ALLOSPES 100mg comprimate ACCORD - prospect medicament

M04AA01 alopurinol

Medicamentul ALLOSPES 100mg conține substanța alopurinol , cod ATC M04AA01 - Sistemul musculo-scheletic | Antigutoase | Preparate care inhibă producția de acid uric .

Date generale despre ALLOSPES 100mg ACCORD

Substanța: alopurinol

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2019

Codul comercial: W66121003

Concentrație: 100mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x30 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE LIMITED - MAREA BRITANIE

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 11839/2019/03

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru alopurinol

100mg, 150mg, 200mg, 300mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu alopurinol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALLOSPES 100mg comprimate ACCORD

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Allospes 100 mg comprimate

Allospes 300 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine alopurinol 100 mg.

Fiecare comprimat conţine alopurinol 300 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat de 100 mg conţine lactoză 34,765 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat de 300 mg conţine lactoză 104,295 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Pentru comprimatele de 100 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape

albă, inscripționate cu “AW” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă, având un diametru aproximativ de 8,0 mm.

Pentru comprimatele de 300 mg: rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu

margini teșite, inscripționate cu “AX” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă, având un diametru aproximativ de 11,2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Allospes este indicat în reducerea formării uraţilor/acidului uric în situaţiile în care există deja

depozite formate de uraţi/acid uric (de exemplu gută, tofi gutoşi, nefrolitiază) sau există un risc clinic predictibil (de exemplu tratamentul unei malignităţi potenţial legată de o nefropatie acută a acidului uric).

Principalele situaţii clinice în care poate apărea depozitul de uraţi/acid uric sunt:

* Gută idiopatică;

* Litiază urică;

* Nefropatie acută a acidului uric;

* Boală neoplazică și boală mieloproliferativă cu rată mare de circulație a celulelor, în care nivelele crescute de urați sunt fie spontane, fie din cauza unei terapii citotoxice;

* Tulburări ale unor enzime legate de o producţie mărită de uraţi, cum este de exemplu

- Hipoxantin-guanin fosforiboziltransferaza, incluzând sindromul Lesch-Nyhan;

- Glucozo-6-fosfataza, incluzând boala stocării de glicogen;

- Fosforibozilpirofosfat sintetaza,

- Fosforibozilpirofosfat amidotransferaza,

- Adenin fosforiboziltransferaza.

Allospes este indicat în tratamentul litiazei renale 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relaţionată cu

activitatea deficitară a adenin-fosforiboziltransferazei.

Allospes este indicat în profilaxia urolitiazei şi a formării de calculi de oxalat de calciu, asociate cu

hiperuricozurie, atunci când administrarea de fluide, regimul alimentar și alte măsuri similare au eșuat.

Copii și adolescenți

* Hiperuricemie secundară de origini diferite

* Nefropatie urică în timpul tratamentului pentru leucemie

* Tulburări legate de deficit enzimatic ereditar, sindrom Lesch-Nyhan (deficit parțial sau total de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază) și deficit de adenin-fosforibozil-transferază.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulți

Tratamentul cu Allospes trebuie inițiat cu doze mici, de exemplu 100 mg/zi pentru a reduce riscul

reacțiilor adverse și doza trebuie crescută doar dacă nivelul uraților serici nu este satisfăcător. În cazul în care funcția renală este afectată se recomandă precauție suplimentară (vezi pct.4.2 Insuficiență renală). Se recomandă următoarele doze:

100 până la 200 mg zilnic în afecțiuni ușoare, 300 până la 600 mg zilnic în afecțiuni moderat-severe, 700 până la 900 mg zilnic în afecțiuni grave.

Pentru a reduce reacțiile adverse gastrointestinale, dozele mai mari de 300 mg trebuie divizate în prize

care să nu depășească 300 mg pentru o administrare. Dacă este necesară calcularea dozei pe baza greutății corporale, trebuie utilizate 2-10 mg/kg corp/zi.

Monitorizare

Pentru ajustarea dozelor este necesară monitorizarea la intervale stabilite a concentraţiilor plasmatice

de urați şi concentrațiilor urinare de uraţi/acid uric.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Având în vedere că nu există date specifice pentru această categorie de pacienţi trebuie utilizate cele

mai mici doze care determină nivele satisfăcătoare de urați serici. O atenţie deosebită trebuie acordată la dozele administrate în cazul insuficienţei renale “pct.4.2 Insuficiența renală” şi situaţiilor de la pct.

4.4 (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Având în vedere că alopurinolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală, insuficienţa funcţiei

renale poate duce la retenţia medicamentului şi a metaboliţilor săi cu prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor în cazul insuficienței renale:

Clearance-ul creatininei (valoare normală 60-120 Doza zilnică în cazul funcției renale

ml/min) afectate >20 ml/min doză normală 10 to 20 ml/min 100 până la 200 mg pe zi <10 ml/min 100 mg/zi sau intervale între doze mai mari Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată astfel

încât să se mențină o concentrație plasmatică de oxipurinol mai mică de 100 micromol/l (15,2 mg/l).

Alopurinol şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă. Dacă dializa este necesară de 2-3 ori pe

săptămână, trebuie luată în considerare o schemă de tratament alternativă cu administrarea de 300- 400 mg alopurinol imediat după fiecare ședință de dializă, fără nicio doză intermediară.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea

periodică a testelor funcției hepatice la inițierea tratamentului.

Tratamentul afecțiunilor cu turnover crescut de urați, de exemplu neoplazie, sindrom Lesch-Nyhan

Doza de alopurinol trebuie să fie la nivelul minim recomandat.

Dacă funcția renală a fost compromisă de către nefropatia urică sau de alte patologii, trebuie urmate

recomandările de la pct. 4.2 Insuficiență renală.

Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină și/sau oxipurinol care pot

complica tabloul clinic. Vezi, de asemenea, pct. 4.5 și 4.8.

Copii și adolescenți

Copii și adolescenți cu vârsta sub 15 ani: 10 până la 20 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă zilnică

de 400 mg divizată în 3 prize. Utilizarea la copii este rar indicată, cu excepţia afecțiunilor maligne (în special în leucemie) şi unele tulburări enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan.

Mod de administrare

Allospes se administrează oral.

Comprimatele se recomandă în doză unică zilnică după masă, pentru a crește toleranța

gastrointestinală. Dacă doza zilnică este mai mare de 300 mg se recomandă administrarea divizată (vezi doze).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindrom de Hipersensibilitate, sindromul Steven Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET):

Reacțiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, inclusiv exantem

maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) şi Sindrom Steven Johnson (SSJ)/ necroliză epidermică toxică (NET). Aceste reacții sunt diagnosticate clinic, iar

prezentarea lor clinică rămâne la baza luării deciziilor terapeutice. Dacă astfel de reacţii apar în oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie întreruptă imediat. Tratamentul nu va mai fi reînceput niciodată la pacienţii care prezintă sindrom de hipersensibilitate şi SSJ/NET.

Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandată pentru tratarea reacțiilor de hipersensibilitate

cutanată (vezi pct.4.8 Reacții adverse - Tulburări ale sistemului imunitar și Tulburări ale țesutului cutanat).

Alela HLA-B*5801:

Prezenţa alelei HLA-B*5801 s-a demonstrat că este asociată cu riscul de a dezvolta sindrom de

hipersensibilitate şi SSJ/NET la alopurinol. Frecvenţa prezenței alelei HLA-B*5801 variază în funcție de etnie: până la 20% la populaţia chineză HAN, 8-15% la populația tailandeză, 12% la populaţia coreană şi 1-2% la persoanele de origine japoneză sau europeană. Trebuie să se țină cont de screeningul pentru HLA-B * 5801 înainte de a începe tratamentul cu alopurinol în subgrupurile de pacienți în care prevalența acestei alele este cunoscută ca fiind ridicată. Bolile cronice de rinichi pot crește suplimentar riscul la acești pacienți. În cazul în care nu este disponibilă genotiparea HLA-B* 5801 pentru pacienții cu descendență chineză, thailandeză sau coreeană, beneficiile trebuie evaluate în profunzime și considerate mai mari decât riscurile posibile mai mari înainte de începerea tratamentului. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți. Stabilirea genotipului nu a putut fi validată ca metodă de screening pentru a lua decizii cu privire la tratamentul cu alopurinol. Dacă pacientul este cunoscut că este purtător al alelei HLA-B*5801 (în special la cei care provin de la descendenți chinezi, Thai sau coreeni), tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există alte opțiuni terapeutice rezonabile și dacă beneficiile depăşesc riscurile. Este necesară o monitorizare atentă pentru detectarea simptomelor sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET şi pacientul trebuie informat de necesitatea întreruperii tratamentului imediat ce apar primele

simptome.

SJS/NET pot să apară în continuare la pacienții care se dovedesc a fi negativi pentru HLAB * 5801,

indiferent de originea lor etnică.

Insuficiență hepatică sau renală:

Trebuie folosite doze reduse la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Pacienţii la care se

administrează tratament pentru hipertensiune arterială sau pentru insuficienţă cardiacă, de exemplu diuretice sau inhibitori ECA pot avea concomitent o insuficienţă renală şi alopurinolul trebuie administrat cu precauţie la această categorie de pacienţi.

Se recomandă corectarea hiperuricemiei și/sau hiperuricozuriei existente cu Allospes înainte de a

începe tratamentul citotoxic. Este important să se asigure o hidratare adecvată pentru a menține o diureză optimă și să se încerce alcalinizarea urinei pentru creșterea solubilității uraților/acidului uric la nivel urinar.

Insuficiența renală cronică și utilizarea concomitentă a diureticelor, în special cele de tip tiazidic, au

fost asociate cu un risc crescut de apariție a SJS/NET și a altor reacții alergice induse de alopurinol.

Hiperuricemia asimptomatică:

Hiperuricemia asimptomatică în sine nu este în general considerată o indicaţie terapeutică pentru

tratamentul cu alopurinol. Aportul de fluide şi modificarea regimului alimentar cu gestionarea cauzei care stă la baza acestui proces pot ameliora această afecțiune.

Atacuri de gută acute:

În stadiile incipiente ale tratamentului cu alopurinol, acesta poate precipita un atac acut de artrită

gutoasă. Prin urmare, se recomandă administrarea profilactică de antiinflamatoare nesteroidiene sau de colchicină timp de cel puțin o lună. Pentru detalii privind dozele, precauţii şi atenţionări trebuie consultată literatura de specialitate.

Dacă apare un atac acut de gută în timpul tratamentului cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu

aceleaşi doze în timp ce atacul acut este tratat cu un antiinflamator adecvat.

Depozite de xantină:

În cazul în care formarea uraților este mult crescută (de exemplu în bolile maligne şi tratamentul lor,

sindromul Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate rareori să crească astfel încât să determine formarea de depozite la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micşorat printr-o hidratare adecvată pentru a obţine o diluare optimă a urinei.

Impactul calculilor renali de acid uric:

Tratamentul adecvat cu alopurinol va duce la dizolvarea calculilor renali mari de acid uric din bazinet,

cu posibilitatea scăzută de impactare la nivelul ureterului.

Tulburări ale tiroidei:

S-au observat valori crescute ale TSH (> 5,5 μIU/ml) la pacienții sub tratament de lungă durată cu

alopurinol (5,8%) într-un studiu de extensie deschis, de lungă durată. Se recomandă precauție atunci când alopurinol este utilizat la pacienții cu tulburări ale funcției tiroidiene.

Lactoză:

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

6-mercaptopurina şi azatioprina:

Azatioprina este metabolizată la 6-mercaptopurină care este inactivată de enzima xantin oxidază. În

momentul administrării concomitente a 6-mercaptopurinei şi azotioprinei cu alopurinol trebuie administrată un sfert din doza recomandată de 6-mercaptopurină sau azotioprină deoarece este inhibată xantin oxidaza astfel prelungindu-se activitatea acestora.

Vidarabina (Adenin Arabinozida):

Dovezile existente sugerează că timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al vidarabinei este

crescut în prezenţa alopurinolului. Când cele două medicamente sunt administrate concomitent este necesară o atenţie deosebită pentru a recunoaşte efectele toxice.

Salicilaţii şi medicamentele uricozurice:

Oxipurinolul, metabolitul principal al alopurinolului terapeutic activ, este excretat pe cale renală

similar uraţilor. Prin urmare, medicamentele cu acţiune uricozurică cum este probenecidul sau salicilaţii administraţi în doze mari pot accelera eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate duce la scăderea activităţii terapeutice a comprimatelor de alopurinol, dar semnificaţia clinică trebuie evaluată individual.

Clorpropamida:

Dacă alopurinol este administrat concomitent cu clorpropamida în cazul unei funcţii renale reduse,

creşte riscul de prelungire a hipoglicemiei deoarece alopurinolul şi clorpropamida sunt competitori la nivelul tubilor renali.

Anticoagulantele cumarinice:

S-a raportat o creştere a efectului warfarinei şi a altor anticoagulante la administrarea concomitentă cu

alopurinol, prin urmare pacienţii care utilizează anticoagulante trebuie atent monitorizaţi.

Fenitoina:

Alopurinolul poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei, dar semnificaţia clinică nu este încă

cunoscută.

Teofilina:

A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacţiunii ar putea fi explicat de

implicarea xantin oxidazei în metabolizarea teofilinei la om. Concentrațiile plasmatice ale teofilinei trebuie monitorizate atunci când se inițiază tratamentul cu alopurinol sau la creşterea dozelor.

Ampicilina/amoxicilina:

A fost raportată creşterea frecvenței de apariție a erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienţii care au

utilizat ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol comparativ cu pacienţii care nu au utilizat această asociere. Cauza acestei interacţiuni nu a fost stabilită. Cu toate acestea, se recomandă prescrierea unui medicament alternativ la ampicilină sau amoxicilină la pacienţii care utilizează şi alopurinol.

Citostatice:

În cazul administrării alopurinol concomitent cu medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă,

doxorubicină, bleomicină, procarbazină, halogenuri de alchil), discraziile sanguine apar mai frecvent comparativ cu administrarea în monoterapie. Monitorizarea elementelor sanguine trebuie, prin urmare, efectuată la intervale regulate.

Ciclosporina:

Raportările primite sugerează o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la tratamentul

concomitent cu alopurinol. Trebuie luată în considerare o eventuală creştere a toxicităţii ciclosporinei dacă este administrată concomitent cu alopurinol.

Didanosina:

La voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu HIV care utilizează didanosină, Cmax plasmatică a acesteia şi

valorile ASC au fost dublate la administrarea concomitentă de alopurinol (300 mg pe zi) fără a influenţa timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Administrarea concomitentă a acestor două medicamente este în general contraindicată. Dacă administrarea concomitentă este absolut obligatorie este necesară reducerea dozei de didanosină şi monitorizarea strictă a pacientului.

Diuretice:

S-a raportat o interacțiune între alopurinol și furosemid ceea ce a condus la o creștere a concentrației

plasmatice de urați și oxipurinol.

S-a raportat o creștere a riscului de reacții adverse de sensibilitate la administrarea alopurinolului

concomitent cu diuretice, în special tiazidice, mai ales la pacienții cu insuficiență renală.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA):

S-a raportat o creștere a riscului de hipersensibilitate atunci când alopurinolul este administrat cu

inhibitori ai ECA, mai ales în cazul pacienților cu insuficiență renală.

Hidroxid de aluminiu:

Dacă se administrează concomitent hidroxid de aluminiu, efectul alopurinolului poate fi atenuat.

Trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea celor două medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există dovezi suficiente privind siguranța administrării alopurinol în timpul sarcinii la om. Studiile

de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale au arătat rezultate contradictorii (vezi pct. 5.3).

Alopurinol trebuie utilizat în timpul sarcinii numai în cazul în care nu există nicio alternativă mai

sigură și când boala în sine prezintă riscuri pentru mamă sau pentru făt.

Alăptarea

Alopurinol și metabolitul său oxipurinol se excretă în laptele matern uman. Nu se recomandă

administrarea de alopurinol în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece reacții adverse cum sunt somnolență, vertij și ataxie au fost raportate la pacienții tratați cu

alopurinol, aceștia trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activități periculoase, până când nu există certitudinea că alopurinolul nu le afectează abilităţile necesare acestor activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică modernă care să susţină determinarea

frecvenţei reacţiilor adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia dependent de doza administrată și în cazul administrării concomitente cu alte medicamente.

Categoriile de frecvenţă atribuite reacţiilor adverse sunt bazate pe estimări: pentru majoritatea

acestora, nu există date adecvate pentru calculul incidenţei. Reacțiile adverse la medicament identificate în timpul monitorizării de după punerea pe piață au fost considerate rare sau foarte rare.

Pentru clasificarea frecvențelor a fost folosită următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10)

Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 până la < 1/10000)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Reacţiile adverse asociate cu administrarea alopurinolului sunt în general frecvente, mai puțin

frecvente, rare și minore. Incidența reacțiilor adverse este mai mare în prezența afecțiunilor renale și/sau hepatice.

Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă

Infecții și infestări Foarte rare Furunculoză

Tulburări hematologice și limfatice Foarte rare Agranulocitoză1,

Granulocitoză

Anaemie aplastică1

Trombocitopenie1

Leucopenie
Leucocitoză
Eozinofilie

Aplazie pură a celulelor roșii

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilitate2

Foarte rare Limfadenopatie angioimunoblastică cu

celule T 3 Reacții anafilactice

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte rare Diabet zaharat

Hiperlipidemie

Tulburări psihice Foarte rare Depresie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Comă

Paralizie

Ataxie

Neuropatie periferică

Parestezie

Somnolență

Cefalee

Disgeuzie

Tulburări oculare Foarte rare Cataractă

Tulburări vizuale

Modificări maculare

Tulburări acustice și vestibulare Foarte rare Vertij

Tulburări cardiace Foarte rare Angină pectorală

Bradicardie

Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială

Tulburări gastrointestinale Mai puțin frecvente Vărsături4

Greață4

Diaree

Foarte rare Hematemeză

Steatoree

Stomatită

Modificări ale tranzitului intestinal

Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Teste funcționale hepatice anormale 5

Rare Hepatită (incluzînd necroză

hepatocelulară și hepatită granulomatoasă) Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Erupție cutanată tranzitorie

subcutanat Rare Sindrom Stevens Johnson/necroliză

epidermică toxică 6 Foarte rare Angioedem7

Erupție medicamentoasă

Alopecie

Decolorarea părului

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Dureri musculare

ţesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Rare Urolitiază

Foarte rare Hematurie

Azotemie

Tulburări ale aparatului genital și Foarte rare Infertilitate la bărbați

sânului Disfuncție erectilă Ginecomastie

Tulburări generale și la nivelul Foarte rare Edem

locului de administrare Stare generală de rău

Astenie

Pirexie8

Investigații diagnostice Frecvente Creşterea concentraţiei sanguine a

hormonului de stimulare a tiroidei9 1Trombocitopenia, agranulocitoza și anemia aplastică au fost raportate foarte rar, în special la persoanele cu funcția renală/hepatică afectată, evidențiind necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți.

2O tulburare de hipersensibilitate multi-organ întârziată (cunoscută ca sindrom de hipersensibilitate sau DRESS) cu febră, erupții cutanate, vasculită, limfadenopatie, pseudo limfom, artralgii, leucopenie,

eozinofilie, hepato-splenomegalie, valori anormale ale testelor funcției hepatice și sindrom de dispariție a canalului biliar (distrugerea și dispariția căilor biliare intrahepatice) care apar în diverse combinații. Alte organe pot fi, de asemenea, afectate (de exemplu ficatul, plămânii, rinichii, pancreasul, miocardul și colonul). Dacă apar astfel de reacții, apariția poate avea loc în orice moment în timpul tratamentului. Tratamentul cu alopurinol trebuie întrept imediat și permanent. La pacienții cu sindrom de hipersensibilitatea și SJS/NET tratamentul nu trebuie reluat. Utilizarea tratamentului cu corticosteroizi poate avea un efect benefic în cazul reacțiilor de hipersensibilitatea cutanată. Atunci când au apărut reacții de hipersensibilitate generalizată, de obicei au fost prezente tulburări renale și/sau hepatice, în special în cazul în care rezultatul a fost letal.

3Limfadenopatia angioimunoblastică cu celule T a fost descrisă foarte rar după biopsia unei limfadenopatii generalizate. Aceasta pare să fie reversibilă la întreruperea tratamentului cu alopurinol.

4În studiile clinice timpurii, au fost raportate greață și vărsături. Raportări ulterioare sugerează că această reacție nu este o problemă semnificativă și poate fi evitată prin administrarea alopurinol după mese.

5Disfuncția hepatică a fost raportată fără dovezi evidente de hipersensibilitate mai generalizată.

6Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții și pot să apară la orice moment în timpul tratamentului. Aceste reacții pot fi pruriginoase, maculopapulare, uneori scuamoase, uneori purpurice și rareori exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (SSJ/NET).

Tratamentul cu alopurinol trebuie întrerupt IMEDIAT dacă apar astfel de reacții. Cel mai mare risc de

SSJ și NET sau alte reacții de hipersensibilitate este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune

rezultate în gestionarea acestor reacții sunt obținute în cazul diagnosticării timpurii și a întreruperii imediate a tratamentului cu orice medicament suspect. După recuperarea după reacții ușoare, se poate reîncepe tratamentul cu alopurinol, dacă se dorește, cu o doză mică (de exemplu 50 mg/zi) și crescută apoi gradual. Înaintea reînceperii tratamentului cu alopurinol trebuie luat în considerare screening-ul pentru prezența alelei HLA-B*58:01. În cazul în care erupția reapare, tratamentul cu alopurinol trebuie întrerupt PERMANENT deoarece pot apărea reacții de hipersensibilitate mai grave (vezi pct.4.8 Tulburări ale sistemului imunitar). În cazul în care SSJ/NET, sau alte reacții de hipersensibilitate

grave nu pot fi excluse, nu reîncepeți tratamentul cu alopurinol din cauza potențialului de apariție a reacțiilor grave sau chiar letale. Diagnosticarea clinică a SSJ/NET, sau a altor reacții de hipersensibilitate grave rămâne la baza luării deciziilor.

7S-a raportat apariția angioedemului cu sau fără semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate mai generalizate.

8S-a raportat apariția febrei cu sau fără semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate mai generalizate la alopurinol (vezi pct.4.8 Tulburări ale sistemului imunitar).

9Apariția creșterii concentrației hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) în studiile relevante nu a raportat niciun impact asupra concentrațiilor de T4 liber sau a avut valori ale TSH care indică hipotiroidismul subclinic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome și semne

A fost raportată ingestia a până la 22,5 g alopurinol fără apariția de reacții adverse. Simptomele și

semnele care includ greață, vărsături, diaree și amețeli au fost raportate la un pacient care a ingerat 20 g alopurinol. Recuperarea a survenit după instituirea măsurilor de susținere generală.

Abordare terapeutică

Absorbția masivă de alopurinol poate duce la inhibarea considerabilă a activităţii xantinoxidazei, care

nu ar trebui să aibă niciun efect nedorit cu excepția cazului în care afectează administarea concomitentă a altor medicamente în special 6-mercaptopurina și/sau azatioprină. Hidratarea adecvată pentru a menține diureza optimă facilitează excreția alopurinolului și a metaboliților săi. Dacă se consideră necesară, se poate utiliza hemodializa.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antigutoase, Medicamente care inhibă formarea de acid uric

Cod ATC: M04AA01

Mecanism de acțiune

Alopurinol este un inhibitor al xantin-oxidazei. Alopurinol și principalul său metabolit oxipurinol scad

concentrația plasmatică și urinară a acidului uric prin inhibarea xantin-oxidazei, enzima care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină şi a xantinei în acid uric.

Efecte farmacodinamice

În plus față de inhibarea catabolismului purinelor la unii pacienţi cu hiperuricemie, dar nu la toți,

inhibarea de novo a biosintezei purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, prin mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ ribozid- alopurinol şi ribozid-7 oxipurinol.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Alopurinol este activ atunci când este administrat pe cale orală și este absorbit rapid la nivelul tractului

gastrointestinal superior. În studii alopurinolul a fost detectat în sânge după 30-60 minute de la administrare. Biodisponbilitatea sa estimată variază între 67% şi 90%. Concentrația plasmatică maximă de alopurinol este atinsă, în general, după aproximativ 1,5 ore după administrarea orală de alopurinol, dar scade rapid și este foarte puțin detectabil după 6 ore. Concentrații plasmatice maxime de oxipurinol apar în general după 3-5 ore după administrarea orală de alopurinol și se mențin mult mai mult timp.

Distribuție

Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice în cantităţi neglijabile, prin urmare legarea de

proteinele plasmatice nu influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul de distribuţie aparent al alopurinol este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugerează o captare relativ extinsă la nivelul ţesuturilor. Concentraţia tisulară nu a fost raportată la oameni, dar este posibil ca alopurinol şi oxipurinol să fie prezente în concentraţiile cele mai mari în ficat şi mucoasa intestinală unde activitatea xantinoxidazei este mare.

Metabolizare

Principalul metabolit al alopurinolului este oxipurinolul. Alți metaboliți ai alopurinolului includ

ribozidul de alopurinol și oxipurinol-7-ribozidul.

Eliminare

Aproximativ 20% din doza de alopurinol administrată este excretată prin materiile fecale. Eliminarea

alopurinol se face în principal prin conversie metabolică la oxipurinol de către enzimele xantin- 12 oxidază şi aldehid-oxidază, și mai puțin de 10% din medicamentul nemodificat este excretat în urină.

Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 0,5 până la 1,5 ore.

Oxipurinol are o acțiune inhibitorie asupra xantin-oxidazei mai mică decât alopurinol, dar timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare este mult mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de ore. În consecinţă acţiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se menţine timp de 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacienții cu funcție renală normală oxipurinol se va acumula treptat până la atingerea unei concentrații plasmatice de echilibru. La acești pacienți, la administrarea de 300 mg de alopurinol pe zi, concentrațiile plasmatice de oxipurinol vor fi, în general, de 5-10 mg/l.

Oxipurinol este eliminat sub formă nemodificată în urină, dar are un timp de înjumătățire plasmatică

prin eliminare lung, pentru că este reabsorbit la nivel tubular. Valorile raportate ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază între 13,6 ore și 29 ore. Variațiile în designul studiului și/sau clearance-ul creatininei la pacienți pot justifica discrepanțele mari între aceste valori.

Farmacocinetica în insuficienţa renală

Clearance-ul alopurinolului și oxipurinolului este redus semnificativ la pacienții cu funcție renală

redusă ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice în terapia cronică. Pacienții cu insuficiență renală ale căror valori ale clearance-ului creatininei au fost cuprinse între 10 și 20 ml/min, au prezentat concentrații plasmatice de oxipurinol de aproximativ 30 mg/l după un tratament prelungit cu 300 mg alopurinol pe zi. Aceasta este aproximativ concentrația care ar fi atinsă la administrarea de doze de 600 mg/zi la pacienți cu funcție renală normală. În consecință, la pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei de alopurinol.

Farmacocinetica la vârstnici

Farmacocinetica medicamentului nu este susceptibilă de a fi modificată, decât în situația afectării

funcției renale (vezi pct.5.2 Farmacocinetica în insuficienţa renală).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În experimentele la animale, administrarea de lungă durată a unor doze mari de alopurinol a dus la

formarea de precipitate de xantină (urolitiază), ceea ce a dus la modificări morfologice ale organelor urinifere.

Mutagenitate:

Studii citogenetice in vitro au arătat că alopurinolul nu induce aberaţii cromozomiale la nivelul

celulelor sanguine umane la concentraţii până la 100µg/ml şi in vivo la doze până la 600 mg/zi pe o perioadă de 40 luni.

Alopurinolul nu produce nitroso-compuşi şi nu influențează transformarea limfocitelor in vitro.

Dovezile investigaţiilor citologice şi biochimice sugerează că alopurinolul nu are efecte de deteriorare

a ADN în orice stadiu al ciclului celular şi nu are efect mutagenic.

Carcinogenitate:

În studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au fost puse în evidenţă probe de carcinogenitate după un

tratament de 2 ani cu alopurinol.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

În cadrul unui studiu la şoareci, administrarea intraperitoneală de doze de 50 mg sau 100 mg/kg în

zilele 10 sau 13 de gesaţie a dus la anormalităţi fetale. Cu toate acestea, într-un studiu similar pe şobolani care au primit 120 mg/kg în ziua 12 de gestaţie nu au fost observate anormalităţi. Studii extinse cu doze orale mari de alopurinol la şoareci până la 100 mg/kg/zi, la şobolani până la 200 mg/kg/zi şi la iepuri până la 150 mg/kg/zi administrate din ziua 8 până în ziua 16 de gestaţie nu au produs efecte teratogene.

În cadrul unui studiu in vitro în care s-a utilizat glandă salivară fetală de la şoarece în cultură pentru a

detecta embriotoxicitatea a indicat faptul că alopurinol nu este de aşteptat să producă embriotoxicitate, fără a cauza simultan toxicitate maternă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip B

Amidon de porumb

Povidonă K 30

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC/Al conținând 25, 28, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7 02-677, Warszawa Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11839/2019/01-07 11840/2019/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2019