ALDURAZYME 100U/ml concentrat soluție perfuzabilă SANOFI - prospect medicament

A16AB05 laronidază

Medicamentul ALDURAZYME 100U/ml conține substanța laronidază , cod ATC A16AB05 - Tract digestiv și metabolism | Alte produse pentru tractul digestiv și metabolism | Enzime .

Date generale despre ALDURAZYME 100U/ml SANOFI

Substanța: laronidază

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W69627001

Concentrație: 100U/ml

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Volum ambalaj: 5 ml

Prezentare produs: cutie x1 flac x5ml

Tip produs: original

Preț: 2595.14 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GENZYME IRELAND LTD. - IRLANDA

APP deținător: SANOFI B.V. - TARILE DE JOS

Număr APP: 253/2003/01

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru laronidază

100U/ml, 100UI/ml

Listele de compensare pentru ALDURAZYME 100U/ml SANOFI

PNS 6.13 (C2) - Mucopolizaharidoză tip I (Sindrom Hurler)

Preț

Coplată

Plată pacient

2595.14 RON

2595.14 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ALDURAZYME 100U/ml concentrat soluție perfuzabilă SANOFI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aldurazyme 100 U/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml conţine laronidază 100 unităţi (aproximativ 0,58 mg).

Fiecare flacon a 5 ml conţine laronidază 500 unităţi.

Unitatea activă (U) este definită ca fiind cantitatea de enzimă necesară pentru hidroliza unui micromol de substrat (4-MUI) pe minut.

Laronidaza este o formă recombinată a α-L-iduronidazei umane şi este produsă prin tehnologia

ADN-ului recombinant, folosindu-se culturi de celule de mamifer provenite din ovare de hamster chinezesc (OHC).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare flacon a 5 ml conţine 1,29 mmol sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aldurazyme este indicat în terapia de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de mucopolizaharidoză de tip I (MPZ I; deficit de α-L-iduronidază) pentru tratamentul manifestărilor non-neurologice ale bolii (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aldurazyme trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu MPZ I sau cu alte boli metabolice ereditare. Administrarea Aldurazyme trebuie efectuată într-o unitate clinică adecvată, unde este imediat disponibil echipament de resuscitare pentru gestionarea urgenţelor medicale.

Doze

Schema de administrare recomandată pentru Aldurazyme este de 100 U/kg, administrate o dată pe săptămână.

Copii şi adolescenţi

Nu este necesară ajustarea dozelor la copii şi adolescenţi.

Vârstnici

Siguranţa şi eficacitatea Aldurazyme la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu au fost stabilite şi pentru aceşti pacienţi nu poate fi recomandată o schemă de administrare.

Insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Aldurazyme la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost evaluate şi pentru aceşti pacienţi nu poate fi recomandată o schemă de administrare.

Mod de administrare

Aldurazyme trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Viteza de perfuzare iniţială de 2 U/kg şi oră poate fi crescută treptat la interval de 15 minute, dacă acest lucru este tolerat, până la maximum 43 U/kg şi oră. Volumul total trebuie administrat în decurs de aproximativ 3-4 ore. Pentru informaţii privind premedicaţia, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrarea perfuziei la domiciliu

Administrarea perfuziei cu Aldurazyme la domiciliu poate fi luată în considerare pentru pacienții care tolerează bine perfuziile și nu au antecedente de RAP moderate sau severe timp de câteva luni. Decizia de a se permite administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată în urma unei evaluări și la recomandarea medicului curant.

Infrastructura, resursele și procedurile de administrare a perfuziei la domiciliu, inclusiv instruirea, trebuie să fie stabilite și disponibile profesionistului din domeniul sănătății. Perfuzia la domiciliu trebuie supravegheată de un profesionist din domeniul sănătății care trebuie să fie întotdeauna disponibil în timpul perfuziei la domiciliu și pentru o perioadă specificată după perfuzie. Medicul curant și/sau asistenta medicală trebuie să ofere pacientului și/sau îngrijitorului informații adecvate înainte de inițierea perfuziei la domiciliu.

Doza și viteza de perfuzare trebuie să rămână constante când sunteți acasă și nu trebuie modificate fără supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății.

Dacă pacientul manifestă reacții adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu, procesul de perfuzare trebuie oprit imediat și trebuie inițiat tratamentul medical adecvat (vezi pct. 4.4). Este posibil să fie necesară efectuarea perfuziilor ulterioare într-un spital sau într-un cadru adecvat de îngrijire ambulatorie până când nu mai apare nicio astfel de reacție adversă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie)

La pacienții cărora li s-a administrat Aldurazyme s-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste reacții au pus viața în pericol și au inclus insuficiență/detresă repiratorie, stridor, afectare obstructivă a căilor respiratorii, hipoxie, hipotensiune arterială, bradicardie și urticarie.

La administrarea Aldurazyme trebuie să fie disponibile imediat măsuri adecvate de susținere a funcțiilor vitale, inclusiv echipamente de resuscitare cardiopulmonară. Dacă apar anafilaxie sau alte reacții de hipersensibilitate severă, perfuzia cu Aldurazyme trebuie întreruptă imediat. Dacă se ia în considerare utilizarea epinefrinei la pacienții cu MPZ I, trebuie să se procedeze cu atenție din cauza prevalenței crescute a bolii arteriale coronariene la acești pacienți. La pacienții cu hipersensibilitate severă, poate fi luată în considerare procedura de desensibilizare la Aldurazyme. Dacă se ia decizia de a readministra medicamentul, trebuie procedat cu deosebită atenție, cu măsuri de resuscitare adecvate disponibile.

Dacă apar reacții de hipersensibilitate ușoare sau moderate, viteza de perfuzare poate fi încetinită sau oprită temporar.

Atunci când pacientul tolerează perfuzia, doza poate fi crescută pentru a ajunge la doza recomandată.

Reacţii asociate perfuziei (RAP)

RAP, definite ca orice eveniment advers asociat, care apare în timpul perfuziei sau înainte de sfârşitul zilei în care s-a administrat perfuzia au fost raportate la pacienții tratați cu Aldurazyme (vezi pct. 4.8).

Este de așteptat ca pacienții cu o boală acută subiacentă la momentul perfuziei cu Aldurazyme să prezinte un risc mai mare de RAP. Trebuie acordată o atenție deosebită stării clinice a pacientului înainte de administrarea Aldurazyme.

La administrarea inițială de Aldurazyme sau la readministrare după întreruperea tratamentului, se recomandă ca pacienților să li se administreze premedicație (antihistaminice și/sau antipiretice) cu aproximativ 60 de minute înainte de începerea perfuziei, pentru a reduce la minimum posibila apariție a RAP. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare administrarea premedicației, cu perfuzii ulterioare cu Aldurazyme. Deoarece există experiență limitată în reluarea tratamentului după întreruperea prelungită, se recomandă precauție din cauza riscului teoretic crescut de apariție a reacției de hipersensibilitate după întreruperea tratamentului.

La pacienţii cu afectare severă, preexistentă, a căilor respiratorii superioare au fost raportate RAP severe şi, prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie continuată, în mod special, monitorizarea atentă şi trebuie să li se administreze perfuziile cu Aldurazyme numai într-o unitate clinică adecvată, unde este imediat disponibil echipament de resuscitare pentru gestionarea urgenţelor medicale.

În cazul unei singure RAP severe, trebuie oprită perfuzia până la remiterea simptomelor şi trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic (de ex. cu antihistaminice şi antipiretice/antiinflamatorii). Perfuzia poate fi reluată cu o viteză scăzută de perfuzare la 1/2 - 1/4 din viteza de perfuzare la care a apărut reacţia. În cazul unei RAP moderate recurente sau al reluării tratamentului după o singură RAP severă, trebuie luată în considerare administrarea premedicaţiei (antihistaminice şi antipiretice/antiinflamatorii şi/sau corticosteroizi) şi o scădere a vitezei de perfuzare la 1/2 - 1/4 din viteza de perfuzare la care a apărut reacţia precedentă. În cazul unei RAP uşoare sau moderate, tratamentul simptomatic (de ex. cu antihistaminice şi antipiretice/antiinflamatorii) trebuie luat în considerare şi/sau scăderea vitezei de perfuzare la jumătate din viteza de perfuzare la care a apărut reacţia.

Atunci când pacientul tolerează perfuzia, doza poate fi crescută pentru a ajunge la doza recomandată.

Imunogenitatea

Pe baza unui studiu clinic de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, se preconizează că aproape toți pacienții vor dezvolta anticorpi IgG la laronidază, în principal în decurs de 3 luni de la inițierea tratamentului.

Similar oricărui medicament pe bază de proteine, administrat intravenos, sunt posibile reacţii severe de hipersensibilitate de tip alergic.

RAP și reacțiile de hipersensibilitate pot apărea independent de dezvoltarea anticorpilor anti- medicament (AAM).

Pacienții care au dezvoltat anticorpi sau simptome de RAP trebuie tratați cu atenție atunci când li se administrează Aldurazyme (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Pacienții cărora li se administrează Aldurazyme trebuie monitorizați atent și trebuie raportate toate cazurile de reacții asociate perfuziei, reacții întârziate și posibile reacții imunologice. Profilul anticorpilor, inclusiv IgG, IgE, anticorpii de neutralizare pentru activitatea enzimatică sau recaptarea enzimatică, trebuie monitorizați și raportați periodic. În studiile clinice, RAP au fost în general abordate terapeutic prin încetinirea vitezei de perfuzare și prin (pre-) tratarea pacientului cu antihistaminice și/sau antipiretice (paracetamol sau ibuprofen), permițând astfel pacientului să continue tratamentul.

Excipienţi

Acest medicament conţine 30 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 1,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult, şi se administrează în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza metabolismului său, este puţin probabil ca laronidaza să determine interacţiuni mediate de citocromul P450.

Aldurazyme nu trebuie administrat simultan cu clorochina sau procaina din cauza posibilului risc de interferenţă cu captarea intracelulară a laronidazei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există date inadecvate privind utilizarea de Aldurazyme la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Prin urmare, Aldurazyme nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Laronidaza poate fi eliminată în lapte. Deoarece nu sunt disponibile date privind nou-născuţii expuşi la laronidază prin intermediul laptelui matern, se recomandă oprirea alăptării pe durata tratamentului cu Aldurazyme.

Fertilitatea

Nu există date clinice referitoare la efectele laronidazei asupra fertilităţii. Datele preclinice nu au evidenţiat reacţii adverse semnificative (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Majoritatea evenimentelor adverse asociate, din cadrul studiilor clinice, au fost clasificate ca reacţii asociate perfuziei (RAP), manifestate de către 53% din pacienţi în studiul de Fază 3 (trataţi timp de până la 4 ani) şi de 35% din pacienţi în studiul efectuat la pacienţii cu vârsta sub 5 ani (până la 1 an de tratament). Unele RAP au fost severe. În timp, numărul acestor reacţii a scăzut. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RA) au fost: cefalee, greaţă, durere abdominală, erupţie cutanată tranzitorie, artralgie, dorsalgie, durere la nivelul extremităţilor, eritem facial tranzitor, febră, reacţii la nivelul locului de perfuzie, creştere a tensiunii arteriale, scădere a saturaţiei de oxigen, tahicardie şi frisoane. Experienţa după punerea pe piaţă cu privire la reacţiile asociate perfuziei a evidenţiat raportări de cianoză, hipoxie, tahipnee, febră, vărsături, frisoane şi eritem, dintre care unele reacţii au fost severe.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

RA la Aldurazyme semnalate în timpul studiului de Fază 3 şi extensia acestuia, efectuate la un număr total de 45 de pacienţi cu vârsta de 5 ani şi peste, trataţi timp de până la 4 ani, sunt enumerate mai jos utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Din cauza numărului mic de pacienţi, o RA raportată la un singur pacient este clasificată ca fiind frecventă.

Clasificarea MedDRA Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă pe aparate, sisteme şi necunoscută

organe Tulburări ale sistemului Reacţie anafilactică Hipersensibilitate imunitar

Tulburări psihice Nelinişte

Tulburări ale sistemului Cefalee Parestezie, ameţeli nervos

Tulburări cardiace Tahicardie Bradicardie

Tulburări vasculare Eritem facial tranzitor Hipotensiune arterială, Hipertensiune arterială

paloare, extremităţi reci Tulburări respiratorii, Detresă respiratorie, Cianoză, hipoxie, toracice şi mediastinale dispnee, tuse tahipnee, bronhospasm,

stop respirator, edem laringian, insuficiență respiratorie, tumefiere faringiană, stridor, tulburare obstructivă a căilor respiratorii Tulburări gastro- Greaţă, durere Vărsături, diaree Tumefierea buzelor, intestinale abdominală tumefierea limbii

Afecţiuni cutanate şi Erupţie cutanată Angioedem, umflare a Eritem, edem facial, ale ţesutului subcutanat tranzitorie feţei, urticarie, prurit, transpiraţii reci, alopecie, hiperhidroză Tulburări musculo- Artropatie, artralgie, Dureri musculo- scheletice şi ale dorsalgie, durere la scheletice ţesutului conjunctiv nivelul extremităţilor Tulburări generale şi la Febră, reacţie la nivelul Frisoane, senzaţie de Extravazare, edem nivelul locului de locului de administrare a cald, senzaţie de frig, periferic administrare perfuziei fatigabilitate, afecţiune asemănătoare gripei, durere la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Temperatură corporală Anticorpi specifici crescută, scădere a medicamentului, saturaţiei de oxigen anticorpi de neutralizare, hipertensiune arterială

* În timpul studiilor clinice și după punerea pe piață, reacțiile la locul perfuziei/injecției au inclus în special: tumefiere, eritem, edem, disconfort, urticarie, paloare, macule și căldură.

Un singur pacient cu afecţiuni preexistente ale căilor respiratorii a dezvoltat o reacţie severă după trei ore de la iniţierea perfuziei (în săptămâna 62 de tratament), constând în urticarie şi obstrucţia căilor respiratorii, care a necesitat traheostomie. Acest pacient a fost testat pozitiv pentru prezenţa IgE. În plus, câţiva pacienţi care au avut în antecedente afectarea severă a căilor respiratorii superioare şi a plămânilor, asociată MPZ I, au prezentat reacţii severe, inclusiv bronchospasm, stop respirator şi edem facial (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

RA la Aldurazyme raportate în timpul unui studiu de Fază 2, care a inclus un număr total de 20 de pacienţi cu vârsta sub 5 ani şi care prezentau, majoritatea, un fenotip sever, trataţi timp de până la 12 luni, sunt enumerate mai jos. RA au fost toate de severitate uşoară până la moderată.

Clasificarea MedDRA pe aparate, Termen preferat sisteme şi organe MedDRA Frecvenţă

Tulburări cardiace tahicardie Foarte frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului febră Foarte frecvente

de administrare frisoane Foarte frecvente creştere a tensiunii arteriale Foarte frecvente Investigaţii diagnostice scădere a saturaţiei de Foarte frecvente oxigen

În cadrul unui studiu de Fază 4, 33 de pacienţi cu boala MPZ I au fost trataţi cu 1 din 4 scheme de tratament: 100 U/kg i.v. în fiecare săptămână (doza recomandată), 200 U/kg i.v. în fiecare săptămână, 200 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni sau 300 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni. Grupul cu doza recomandată a avut cel mai mic număr de pacienţi care au prezentat RA şi RAP. Tipul RAP a fost asemănător celor observate în cadrul altor studii clinice.

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Imunogenitate

Aproape toţi pacienţii au dezvoltat anticorpi IgG la laronidază. La majoritatea pacienţilor, seroconversia s-a produs în decurs de 3 luni de la iniţierea tratamentului; cu toate acestea, seroconversia la pacienţii cu vârsta sub 5 ani cu un fenotip mai sever a apărut, în majoritatea cazurilor, în decurs de o lună (în medie la 26 zile faţă de 45 zile la pacienţii cu vârsta de 5 ani şi peste). La sfârşitul studiului de Fază 3 (sau la momentul retragerii premature din studiu), la 13 din 45 de pacienţi nu s-au detectat anticorpi prin testul de radioimunoprecipitare (RIP), inclusiv 3 pacienţi care nu au prezentat niciodată seroconversie. Pacienţii fără anticorpi sau cu titru mic de anticorpi au prezentat o reducere maractă a concentraţiei glicozaminoglicanilor în urină, în timp ce pacienţii cu titruri mari de anticorpi au prezentat reduceri variabile ale glicozaminoglicanilor din urină. Semnificaţia clinică a acestei descoperiri nu este cunoscută, deoarece nu au existat legături consecvente între titrul de anticorpi IgG şi criteriile finale de evaluare a eficacităţii clinice.

În plus, 60 de pacienţi în studiile de Fază 2 şi 3 au fost testaţi pentru efectele de neutralizare in vitro.

Patru pacienţi (trei în studiul de Fază 3 şi unul în studiul de Fază 2) au prezentat un nivel la limită sau scăzut de inhibare in vitro a activităţii enzimatice a laronidazei, care nu a părut să influenţeze eficacitatea clinică şi/sau reducerea valorii glicozaminoglicanilor în urină.

Prezenţa anticorpilor nu a părut să fie legată de incidenţa RAP, deşi debutul RAP coincide, în mod obişnuit, cu formarea de anticorpi IgG. Apariţia anticorpilor IgE nu a fost complet investigată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Administrarea necorespunzătoare a laronidazei (supradozaj și/sau viteza de perfuzare mai mare decât cea recomandată) poate fi asociată cu reacții adverse la medicament. Administrarea excesiv de rapidă a laronidazei poate duce la greață, dureri abdominale, cefalee, amețeală și dispnee.

În astfel de situații și în funcție de starea clinică a pacientului, perfuzia trebuie oprită sau viteza de perfuzare trebuie încetinită imediat. Dacă este adecvat din punct de vedere medical, poate fi indicată o intervenție suplimentară.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Enzime, codul ATC: A16AB05.

Afecţiunea MPZ I

Tulburările de depozitare a mucopolizaharidelor sunt cauzate de deficitul de enzime lizozomale specifice, necesare pentru catabolismul glicozaminoglicanilor (GAG). MPZ I este o tulburare heterogenă şi multisistemică, care se caracterizează prin deficitul de α-L-iduronidază, o hidrolază lizozomală care catalizează hidroliza reziduurilor terminale α-L-iduronice ale dermatan sulfatului şi heparan sulfatului. Activitatea redusă sau absenţa activităţii α-L-iduronidazei duce la acumularea de GAG, dermatan sulfat şi heparan sulfat în numeroase tipuri de celule şi ţesuturi.

Mecanism de acţiune

Raţiunea tratamentului de substituţie enzimatică este de a reface activitatea enzimatică la un nivel suficient pentru hidroliza substratului acumulat şi prevenirea acumulării ulterioare. După perfuzia intravenoasă, laronidaza este eliminată rapid din circulaţie şi preluată de celule în lizozomi, cel mai probabil prin intermediul receptorilor de manoz-6-fosfat.

Laronidaza purificată este o glicoproteină cu greutatea moleculară de aproximativ 83 kDa. Laronidaza este alcătuită din 628 aminoacizi după clivajul N-terminal. Molecula conţine 6 locuri de modificare a oligozaharidelor legate de N.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Au fost efectuate trei studii clinice cu Aldurazyme, în scopul evaluării eficacităţii şi siguranţei acestuia. Un studiu clinic s-a axat în principal pe evaluarea efectului Aldurazyme asupra manifestărilor sistemice ale MPZ I, precum rezistenţa slabă, boala pulmonară restrictivă, obstrucţia căilor respiratorii superioare, limitarea mişcărilor articulare, hepatomegalia şi afectarea vederii. Un studiu a evaluat în principal siguranţa şi parametri de farmacocinetică ai Aldurazyme la pacienţii cu vârsta sub 5 ani, dar acesta a inclus şi unele determinări ale eficacităţii. Al treilea studiu a fost efectuat pentru a evalua farmacodinamia şi siguranţa diferitelor scheme de tratament ale Aldurazyme. Până în prezent nu există date clinice care să demonstreze vreun beneficiu asupra manifestărilor neurologice ale bolii.

Siguranţa şi eficacitatea Aldurazyme a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, de Fază 3, efectuat la 45 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 43 de ani. Deşi au fost înrolaţi pacienţi care prezentau toate formele de boală, majoritatea acestora aveau fenotip intermediar, un singur pacient prezentând fenotipul sever. La înrolarea în studiu, pacienţii aveau o Capacitate Vitală Forţată (CVF) sub 80% din valoarea anticipată şi trebuia să fie capabili să stea în picioare timp de 6 minute şi să meargă pe o distanţă de 5 metri. Pacienţilor li s-au administrat 100 U/kg Aldurazyme sau placebo, în fiecare săptămână, pe o perioadă totală de 26 de săptămâni. Criteriile principale finale de evaluare a eficacităţii au fost modificările procentuale ale CVF normală anticipată şi distanţa absolută parcursă în cadrul testului de şase minute de mers (six-minute walk test - 6MWT). Ulterior, toţi pacienţii au fost înrolaţi într-un studiu deschis de extensie în cadrul căruia toţi au fost trataţi cu 100 U/kg Aldurazyme săptămânal, pentru o perioadă suplimentară de 3,5 ani (182 de săptămâni).

După 26 de săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu Aldurazyme prezentau o funcţie respiratorie şi o capacitate de deplasare îmbunătăţite în comparaţie cu grupul placebo, după cum se indică mai jos.

Faza 3, 26 săptămâni de tratament comparativ cu placebo

Valoarea p Interval de încredere (95%)

Procent anticipat Medie 5,6 -

CVF mediană 3,0 0,009 0,9-8,6 (puncte procentuale)

6MWT (metri) Medie 38,1 - mediană 38,5 0,066 -2,0 - 79,0 Studiul deschis de extensie a arătat îmbunătăţirea şi/sau menţinerea acestor efecte până la 208 săptămâni în cazul grupului Aldurazyme/Aldurazyme şi 182 săptămâni în cazul grupului Placebo/Aldurazyme, după cum se indică în tabelul de mai jos.

Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme

La 208 săptămâni La 182 săptămâni

Modificare medie faţă de momentul iniţial, înainte de tratament

Procent anticipat CVF (%)1 -1,2 -3,3 6MWT (metri) +39,2 +19,4

Indice apnee-hipopnee (IAH) -4,0 -4,8

Gradul de libertate pentru flexia umărului (grade) +13,1 +18,3

Indice de incapacitate conform chestionarelor stării de sănătate CHAQ/HAQ2 (Childhood

Health Assessment Questionnaire/Health

Assessment Questionnaire) -0,43 -0,26

1 Reducerea procentului anticipat CVF nu este semnificativă din punct de vedere clinic în acest interval de timp, iar volumele pulmonare absolute au continuat să crească proporţional cu modificările în înălţime ale copiilor şi adolescenţilor aflaţi în perioada de creştere. 2 Ambele grupuri au depăşit diferenţa minimă, importantă din punct de vedere clinic (-0,24) Din cei 26 de pacienţi cu volume anormale ale ficatului la momentul iniţial, înainte de tratament, 22 (85%) au atins o mărime normală a ficatului până la sfârşitul studiului. A existat o reducere rapidă a excreţiei de GAG în urină (µg/mg creatinină) în primele 4 săptămâni, care s-a menţinut pe perioada rămasă din studiu. Valorile GAG în urină au scăzut cu 77% şi 66% în grupurile Placebo/Aldurazyme şi, respectiv, Aldurazyme/Aldurazyme; la sfârşitul studiului, o treime din pacienţi (15 din 45) au atins valori normale ale GAG în urină.

Pentru a viza heterogenitatea manifestării bolii în rândul pacienţilor, s-a utilizat un criteriu final de evaluare compus care a însumat schimbări semnificative din punct de vedere clinic în cazul a cinci variabile de eficacitate (procent anticipat normal CVF, distanţa la testul 6MWT, gradele de libertate pentru flexia umărului, IAH şi acuitatea vizuală), iar răspunsul global a fost o îmbunătăţire în cazul a 26 de pacienţi (58%), nicio modificare în cazul a 10 pacienţi (22%) şi o deteriorare în cazul a 9 pacienţi (20%).

Un studiu deschis, de Fază 2, cu durata de un an, a fost efectuat pentru a evalua, în principal, siguranţa şi farmacocinetica Aldurazyme la 20 de pacienţi cu vârsta sub 5 ani la momentul înrolării în studiu (16 pacienţi cu fenotipul sever şi 4 cu fenotipul intermediar). Pacienţii au fost programaţi să li se administreze perfuzii săptămânale de Aldurazyme 100 U/kg pe o durată totală de 52 de săptămâni. Unui număr de patru pacienţi i-a fost crescută doza la 200 U/kg în ultimele 26 de săptămâni, din cauza valorilor ridicate de GAG în urină în Săptămâna 22. Optsprezece pacienţi au încheiat studiul. Aldurazyme a fost bine tolerat în ambele doze. Valoarea medie a GAG în urină a scăzut cu 50% în Săptămâna 13 şi s-a redus cu 61% la sfârşitul studiului. La încheierea studiului, toţi pacienţii au prezentat o reducere a dimensiunii ficatului, iar 50% (9 din 18) au avut ficatul de dimensiuni normale. Procentul de pacienţi cu hipertrofie uşoară de ventricul stâng a scăzut de la 53% (10 din 19) la 17% (3 din 18), iar media masei ventriculare stângi normalizate pentru suprafaţa corpului a scăzut cu 0,9 scorul Z (n=17). Câţiva pacienţi au prezentat o creştere în înălţime (n=7) şi în greutate (n=3) pentru scorul Z de vârstă. Pacienţii mai tineri, cu fenotipul sever (sub 2,5 ani), şi toţi cei 4 pacienţi cu fenotipul intermediar au prezentat o rată normală de dezvoltare mintală, în timp ce pacienţii mai în vârstă, cu fenotipul sever, au prezentat câştiguri cognitive limitate sau chiar deloc.

Un studiu de Fază 4 a fost efectuat pentru a evalua efectele farmacodinamice asupra valorilor GAG în urină, volumului ficatului şi 6MWT ale diferitelor scheme de tratament cu Aldurazyme. În cadrul acestui studiu deschis, cu durata de 26 de săptămâni, 33 de pacienţi cu boala MPZ I au fost trataţi cu 1 din 4 scheme de tratament cu Aldurazyme: 100 U/kg i.v. în fiecare săptămână (doza recomandată), 200 U/kg i.v. în fiecare săptămână, 200 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni; sau 300 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni. Dozele mai mari nu au demonstrat niciun beneficiu clar faţă de doza recomandată. Schema de tratament cu 200 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni poate reprezenta o alternativă acceptabilă pentru pacienţii care au probleme în administrarea săptămânală a perfuziilor; cu toate acestea, nu există dovada faptului că eficacitatea clinică pe termen lung a acestor două scheme de tratament este echivalentă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă de laronidază cu un timp de perfuzie de 240 de minute şi la o doză de 100 U/kg, au fost măsurate proprietăţile farmacocinetice în Săptămânile 1, 12 şi 26.

Parametru Perfuzia 1 Perfuzia 12 Perfuzia 26

Medie ± deviaţia Medie ± deviaţia Medie ± deviaţia standard standard standard

Cmax (U/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089

ASC∞ (ore*U/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451

Cl (ml/min şi kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763

Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128

Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081 t1/2 (ore) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09

Cmax a prezentat o creştere în timp. Volumul de distribuţie a scăzut odată cu continuarea tratamentului, posibil datorită dezvoltării de anticorpi şi/sau scăderii volumului hepatic. Profilul farmacocinetic la pacienţii cu vârsta sub 5 ani a fost similar cu cel la pacienţii mai în vârstă şi mai puţin afectaţi.

Laronidaza este o proteină şi se presupune că este metabolizată prin hidroliză peptidică. Prin urmare, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să afecteze farmacocinetica laronidazei într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic. Eliminarea renală a laronidazei este considerată o cale minoră de eliminare (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se anticipează potenţial de genotoxicitate şi de carcinogenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu monobazic, monohidrat

Fosfat de sodiu dibazic, heptahidrat

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoanele sigilate: 3 ani

Soluţii diluate:

Din punct de vedere al siguranţei microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare înainte de administrare nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi de 2°C - 8°C, cu condiţia ca diluarea să fi fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml de concentrat pentru soluţie în flacon (sticlă de tip I) cu un dop (cauciuc siliconic clorobutilat) şi un sigiliu (din aluminiu) cu un capac de tip flip-off (din polipropilenă).

Mărimi de ambalaj: 1, 10 şi 25 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fiecare flacon de Aldurazyme este destinat numai unei singure utilizări. Concentratul pentru soluţia perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând o tehnică aseptică. Se recomandă ca soluţia de Aldurazyme diluat să fie administrată pacienţilor cu ajutorul unui set de perfuzie dotat cu un filtru de linie de 0,2 µm.

Aldurazyme 100 U/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă reconstituită în clorură de sodiu 0,9% are o osmolaritate de 415 - 505 mOsm/kg și un pH de 5,2 - 5,9.

Pregătirea perfuziei cu Aldurazyme (Folosiţi tehnica aseptică)  Stabiliţi numărul de flacoane care trebuie diluate, în funcţie de greutatea fiecărui pacient.

Scoateţi flacoanele necesare din frigider cu aproximativ 20 de minute în prealabil, pentru a le permite să atingă temperatura camerei (sub 30˚C).

 Înainte de diluare, verificaţi vizual fiecare flacon pentru a depista orice particule şi modificări de culoare. Soluţia limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal nu trebuie să conţină particule vizibile. Nu folosiţi flacoane care prezintă particule sau modificări de culoare.

 Stabiliţi volumul total de perfuzie în funcţie de greutatea fiecărui pacient, fie 100 ml (dacă greutatea corporală este mai mică sau egală cu 20 kg), fie 250 ml (dacă greutatea corporală este peste 20 kg) soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

 Extrageţi din punga de perfuzie şi aruncaţi un volum de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul total de Aldurazyme care va fi adăugat.

 Extrageţi volumul necesar din flacoanele de Aldurazyme şi combinaţi volumele extrase.  Adăugaţi volumele combinate de Aldurazyme la soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).  Amestecaţi uşor soluţia pentru perfuzie.  Înainte de utilizare, verificaţi vizual soluţia pentru a depista particule. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi şi incolore, fără particule vizibile.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/253/001-003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 iunie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10 iunie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.