ALMACOR DUO 40mg / 5mg comprimate filmate prospect medicament

Almacor Duo 20 mg/5 mg comprimate filmate

Almacor Duo 40 mg/5 mg comprimate filmate

Almacor Duo 40 mg/10 mg comprimate filmate

Almacor Duo 20 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Almacor Duo 40 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Almacor Duo 40 mg/10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Almacor Duo 20 mg/5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu 'L“ pe o față, netede pe cealaltă față, cu diametru de 6,1 mm.

Almacor Duo 40 mg/5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu 'I“ pe o față, netede pe cealaltă față, cu diametru de 8,1 mm.

Almacor Duo 40 mg/10mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare maroniu-roșu, marcate cu 'H“ pe o față, netede pe cealaltă față, cu diametru de 8,1 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Almacor Duo este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1).

Doza recomandată de Almacor Duo este de 1 comprimat pe zi.

Almacor Duo 20 mg/5 mg se administrează la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în monoterapie.

Almacor Duo 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Almacor Duo 20 mg/5 mg.

Almacor Duo 40 mg/10 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Almacor Duo 40 mg/5 mg.

Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.

Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Almacor Duo care conţin aceleaşi doze ale componentelor.

Almacor Duo poate fi administrat cu sau fără alimente.

În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de olmesartan medoxomil 40 mg, tensiunea arterială trebuie strict monitorizată.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min), conform experienţei limitate de administrare de doze mari la această grupă de pacienţi, doza maximă este de olmesartan medoxomil 20 mg o dată pe zi. Utilizarea de Almacor Duo la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este recomandată (vezi pct. 4.4, pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.

Almacor Duo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de olmesartan medoxomil 10 mg zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca urmare, Almacor Duo trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Utilizarea Almacor

Duo la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3)

Siguranţa şi eficacitatea olmesartan medoxomil/amlodipină pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).

Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.

Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă a Almacor Duo cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Din cauza componentei amlodipină, Almacor Duo este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu:

- hipotensiune arterială severă, - şoc (inclusiv şocul cardiogen), - obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare), - insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut.

La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei situaţii înainte de administrarea de Almacor Duo sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu: pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Când se utilizează Almacor Duo la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Almacor Duo nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) (vezi pct.

4.2, pct. 5.2). Nu există experienţă cu privire la administrarea de Almacor Duo la pacienţii cu transplant renal recent sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance-ul creatininei < 12 ml/min).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Almacor Duo la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. Utilizarea Almacor Duo la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Similar altor antagonişti de angiotensină II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară hiperkaliemie. La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Almacor Duo cu litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Din cauza componentei amlodipină din Almacor Duo, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea

Almacor Duo nu este recomandată la aceşti pacienţi.

La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, cu amlodipină, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA

III-IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi a mortalităţii.

În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică cu pierdere substanțială în greutate la pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la inițierea medicamentului, probabil determinată de o reacție de hipersensibilitate întârziată locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au demonstrat adeseori atrofia vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie reiniţiat. Dacă diareea nu se ameliorează în cursul săptămânii după întreruperea tratamentului, trebuie consultat și un alt specialist (de exemplu un gastroenterolog).

Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al

Almacor Duo poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.

Creşterea dozei la persoane vârstnice trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care nu este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Almacor Duo

Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu

Efectul de scădere al tensiunii arteriale al Almacor Duo poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa blocante, diuretice).

Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Almacor Duo

Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu: heparină, inhibitori ai ECA) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Almacor

Duo medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului, este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului.

În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi, rar, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă a Almacor Duo cu litiul (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea concomitentă a Almacor Duo cu litiul, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.

Administrare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective

În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu

AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t1/2. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacțiunii dintre medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).

După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului.

Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a olmesartanului medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente.

In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului

P450 enumerate mai sus.

Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Almacor Duo

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei.

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la persoanele vârstnice. Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă observarea atentă a pacienților şi poate fi necesară ajustarea dozei.

În cazul administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, Hypericum perforatum).

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând potenţarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere al tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive.

În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau a warfarinei.

Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie.

La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.

Există riscul creșterii concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în sânge atunci când este administrat concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, după caz.

Inhibitorii Țintei Mecanice a Rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR cum ar fi sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul administrării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

Într-un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de 40% a concentrațiilor de ciclosporină atunci când este administrată concomitent cu amlodipină.

Administrarea concomitentă a Almacor Duo cu ciclosporină poate crește expunerea la ciclosporină.

Monitorizarea prin intermediul nivelelor de ciclosporină în timpul utilizării concomitente și reducerea dozei de ciclosporină ar trebui efectuată după cum este necesar.

Nu există date cu privire la utilizarea Almacor Duo la gravide. La animale, nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu Almacor Duo.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)

Administrarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în cursul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deoarece nu există date epidemiologice controlate asupra riscului utilizării antagoniştilor angiotensinei II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri similare. În cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la antagonişti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcină se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai angiotensinei II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Amlodipinặ (substanţă activă din Almacor Duo)

Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui travaliu prelungit.

În concluzie, Almacor Duo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este contraindicat în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

La şobolani, olmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă olmesartanul se excretă în laptele matern.

Amlodipina se excretă în laptele matern. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată la un interval intercuartil de 3 - 7%, cu maximum 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor este necunoscut. Almacor Duo nu este recomandat în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau prematur.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

Almacor Duo poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pot să apară ocazional la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv ameţeli, cefalee, greaţă sau oboseală care pot afecta abilitatea reacţiilor. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Almacor Duo sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).

Reacţiile adverse ale Almacor Duo în studii clinice, după punerea pe piaţă şi raportate spontan au fost enumerate în tabelul de mai jos ca reacţii adverse ale fiecărui component în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina, având la bază profilul de siguranţă al acestor substanţe.

Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme şi Combinaţia în Olmesartan Amlodipina organe doză fixă olmesartan/ amlodipina

Tulburări hematologice Leucocitopenie Foarte rare şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare frecvente

Tulburări ale sistemului Reacţii alergice/ Rare Foarte rare imunitar Hipersensibilitate la medicament

Reacţii anafilactice Mai puţin frecvente

Tulburări metabolice şi Hiperglicemie Foarte rare de nutriţie Hiperkaliemie Mai puţin Rare frecvente

Hipertrigliceridemie Frecvente

Hiperuricemie Frecvente

Tulburări psihice Confuzie Rare

Depresie Mai puţin frecvente

Insomnie Mai puţin frecvente

Iritabilitate Mai puţin frecvente

Scăderea libidoului Mai puţin frecvente

Modificări ale Mai puţin dispoziţiei (inclusiv frecvente anxietate)

Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente nervos Disgeuzie Mai puţin frecvente

Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în special la începutul tratamentului)

Hipertonie Foarte rare

Hipoestezie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Letargie Mai puţin frecvente

Parestezie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Neuropatie periferică Foarte rare

Ameţeli posturale Mai puţin frecvente

Tulburări de somn Mai puţin frecvente

Somnolenţă Frecvente

Sincopă Rare Mai puţin frecvente

Tremor Mai puţin frecvente

Tulburare Necunoscută extrapiramidală

Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente (inclusiv diplopia)

Tulburări acustice şi Tinitus Mai puţin vestibulare frecvente

Vertij Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Tulburări cardiace Angină pectorală Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente (inclusiv agravarea anginei pectorale)

Aritmie (inclusiv Mai puțin bradicardia, tahicardia frecvente ventriculară şi fibrilaţia atrială)

Infarct miocardic Foarte rare

Palpitaţii Mai puţin Frecvente frecvente

Tahicardie Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Mai puţin Rare Mai puţin frecvente frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin ortostatică frecvente

Hiperemie facială Rare Frecvente tranzitorie

Vasculită Foarte rare

Tulburări respiratorii, Bronşită Frecvente toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin Frecvente Mai puţin frecvente frecvente

Dispnee Mai puţin Frecvente frecvente

Faringită Frecvente

Rinită Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări gastro- Durere abdominală Frecvente Frecvente intestinale Stări alterate ale Frecvente intestinului (inclusiv diareea şi constipaţia)

Constipaţie Mai puţin frecvente

Diaree Mai puţin Frecvente frecvente

Xerostomie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Dispepsie Mai puţin Frecvente Frecvente frecvente

Gastrită Foarte rare

Gastroenterită Frecvente

Hiperplazie gingivală Foarte rare

Greaţă Mai puţin Frecvente Frecvente frecvente

Pancreatită Foarte rare

Durere abdominală Mai puţin superioară frecvente

Vărsături Mai puţin Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente frecvente

Enteropatie Foarte rare asemănătoare celei din boala celiacă (sprue) (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale Frecvente Foarte rare enzimelor hepatice (mai consistente în prezenţa colestazei)

Hepatită Foarte rare

Icter Foarte rare

Hepatită autoimună* Necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecia Mai puţin ţesutului subcutanat frecvente

Angioedem Rare Foarte rare

Dermatită alergică Mai puţin frecvente

Eritem multiform Foarte rare

Exantem Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Dermatită exfoliativă Foarte rare

Hiperhidroză Mai puţin frecvente

Fotosensibilitate Foarte rare

Prurit Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Purpură Mai puţin frecvente

Edem Quincke Foarte rare

Erupţie cutanată Mai puţin Mai puţin Mai puţin tranzitorie frecvente frecvente frecvente

Decolorarea pielii Mai puţin frecvente

Sindrom Stevens- Foarte rare

Johnson

Necroliza epidermică Necunoscută toxică

Urticarie Rare Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Tulburări musculo- Edem articular Frecvente scheletice şi ale ţesutului Artralgie Mai puţin conjunctiv frecvente

Artrită Frecvente

Dorsalgie Mai puţin Frecvente Mai puţin frecvente frecvente

Spasm muscular Mai puţin Rare Frecvente frecvente

Mialgie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Durere în extremităţi Mai puţin frecvente

Dureri scheletice Frecvente

Tulburări renale şi ale Insuficienţă renală Rare căilor urinare acută

Hematurie Frecvente

Creşterea frecvenţei Mai puţin urinării frecvente

Tulburări de micţiune Mai puţin frecvente

Nicturie Mai puţin frecvente

Polachiurie Mai puţin frecvente

Insuficienţă renală Rare

Infecţia tractului urinar Frecvente

Tulburări ale aparatului Disfuncţie Mai puţin Mai puţin genital şi sânului erectilă/impotenţă frecvente frecvente

Ginecomastie Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la Astenie Mai puţin Mai puţin Frecvente nivelul locului de frecvente frecvente administrare Durere în piept Frecvente Mai puţin frecvente

Edem facial Rare Mai puţin frecvente

Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente

Simptome Frecvente asemănătoare gripei

Letargie Rare

Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Edem Frecvente Foarte frecvente

Durere Frecvente Mai puţin frecvente

Edem periferic Frecvente Frecvente

Edem cu godeu Frecvente

Investigaţii diagnostice Creşterea Mai puţin Rare creatininemiei frecvente

Creşterea concentrației Frecvente plasmatice a creatin fosfokinazei

Scăderea potasemiei Mai puţin frecvente

Creşterea uremiei Frecvente

Creşterea uricemiei Mai puţin frecvente

Creşterea valorilor Mai puţin serice a gama glutamil frecvente transferazei

Scăderea greutăţii Mai puţin corporale frecvente

Creşterea greutăţii Mai puţin corporale frecvente

* După punerea pe piață au fost raportate cazuri de hepatită autoimună cu o latență de la câteva luni până la ani, care au fost reversibile după întreruperea olmesartanului.

În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză. Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal la pacienţii trataţi cu amlodipină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există experienţă privind supradozajul cu olmesartan medoxomil/amlodipină. Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia poate fi întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală).

Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să determine vasodilataţie periferică marcată cu hipotensiune arterială marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces.

Edemul pulmonar noncardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 de ore după ingestie) și necesită suport ventilator.

Măsurile de resuscitare timpurie (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină reduce substanţial absorbţia amlodipinei.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Almacor Duo necesită tratament intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar.

Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe contraindicaţii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a contracara efectele blocării canalelor de calciu.

Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul

ATC: C09DB02.

Almacor Duo este o combinaţie în doză fixă între un antagonist al receptorului de angiotensină II, olmesartan medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinaţia în doză fixă dintre aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte.

Olmesartan medoxomil/Amlodipină

Într-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8 săptămâni, efectuat la 1940 de pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian), tratamentul cu fiecare combinaţie de doze a Almacor Duo a determinat scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinaţia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia 40 mg/5 mg) şi -30/-19 mmHg (combinaţia 40 mg/10 mg).

Almacor Duo 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică, în clinostatism, cu 2,5/1,7 mm Hg în plus faţă de Almacor Duo 20 mg/5 mg. În mod similar, Almacor Duo 40 mg/10 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mm Hg faţă de Almacor Duo 40 mg/5 mg.

Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mm Hg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru Almacor Duo 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al Almacor Duo a fost, în general, obţinută în primele 2 săptămâni de tratament.

Un al doilea studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării amlodipinei la tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată după 8 săptămâni administrare de olmesartan medoxomil 20 mg, în monoterapie.

La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu olmesartan medoxomil 20 mg , tensiunea arterială sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mm Hg, după un tratament cu durata de 8 săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a determinat reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).

Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mm Hg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi numai cu 20 mg olmersatan medoxomil.

Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu amlodipină 5 mg.

La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu amlodipină 5 mg , tensiunea arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mm Hg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/-9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale cu-16,7/-9,5 mmHg (p <0,0001).

Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la grupul tratat cu Almacor Duo 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat cu Almacor Duo 40 mg/5 mg.

Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este controlată terapeutic, care urmează tratament combinat cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină, administrat în doză medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină sau olmesartan, utilizate în monoterapie, până la doză maximă.

Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al olmesartan medoxomil/amlodipin, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic de 71% - 82% şi cu eficacitate menţinută în interval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.

Efectul antihipertensiv al Almacor Duo a fost similar, indiferent de vârstă şi sex şi a fost asemănător la pacienţii cu şi fără diabet zaharat.

În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea susţinută a utilizării olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg/5 mg, la 49-67 % dintre pacienţi.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)

Componenta olmesartan medoxomil a Almacor Duo este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II de tip 1 (AT1).

Olmesartanul medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartanul blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legării sale de receptorul AT1, la nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT1) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi II şi la uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere de lungă durată a tensiunii arteriale, dependentă de doză.

Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.

După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.

În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni de la iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.

Efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.

Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din diabet (The Randomised

Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul microalbuminuriei. În timpul duratei medii de urmărire de 3,2 ani, pacienţilor le-a fost administrat fie olmesartan, fie placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor

ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA).

Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind criteriul de evaluare primar de timp până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferențelor tensiunii arteriale această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la 8,2% dintre pacienţii din grupul de olmesartan (178 din 2160 pacienți) și 9,8% în grupul placebo (210 din 2139).

Criteriile de evaluare secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 de pacienți (4,3%) cu olmesartan și la 94 de pacienți (4,2%) cu placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) față de 3 pacienți (0,1%)), în pofida unor frecvențe similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 pacienţi (0,6%) faţă de 8 pacienţi ( 0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienţi (0,8%) comparativ cu 26 pacienți (1,2%)) și mortalitate non-cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)).

Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15 pacienţi (0,7%)), care a fost determinată în principal de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale.

În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in

Diabetic Nephropathy Trial) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi, japonezi și chinezi, şi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmărire de 3,1 ani, pacienţilor le-a fost administrat fie olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.

Criteriul de evaluare primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininemiei, boală renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a avut loc la 116 de pacienţi din grupul olmesartan (41,1%) și 129 de pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p= 0,791). Criteriul de evaluare final compus cardiovascular secundar a apărut la 40 de pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și 53 de pacienți li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul de evaluare cardiovascular compus a inclus deces cardiovascular la 10 (3,5%) pacienții tratați cu olmesartan comparativ cu 3 (1,1%) care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) comparativ cu 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-fatal 8 (2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și infarct miocardic non-fatal 3 (1,1%) față de respectiv 7 (2,5%).

Amlodipină (substanţă activă din Almacor Duo)

Componenta amlodipină din Almacor Duo este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare dihidropiridinice cât şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra muşchilor netezi arteriali, care determină scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, conduce la scăderea tensiunii arteriale.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale, dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.

După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale concentraţiilor plasmatice ale catecolaminelor. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau proteinurie.

În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II -IV NYHA, s-a constatat faptul că amlodipina nu produce nicio deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.

Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa

III-IV NYHA, trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu determină creşterea riscului de deces sau a riscului combinat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de urmărire, controlat cu placebo, de lungă durată (PRAISE 2) cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. La aceeaşi grupă de pacienți tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, cu toate că nu poate fi relaţionat cu o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:

RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrarea pe cale orală de Almacor Duo, concentraţiile plasmatice maxime ale olmesartanului şi amlodipinei sunt atinse la 1,5 - 2 ore, respectiv 6 - 8 ore. Viteza şi extinderea absorbţiei celor două substanţe active din compoziţia olmesartan medoxomil/amlodipină sunt echivalente cu viteza şi extinderea absorbţiei după ingestia celor două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din compoziţia Almacor Duo.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)

Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.

Media concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.

Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.

Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului legate de sex.

Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitant, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 - 29 l).

Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ.

Recircularea enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.

Colesevelam chelator al acizilor biliari:

Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil 40 mg și clorhidrat de colesevelam 3750 mg la subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a Cmax și reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai mici, reducerea cu 4% a Cmax și reducerea cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă sunt administrate concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct.4.5).

Amlodipinặ (substanţă activă din Almacor Duo)

După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Absorbția amlodipinei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic la metaboliţi inactivi şi se excretă pe cale urinară 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Almacor Duo)

La copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ 35% la persoane vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct.

4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la această grupă de pacienţi. Schema terapeutică recomandată la vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor.

Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. În acest studiu, creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă a fost de așteptat pentru această grupă de vârstă. (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, pct. 4.4).

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se excretă sub formă nemodificată pe cale urinară. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză uzuală. Amlodipina nu este dializabilă.

După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului sunt cu 6% şi 65% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii insuficienţă hepatică moderată, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici.

Valorile medii ale Cmax a olmesartanului sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4).

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 - 60% (vezi pct.

4.2, pct. 4.4).

Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei în doză fixă, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii în cazul olmesartanului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei.

Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s-a demonstrat că administrarea orală de olmesartan medoxomil şi amlodipină, în combinaţie, a determinat următoarele modificări: scăderea numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale, ambele putând fi induse de componenta olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală şi îngustarea difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nici nu au agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)

La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte similare altor antagonişti ai receptorului de AT1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU) şi creatininemiei; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de administrarea orală simultană de clorură de sodiu.

La ambele specii, a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor

ECA şi al altor antagonişti ai receptorului AT1, par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.

In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT1, s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare . În câteva studii in vivo cu olmesartan medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartanul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării clinice.

Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a câte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al olmesartanului medoxomil.

În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.

Amlodipinặ (substanţă activă din Almacor Duo)

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.

Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxidul de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172) (numai pentru 40 mg/10 mg comprimate filmate)

Oxid galben de fer (E172) (numai pentru 40 mg/5 mg și 40 mg/10 mg comprimate filmate)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.

Blister din Al/Al (OPA-Al-PVC/Al).

Ambalaj cu: 14, 28, 30, 56, 90, 98 și 10 x 28, 10 x 30 comprimate filmate.

Ambalaj cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităti dozate a: 10, 50 și 500 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Antibiotice SA

Strada Valea Lupului, nr. 1, 707410, Iași

România

15906/2025/01-11 15907/2025/01-11 15908/2025/01-11

Autorizare - Mai 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025

Aprilie 2025