ALIMTA 500mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă ELI LILLY - prospect medicament

L01BA04 pemetrexedă

Medicamentul ALIMTA 500mg conține substanța pemetrexedă , cod ATC L01BA04 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Antimetaboliți | Analogi ai acidului folic .

Date generale despre ALIMTA 500mg ELI LILLY

Substanța: pemetrexedă

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W42003001

Concentrație: 500mg

Forma farmaceutică: pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac pulb pt conc pt sol perf

Tip produs: original

Preț: 2392.93 RON

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LILLY FRANCE SAS - FRANTA

APP deținător: ELI LILLY NEDERLAND BV - OLANDA

Număr APP: 290/2004/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru pemetrexedă

1000mg, 100mg, 10mg/ml, 25mg/ml, 500mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu pemetrexedă

Listele de compensare pentru ALIMTA 500mg ELI LILLY

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

2392.93 RON

918.42 RON

1474.51 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALIMTA 500mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă ELI LILLY

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ALIMTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

ALIMTA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ALIMTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine sodiu, aproximativ 11 mg.

ALIMTA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine sodiu, aproximativ 54 mg.

După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată albă spre galben deschis sau verde-gălbui.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Mezoteliom pleural malign

ALIMTA în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign

nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

ALIMTA în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul

decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

ALIMTA este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local

avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

ALIMTA este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar

altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

ALIMTA trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea

chimioterapiei anticanceroase.

ALIMTA în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de ALIMTA este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie

intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).

ALIMTA în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară,

doza de ALIMTA recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Premedicaţie

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o

zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct.

4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi

suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei

cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin

hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie  1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie  100.000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie  45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie  1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA),

aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie  3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT  5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor

hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.

Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare,

dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru ALIMTA utilizată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru ALIMTA (în monoterapie sau în asociere) şi

cisplatină - toxicitate hematologică NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime 75 % din doza anterioară (atât pentru ALIMTA

 50000/mm3 cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 75 % din doza anterioară (atât pentru ALIMTA

indiferent de NAN minim cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 50 % din doza anterioară (atât pentru ALIMTA cât

însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim şi pentru cisplatină).

aAcest criteriu semnifică o sâangerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC)

(v2.0, NCI 1998).

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad  3 (excluzând neurotoxicitatea),

ALIMTA trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte

de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru ALIMTA (în monoterapie sau în asociere) şi

cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b Doza de ALIMTA (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară

cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară

spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4.

Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară

a Conform criteriilor de Toxicitate Tomună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0,

NCI 1998)

b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de ALIMTA şi de cisplatină este prezentată în

Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru ALIMTA (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină -

neurotoxicitate Gradul CTCa Doza de ALIMTA (mg/m2) Doza de cisplatină

(mg/m2) 0 - 00 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 2 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu ALIMTA trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de

toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult

prezintă risc crescut de reacții adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi

ALIMTA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural

malign şi cancer bronhopulmonar fără celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard cockcroft şi gault sau rata filtrării glomerulare

măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu

clearance al creatininei  45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totală şi

farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare

ALIMTA este pentru administrare intravenoasă. ALIMTA trebuie administrată în perfuzie

intravenoasă cu durata de peste 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării ALIMTA și pentru instrucţiuni

privind reconstituirea şi diluarea ALIMTA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie

şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la  1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la  100000 celule/mm3.

Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de

trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B12 s-au

raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.

Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor

cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În

consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la

79 ml/min) trebuie să evite să ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu

pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în

monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.

Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie

monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum ar fi revărsatele pleurale sau ascita, nu este

complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Datorită toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată

deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul

miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea

concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt

sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu

pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în

timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu

pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Excipienți

ALIMTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică, practic 'nu conține

sodiu'.

ALIMTA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conține sodiu 54 mg per flacon, echivalent cu 2,7 % din doza maximă zilnică

recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică

măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină)

poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la

79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică

mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptătimp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.

Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi

hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor:

Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este

frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală

generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei

galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală.

Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un

vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi

Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode

contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta.

Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și

să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, la fel ca alţi

antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu

pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt

sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii

trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în

monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu

administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.

Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1 /10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu

administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (ALIMTA comparativ cu Docetaxel), JMDB (ALIMTA și Cisplatină comparativ cu GEMZAR și Cisplatină, JMCH (ALIMTA plus Cisplatină comparativ cu Cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie

suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă și din perioada de după punerea pe piață.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu

sisteme şi frecvente frecvente frecven organe ță (MedDRA) necuno scută Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo-

infestări Faringită hipodermită Tulburări Neutropenie Neutropenie febrile Pancitopenie Anemie

hematologice Leucopenie Scăderea numărului hemolitică şi limfatice Scăderea de trombocite autoimună hemoglobi- nemiei Tulburări ale Reacţie Șoc

sistemului alergică/hipersensib anafilactic imun ilitate Tulburări Deshidratare

metabolice şi de nutriţie Tulburări ale Tulburări ale Accident

sistemului gustului Neuropatie vascular nervos periferică motorie cerebral Neuropatie Accident

periferică senzitivă vascular Amețeală ischemic

tranzitor Hemoragii

intracraniene Tulburări Conjunctivită

oculare Ochi uscați Secreție lacrimală

crescută Keratoconjuctivită

uscată Edem periorbital

Afectare a

suprafeţei oculare Tulburări Insuficiență Angină

cardiace cardiacă pectorală Aritmie Infarct

miocardic Boală

coronariană Aritmie

supraventricu lară Tulburări Ischemie

vasculare perifericăc Tulburări Embolie

respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie

gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere abdominală Hemoragie Diareea gastrointestin

Greață ală

Perforație

intestinală Esofagită

Colită e

Tulburări Creştere a valorilor Hepatită

hepatobiliare ALT (GPT) Creştere a valorilor

AST (GOT)

Afecţiuni Erupţie Hiperpigmentare Eritem Sindrom

cutanate şi ale cutanată Prurit Stevens- ţesutului tranzitorie Eriterm polimorf Johnsonb subcutanat Descuamare Alopecie Necroliză Urticarie epidermică

toxicăb Pemfigus

Dermatită

buloasă Epidermoliză

buloasă dobândită Edem

eritematosf Pseudocelulită

Dermatită

Eczema

Prurit

Tulburări Clearance al Insuficiență renală Diabetu

renale şi ale creatininei Scăderea ratei de l insipid căilor urinare scăzut filtrare glomerulară nefroge Creştere a n

creatinineie Necroz

a tubulară renală Tulburări Fatigabilitate Febră

generale şi la Durere nivelul locului Edem de Dureri toracice administrare Inflamația mucoaselor Investigații Creștere a gama-

diagnostice glutamiltransferazei Leziuni, Esofagită de Fenomen

intoxicații și iradiere ,,recall” complicații Pneumonită legate de de iradiere procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie

b letală, în unele cazuri

c conducând uneori la necrozarea extremităților

d cu insuficiență respiratorie

e observată doar în asocierea cu cisplatină

f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită,

polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

ALIMTA (pemetrexed) este un medicament anticanceros, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin

perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat

sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază.

Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT.

Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi,

într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu ALIMTA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2) Eficacitatea clinică

Mezoteliom

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu ALIMTA plus cisplatină

versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu ALIMTA şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic

şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Tabelul 5. Eficacitatea ALIMTA plus cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele

pleurale maligne Pacienţi randomizaţi şi Pacienţi cu suplimentare

trataţi completă Parametrul de eficacitate ALIMTA/ Cisplatină ALIMTA/ Cisplatină

cisplatină cisplatină (N= 226) (N= 222) (N= 168) (N= 163) Supravieţuirea generală mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0

(IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) Valoarea p Log Ranka 0,020 0,051

Timpul median până la progresia 5,7 3,9 6,1 3,9

tumorii (luni) (IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) Valoarea p Log Rank a 0,00,008

Timpul până la eşecul tratamentului 4,5 2,7 4,7 2,7

(luni) (IÎ95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Valoarea p Log Rank a 0,00,001

Rata generală de răspuns b 41,3% 16,7% 45,5 % 19,6 %

(IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) Valoarea p, testul exact Fisher a < 0,001 < 0,001

Prescurtare: IÎ= interval de încredere

a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.

b În braţul cu ALIMTA/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă

(N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă

statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu ALIMTA/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în grupa ALIMTA/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu ALIMTA în monoterapie.

ALIMTA în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie

anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

NSCLC, linia a doua de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al ALIMTA versus docetaxel la pacienţii cu

NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie

anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu ALIMTA (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus ALIMTA. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea ALIMTA faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61- 1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al ALIMTA în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de

eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540).

Tabelul 6. Eficacitatea ALIMTA comparativ cu docetaxel la populaţia ITT de tratat cu NSCLC

ALIMTA Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (n= 283) (n= 288)

▪ Mediana (luni) 8,3 7,9 ▪ IÎ 95% al medianei (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) ▪ RR 0,99 ▪ IÎ 95% al RR (0,82 - 1,20) ▪ Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,226 Supravieţuirea fără progresie (luni) (n= 283) (n= 288)

▪ Mediana 2,9 2,9 ▪ RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82 - 1,16) Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (n= 283) (n= 288)

luni) 2,3 2,1 ▪ Mediana 0,84 (0,71 - 0,997) ▪ RR (IÎ 95%) Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea (n= 264) (n= 274)

răspunsului) ▪ Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) ▪ Boală stabilă (%) 45,8 46,4 Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat);

n = mărimea totală a populaţiei.

NSCLC, prima linie de tratament

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat ALIMTA plus cisplatină faţă de

gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că ALIMTA plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale

sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de

tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru ALIMTA plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru ALIMTA plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe

semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Tabelul 7. Eficacitatea ALIMTA + cisplatină comprativ cu gemcitabină + cisplatină în

tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT Supravieţuirea generală mediană în luni Risc relativ Superiori-

şi (IÎ 95%) ajustat (RR) tatea subgrupurile ALIMTA + cisplatină Gemcitabină + cisplatină (IÎ 95%) valorii p histologice Populaţia ITT 10,3 N=862 10,3 N=863 a 0,94 0,259

(N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05) Adenocarcinom 12,6 N=436 10,9 N=41,84 0,033

(N=847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71-0,99) Celule mari 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027

(N=153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48-0,96) Altele 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586

(N=252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81-1,45) Celule 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050

scuamoase (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00-1,51) (N=473) Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.

aNon-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al

ALIMTA plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu ALIMTA şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%,

p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).

NSCLC, tratamentul de întreţinere
JMEN

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat

eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu ALIMTA plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând ALIMTA. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament de întreţinere cu ALIMTA pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un

număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu ALIMTA.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat

cu ALIMTA faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu ALIMTA şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu ALIMTA, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în

funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu ALIMTA şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu ALIMTA şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe ALIMTA şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că ALIMTA nu are

nici un avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al ALIMTA în cadul subtipurilor

histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii

generale ALIMTA faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi

siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu ALIMTA plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:ALIMTA cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu ALIMTA în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu ALIMTA şi cisplatină.

Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al

performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu ALIMTA în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie).Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu ALIMTA şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu ALIMTA reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de ALIMTA.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP pe braţul

cu ALIMTA faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu ALIMTA plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu ALIMTA şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).

Ulterior inducţiei prin asociere ALIMTA cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu ALIMTA a fost

statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu ALIMTA faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu ALIMTA a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu ALIMTA au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu ALIMTA şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu ALIMTA şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru ALIMTA şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT:Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii

Generale (SG) la continuarea ALIMTA în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC

altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare).

Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală

1.0 1.0 0.9 0.8 Pemetrexed 0.9 Pemetrexed _ _ _

Placebo 0.8 0.7 Placebo 0.6 0.7

0.5 0.6 0.4 0.5 0.3 0.4 PFS Probability

0.2 0.3 0..2 0.0 0.1 0 3 6 9 12 15 Time (Months) 0.0

Timpul SFP (luni)

0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 Timpul Supraviețuire Generală (luni)

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu ALIMTA din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la

426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 , perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 ('organic anion transporter 3” - Probabilitate SFP

Probabilitate Supraviețuire

Generală

transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %.

Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional

cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de

cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută,

greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere

caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în

celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi

soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis:

3 ani Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă:

Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă

de ALIMTA nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 24 ore în condiţii de refrigerare. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

ALIMTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc conţinând pemetrexed 100 mg.

Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

ALIMTA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc conţinând pemetrexed 500 mg.

Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.

2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de ALIMTA. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. ALIMTA 100 mg Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de

sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml.

ALIMTA 500 mg

Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de

sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este

limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea produsului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.

4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.

6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

7. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.

Precauţii pentru preparare şi administrare:

Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor

perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave.

Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/290/001

EU/1/04/290/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 Septembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Septembrie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.