ALKERAN 2mg comprimate filmate prospect medicament

Alkeran 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine melfalan 2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, având gravat pe una din feţe litera 'A”, iar pe cealaltă 'GX EH3”.

Comprimatele Alkeran sunt indicate pentru tratamentul:

- mieloamelor multiple;

- adenocarcinoamelor ovariene în stadiu avansat.

Comprimatele Alkeran pot fi utilizate pentru tratamentul:

- carcinoamelor mamare: melfalan fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, are efect terapeutic semnificativ la pacienţii suferind de carcinom mamar în stadiu avansat;

- policitemiei rubra vera.

Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresiv, sunt esenţiale hemoleucogramele frecvente efectuate în timpul terapiei, iar administrarea trebuie amânată sau dozele trebuie ajustate dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

S-a raportat un risc crescut de tromboembolism venos în cazul asocierii melfalanului cu lenalidomidă și prednison sau în asociere cu talidomidă și prednison sau cu dexametazonă.

Tromboprofilaxia trebuie administrata cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia de a lua masuri profilactice antitrombotice trebuie sa fie luata după o evaluare atentă a factorilor de risc subiacenți individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Daca pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt si trebuie începută terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu melfalan în combinație cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă poate fi reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor si beneficiilor.

Pacientul trebuie sa continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu melfalan.

Doza orală uzuală este de 0,15 mg/kg greutate corporală și zi în doze împărţite în 4 zile şi repetate la intervale de 6 săptămâni. S-au folosit totuşi numeroase scheme de administrare şi trebuie să fie consultată literatura ştiinţifică pentru detalii.

Administrarea de Alkeran oral în asociere cu prednison poate fi mai eficientă decât monoterapia cu

Alkeran. Asocierea este de obicei administrată cu intermitenţe.

Prelungirea tratamentului peste un an la pacienţii care răspund la tratament nu pare să îmbunătăţească rezultatele terapeutice.

Adenocarcinom ovarian în stadiu avansat

O schemă de administrare uzuală este de 0,2 mg/kg greutate corporală și zi, administrate oral timp de 5 zile. Aceasta se repetă la intervale de 4-8 săptămâni sau de îndată ce hemoleucograma sângelui periferic a revenit la valori normale.

Carcinom mamar

Melfalanul se administrează oral în doză de 0,15 mg/kg greutate corporală sau 6 mg/m2 aria suprafeţei corporale și zi, timp de 5 zile, repetată la intervale de 6 săptămâni. Doza a fost redusă dacă s-a observat toxicitate la nivelul măduvei osoase.

Policitemie rubra vera

Pentru inducerea remisiunii se administrează doze de 6-10 mg zilnic timp de 5-7 zile, după care se administrează 2-4 mg pe zi până când se obţine un control satisfăcător asupra bolii. Pentru tratamentul de întreţinere se administrează o doză de 2-6 mg o dată pe săptămână.

Datorită riscului de mielosupresie severă în cazul administrării continue de melfalan, este esenţială efectuarea frecventă a hemoleucogramelor în timpul terapiei, cu ajustarea dozelor sau pauzelor în timpul tratamentului, după cum este cazul, pentru menţinerea controlului hematologic.

Melfalanul, la nivelul convenţional de administrare a dozelor, este rareori indicat la copii, şi nu există o doză recomandată la copii.

Deşi melfalanul este utilizat frecvent la nivelul convenţional de administrare a dozelor la persoanele vârstnice, nu există informaţii specifice privind administrarea sa la această grupă de pacienţi.

Clearance-ul melfalanului, deşi variabil, poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).

Deşi datele farmacocinetice disponibile nu justifică recomandarea absolută de reducere a dozelor administrate de Alkeran comprimate la pacienţii care suferă de insuficienţă renală, este prudent să se folosească iniţial doze reduse până când se stabileşte toleranţa.

Administrarea orală la adulţi. Absorbţia Alkeran după administrarea orală este variabilă. Poate fi necesară creşterea atentă a dozei până când se observă mielosupresia, pentru a asigura atingerea concentrațiilor cu potenţial terapeutic.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Alăptarea.

Melfalan este un medicament activ citotoxic care trebuie prescris numai de către medicii specializaţi în administrarea acestor medicamente.

Imunizarea prin utilizarea unui vaccin viu atenuat poate determina infecţii la gazdele a căror imunitate a fost compromisă. De aceea, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate.

Monitorizarea

Deoarece Alkeran este un medicament mielosupresiv puternic, este esenţială o monitorizare atentă a hemoleucogramelor pentru a evita mielosupresia şi riscul de aplazie ireversibilă a măduvei osoase hematogene.

Valorile hemoleucogramelor pot continua să scadă după oprirea tratamentului, aşadar la primul semn de scădere anormal de mare a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt temporar.

Alkeran trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au efectuat recent radioterapie sau chimioterapie, avându-se în vedere riscul de toxicitate crescută la nivelul măduvei osoase.

Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran (vezi pct. 6.6)

Manipularea formulelor de melfalan trebuie să respecte instrucţiunile privind manipularea medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau regulamentelor locale în vigoare.

Clearance-ul melfalanului poate fi redus la pacienţii care suferă de insuficienţă renală şi care pot suferi, de asemenea, de supresie medulară uremică. În acest caz poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2), iar pacienţii trebuie să fie supravegheaţi cu atenţie.

La pacienţii trataţi cu acest medicament au fost observate aberaţii cromozomiale.

Carcinogenitate (Al doilea cancer primar)

Leucemia mieloidă acută (LMA) şi sindromul mielodisplazic (SMD)

S-a reportat că melfalanul, la fel ca alte medicamente alchilante, determină creşterea riscului de leucemie în special la pacienţii vârstnici, după o asociere prelungită de terapie şi radioterapie. Există rapoarte privind cazuri de leucemie acută în urma tratamentului cu melfalan în cazul bolilor cum sunt amiloidoza, melanomul malign, mielomul multiplu, macroglobulinemia, sindromul de aglutinare la rece şi cancerul ovarian.

O comparaţie efectuată între paciente suferind de cancer ovarian cărora li s-au administrat medicamente alchilante şi cele cărora nu li s-a administrat, a arătat că administrarea agenților alkilanți a crescut semnificativ riscul incidenţei leucemiei acute.

Înainte de administrarea melfalanului, trebuie pus în balanţă riscul leucemogen (LMA şi SMD) cu posibilul beneficiu terapeutic dacă se ia în considerare utilizarea melfalanului în asociere cu talidomida şi prednisonul. Prin urmare, înainte şi după tratament, medicii trebuie să monitorizeze în permanenţă pacientul, efectuând analizele uzuale, pentru a asigura depistarea precoce a cancerului şi începerea tratamentului, dacă este necesar.

Înainte de începerea tratamentului, riscul leucemic (LMA și SMD) trebuie să fie evaluat prin comparație cu beneficiul terapeutic potențial, în special dacă se ia în considerare utilizarea melfalanului în combinație cu talidomida și lenalidomida și prednisonul, întrucât s-a demonstrat faptul că aceste combinații cresc riscul leucemic. De aceea, înainte de tratament, în timpul tratamentului și după tratament, medicii trebuie să examineze permanent pacientul prin mijloacele de apreciere uzuale, pentru a asigura detectarea precoce a cancerului și a iniția tratamentul dacă este necesar.

Utilizarea unor agenți alchilanți a fost legată de apariţia unui al doilea cancer primar În special, melfalanul în asociere cu lenalidomidă și prednison și, într-o mai mică măsură, talidomidă și prednison, a fost asociat cu creșterea riscului de apariţie a tumorilor solide la pacienții vârstnici nou diagnosticați cu mielom multiplu.

La iniţierea tratamentului cu melfan trebuie evaluate caracteristicile pacientului (de exemplu vârstă, etnie), indicația primară și modalitățile de tratament (de exemplu radioterapie, transplant), precum și factorii de risc din mediu (de exemplu, utilizarea tutunului).

Contracepția

Datorită unui risc crescut de apariţie a tromboembolismului venos la pacientele cărora li se administrează melfalan în asociere cu lenalidomidă și prednison sau în asociere cu talidomidă și prednison sau cu dexametazonă, nu se recomandă contraceptive hormonale combinate . Dacă o pacientă utilizează în prezent contraceptive hormonale combinate, aceasta trebuie să treacă pe o altă metodă contraceptivă sigură (adică pilule numai cu progesteron, pentru inhibarea ovulației, precum desogestrel, metoda tip barieră, etc.). Riscul apariţiei tromboembolismului venos se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale combinate.

Imunizările cu vaccinuri vii atenuate

Nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate la persoanele a căror imunitate este compromisă. (vezi pct. 4.4).

Acidul nalidixic

Acidul nalidixic asociat cu o doză mare de melfalan administrat intravenos a determinat decesul la copii și adolescenți, din cauza unei enterocolite hemoragice.

Busulfan

La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan, administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan poate influența apariția reacțiilor toxice.

S-au descris cazuri de insuficienţă renală la pacienţii la care s-a administrat terapie de salvare cu celule stem hematopoietice, condiţionaţi de o doză mare de melfalan administrat intravenos şi cărora li s-a administrat ulterior ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.

Asocierea unei doze mari de melfalan cu ciclosporină poate produce toxicitate renală, deşi melfalanul în monoterapie nu are efect nefrotoxic.

Melfalanul determină inhibarea funcţiei ovariene la femei în perioada de pre-menopauză, ducând la amenoree la un număr semnificativ de paciente.

Anumite studii efectuate la animale au relevat faptul că melfalanul poate avea reacţii adverse asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). De aceea, este posibil ca melfalanul să producă sterilitate temporară sau permanentă la pacienţii de sex masculin. Este recomandat ca bărbaţii care urmează tratamentul cu

Alkeran să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să efectueze un consult cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii ireversibile ca urmare a tratamentului cu Alkeran.

Potenţialul teratogen al Alkeran nu a fost studiat. Datorită proprietăţilor mutagene şi similarităţii structurale cu alţi compuşi teratogeni cunoscuţi, este posibil ca melfalan să determine apariţia unor malformaţii congenitale la nou-născuţii pacienţilor trataţi cu acest medicament.

Similar tuturor chimioterapiilor citotoxice, este necesară luarea unor măsuri contraceptive adecvate atunci când unuia dintre pacienţi i se administrează melfalan.

Utilizarea melfalanului trebuie evitată pe cât posibil în timpul sarcinii, mai ales în timpul primului trimestru. Pentru fiecare caz individual trebuie pus în balanţă riscul potenţial asupra fătului cu beneficiul pentru mamă.

Mamele cărora li se administrează melfalan nu trebuie să alăpteze.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pentru acest medicament nu există informaţii clinice moderne care ar putea fi utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse. Apariţia reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicaţii şi de doza administrată şi, de asemenea, dacă sunt administrate în asociere cu alte medicamente.

Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Sistemul din organism Frecvenţa Reacţii adverse

Tumori benigne, maligne Cu frecvență Leucemie mieloidă acută secundară şi sindrom şi nespecificate necunoscută mielodisplazic (vezi pct. 4.4) (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Supresie a măduvei hematogene care duce la limfatice leucopenie, trombocitopenie şi anemie

Rare anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Rare hipersensibilitate1 (vezi Afecţiuni cutanate şi ale imunitar ţesutului subcutanat)

Tulburări respiratorii, Rare Boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară toracice şi mediastinale (inclusiv rapoarte de deces)

Tulburări gastro- Foarte frecvente greaţă2, vărsături2 şi diaree; stomatită la doze mari intestinale

Rare stomatită la doze uzuale

Tulburări hepatobiliare Rare tulburări hepatice variind de la disfuncţii subclinice până la manifestări clinice, cum sunt hepatita şi icterul

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente alopecie la doze mari ţesutului subcutanat Frecvente alopecie la doze uzuale Rare erupție cutanată maculo-papulară şi prurit (vezi Tulburări ale sistemului imunitar)

Tulburări renale şi ale Frecvente creşterea ureei sanguine3 căilor urinare

Tulburări ale aparatului Cu frecvență azoospermie, amenoree genital şi sânului necunoscută

Tulburări vasculare4 Cu frecvență tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar necunoscută

Tulburări generale şi la Foarte frecvente pirexie nivelul locului de administrare 1. S-au raportat rar reacţii alergice la melfalan, cum sunt urticaria, erupţia cutanată tranzitorie, edemul şi şocul anafilactic în urma administrării dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare, în special după administrarea intravenoasă. S-au raportat rar cazuri de stop cardiac în asociere cu aceste reacţii.

2. S-au raportat tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile la până la 30% din pacienţii cărora li s-au administrat pe cale orală doze uzuale de melfalan.

3. A fost observată creșterea temporară semnificativă a ureei sanguine în stadiile incipiente ale tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom care au afectare renală.

4. Reacțiile adverse importante clinic, asociate cu utilizarea melfalanului în combinație cu talidomida și prednisonul sau dexametazona și, în mai mică măsură, cu utilizarea melfalanului în combinație cu lenalidomida și prednisonul, includ: tromboză venoasă profundă și embolism pulmonar (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Tulburările gastro-intestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree sunt de obicei primele semne ale supradozajului acute pe cale orală.

Efectul toxic principal este supresia măduvei osoase, ducând la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Dacă este necesar, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere a funcțiilor vitale şi transfuzii de sânge sau de trombocite şi trebuie avută în vedere spitalizarea, administrarea de medicamente antiinfecţioase şi utilizarea factorilor de creştere hematologici.

Nu există un antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puţin 4 săptămâni după supradozaj, până când există dovezi ale recuperării.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, agenţi alchilanţi, analogi ai derivaților de azot muștar, codul ATC: L01AA03.

Melfalanul este un agent alchilant bifuncţional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din fiecare din cele două grupări bis-2-cloroetil, face posibilă alchilarea prin legături covalente cu 7-azot a guaninei la ADN, formând legături încrucişate între două lanţuri de ADN, împiedicând astfel replicarea celulelor.

Absorbţia melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă în funcţie atât de timp, cât şi de prima apariţie a medicamentului în plasmă şi de concentraţia plasmatică maximă.

În studiile cu privire la biodisponibilitatea absolută a melfalanului media biodisponibilităţii absolute a variat de la 56 la 85%.

Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a evita variabilitatea absorbţiei asociate cu tratamentul mieloablativ.

Într-un studiu la 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2-0,25 mg/kg de melfalan, pe cale orală, s-a atins concentraţia plasmatică maximă (între 87 şi 350 ng/ml) într-o perioadă de 0,5-2,0 ore.

Administrarea comprimatelor de melfalan imediat după masă a întârziat atingerea concentraţiei plasmatice maxime şi a redus aria de sub curbele concentraţie plasmatică-timp cu un procent cuprins între 39% şi 54%.

Melfalanul penetrează în mod limitat bariera hematoencefalică. Mai mulţi investigatori au recoltat probe de lichid cefalorahidian şi nu au depistat o cantitate măsurabilă de medicament. S-au observat concentraţii scăzute (~10% din concentrația plasmatică) în cadrul unui singur studiu cu doze mari efectuat la copii și adolescenți.

La 13 pacienţi cărora li s-au administrat 0,6 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 90  57 min, 11% din medicament fiind recuperat în urină în decurs de 24 ore.

La 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2-0,25 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,12  0,15 ore.

Clearance-ul melfalanului poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu s-a stabilit nicio legătură între vârstă şi clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de înjumătăţire prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2)

Melfalanul este mutagenic la animale.

Studii de fertilitate

La șoarece, melfalanul administrat intraperitoneal în doză de 7,5 mg/kg a prezentat efecte ce pot fi considerate citotoxice asupra funcției de reproducere, la nivelul anumitor stadii ale celulelor germinale masculine, și a indus mutații dominante letale și translocări moștenite în celulele germinale post-meiotice, în special în spermatidele din stadiile medii și tardive.

A fost efectuat un studiu pentru a măsura capacitatea totală de acțiune asupra funcției de reproducere a melfalanului la femelele de șoarece. Femelele au primit o doză intraperitoneală unică de 7,5 mg/kg melfalan și au fost apoi ținute în același spațiu locativ cu un mascul netratat pe cea mai mare parte din durata fertilă a vieții lor (minimum 347 zile post-tratament). S-a produs o reducere pronunțată a mărimii puilor în primul interval post-tratament, urmată de o recuperare aproape completă. După aceea, a avut loc o reducere treptată a mărimii puilor. Aceasta s-a produs simultan cu o reducere a proporției femelelor productive, constatare asociată cu scăderea indusă a numărului de foliculi mici (vezi pct. 4.6).

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Opandry White YS-1-18097A: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi între 2°C-8°C, în ambalajul original.

Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 25 comprimate filmate

Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 50 comprimate filmate

Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran

Manipularea și eliminarea comprimatelor filmate de melfalan trebuie să respecte normele privind manipularea medicamentelor citotoxice, în conformitate cu recomandările şi/sau reglementările locale în vigoare.

Nu există riscuri în ceea ce priveşte manipularea comprimatelor de melfalan cu condiţia ca învelişul exterior al comprimatului să fie intact. Comprimatele de melfalan nu trebuie divizate.

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24, Irlanda

11742/2019/01-02

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019

Noiembrie, 2022