, nu se va relua utilizarea alopurinolului, din cauza potențialului de reacții grave sau reacții cu evoluție letală. Diagnosticul clinic de SSJ/NET și alte reacții de hipersensibilitate stă la baza deciziei terapeutice. Dacă astfel de reacţii apar în oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă imediat și definitiv.

7 Angioedemul a fost raportat singur sau în asociere cu semne și simptome de hipersensibilitate generalizată.

8 Pirexia a fost raportată ca atare sau însoțită de semne și simptome de hipersensibilitate generalizată (vezi Tulburări ale sistemului imunitar).

9Apariția creșterii valorilor hormonului de stimulare tiroidian (TSH) în studiile relevante nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au fost observate valori ale TSH care indică hipotiroidismul subclinic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

A fost raportată ingestia de până la 22,5 g alopurinol fără apariția reacțiilor adverse.

Simptome și semne cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea și amețelile au fost raportate la pacienți după utilizarea a 20 g alopurinol. Pacienții s-au recuperat după instituirea unor măsuri suportive.

Supradozajul masiv cu alopurinol poate duce la inhibarea considerabilă a activităţii xantin-oxidazei, care nu are consecinţe clinice, cu excepția administrării concomitente cu alte medicamente, în special 6 mercatopurina şi/sau azatioprina. Se recomandă o hidratare adecvată pentru a menţine o diureză optimă care facilitează eliminarea alopurinolului și a metaboliților săi. Se poate recurge la hemodializă, dacă este necesar.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric, codul ATC: M04AA01.

Mod de actiune:

Alopurinolul este un inhibitor al xantinoxidazei. Alopurinolul şi principalul său metabolit oxipurinolul scad concentrațiile plasmatice și urinare ale acidului uric prin inhibarea xantinoxidazei, o enzimă care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină şi a xantinei în acid uric. În plus față de inhibarea catabolismului purinei, la unii pacienţii cu hiperuricemie, inhibarea de novo a biosintezei purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, prin mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ ribosid-alopurinol şi ribosid-7 oxipurinol.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Alopurinolul este activ în cazul administrării pe cale orală şi este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal.

În cadrul studiilor, alopurinolul a fost detectat în sânge după 30-60 minute de la administrare.

Biodisponbilitatea sa estimată variază între 67% şi 90%. Concentraţia plasmatică maximă a alopurinolului este atinsă în general după aproximativ 1,5 ore de la administrarea orală, dar scade rapid şi este foarte puţin detectabil după 6 ore. Concentrațiile plasmatice maxime ale oxipurinolului sunt atinse în general după 3-5 ore de la administrarea orală şi scad mult mai lent.

Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice în cantităţi neglijabile, prin urmare legarea de proteinele plasmatice nu influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul de distribuţie aparent al alopurinolului este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugerează o captare relativ extinsă la nivelul ţesuturilor. Concentraţia tisulară nu a fost raportată la oameni, dar este posibil ca alopurinolul şi oxipurinolul să fie prezenţi în concentraţii mari în ficat şi mucoasa intestinală, unde activitatea xantin oxidazei este mare.

Aproximativ 20% din doza administrată de alopurinol este eliminată nemodificată prin materiile fecale in 48- 72 ore. Eliminarea alopurinolului se face în principal prin conversia metabolică la oxipurinol de către enzimele xantin-oxidază şi aldehid-oxidază, și mai puțin de 10% din medicamentul nemodificat este excretat în urină. Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 până la 2 ore.

Oxipurinolul are o acţiune inhibitorie mai slabă asupra xantin-oxidazei decît alopurinolul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică este mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de ore. În consecinţă, acţiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se menţine timp de 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacienţii cu funcţie renală normală, oxipurinolul este acumulat treptat până la obţinerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru. La aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice de oxipurinol sunt de 5-10 mg/l după administrarea unei doze de 300 mg alopurinol pe zi.

Oxipurinolul este eliminat sub formă nemodificată în urină, dar are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare prelungit, datorită reabsorbției tubulare. Valorile raportate ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază între 13,6 ore și 29 ore. Variațiile protocolului studiului și/sau clearance-ului creatininei la pacienți pot justifica discrepanțele considerabile ale acestor valori.

Farmacocinetica la pacienții cu insuficienţă renală

La pacienţii cu disfuncţie renală, clearance-ul alopurinolului şi oxipurinolului poate să scadă, ceea ce duce la creşterea concentraţiei plasmatice în cazul unui tratament de lungă durată. Pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei între 10 şi 20 ml/min, prezintă concentraţii plasmatice de oxipurinol de aproximativ 30 mg/l după un tratament prelungit cu alopurinol 300 mg/zi. Aceste concentraţii pot fi atinse la pacienţii cu funcţie renală normală după administrarea unei doze de 600 mg alopurinol pe zi. În consecinţă la pacienţii cu insuficienţă renală dozele de alopurinol trebuie reduse.

Farmacocinetica la pacienții vârstnici

La pacienţii vârstnici farmacocinetica alopurinolului nu pare a fi modificată semnificativ, decât în situaţia prezenţei unei insuficienţe renale (vezi Farmacocinetica la pacienții cu insuficienţă renală).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Mutagenitate

Studii citogenetice in vitro au arătat că alopurinolul nu induce aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor sanguine umane la concentraţii până la 100µg/ml şi in vivo la doze până la 600 mg/zi pe o perioadă de 40 luni.

Alopurinolul nu produce nitroso-compuşi şi nu influențează transformarea limfocitelor in vitro.

Dovezile investigaţiilor citologice şi biochimice sugerează că alopurinolul nu are efecte de deteriorare a

ADN în orice stadiu al ciclului celular şi nu are efect mutagenic.

Carcinogenitate

În studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au fost puse în evidenţă probe de carcinogenitate după un tratament de 2 ani cu alopurinol.

Teratogenitate

În cadrul unui studiu efectuat la şoareci cărora li s-au administrat intraperitoneal doze de 50 mg sau 100 mg/kg pe zi în zilele 10 sau 13 de gestaţie au rezultat malformații fetale. Totuşi, într-un studiu similar efectuat la şobolani cărora li s-au administrat 120 mg/kg pe zi în ziua 12 de gestaţie nu au fost observate anormalităţi. Studii extinse efectuate cu doze mari de alopurinol administrate oral în ziua 8 până în ziua 16 de gestaţie - la şoareci 100 mg/kg și zi, la şobolani până la 200 mg/kg și zi şi la iepuri până la 150 mg/kg și zi - nu au produs efecte teratogene.

În cadrul unui studiu in vitro în care s-a utilizat în cultură glandă salivară fetală de la şoarece pentru a detecta embriotoxicitatea a indicat faptul că alopurinolul nu este de aşteptat să producă embriotoxicitate, în afara cazurilor în care s-a produs o toxicitate maternă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă K 30

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele de Alopurinol Aurobindo sunt disponibile în blistere din folie din aluminiu transparent și în flacoane din PEÎD, albe, opace, cu sistem de închidere din polipropilenă opacă, albă, cu bandă de etanșare prin inducție.

Mărimi de ambalaj:

Cutii cu blistere: 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate

Cutii cu flacoane din PEÎD: 250 de comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11183/2018/01-09 11184/2018/01-09

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2018