AJOVY 225mg 150mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută TEVA - prospect medicament

N02CD03 fremanezumab

Medicamentul AJOVY 225mg 150mg/ml conține substanța fremanezumab , cod ATC N02CD03 - Sistemul nervos | Preparate antimigrenoase | Antagoniști ai peptidei legată de gene a calcitoninei (CGRP) .

Date generale despre AJOVY 225mg 150mg/ml TEVA

Substanța: fremanezumab

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W65973002

Concentrație: 150mg/ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în seringă preumplută

Volum ambalaj: 1,5 ml

Prezentare produs: cutie x3 seringi preumplute x1.5ml sol inj

Tip produs: original

Preț: 5728.90 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TEVA PHARMACEUTICALS EUROPE B.V. - OLANDA

APP deținător: TEVA GMBH - GERMANIA

Număr APP: 1358/2019/02

Valabilitate: 3 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu fremanezumab

Conținutul prospectului pentru medicamentul AJOVY 225mg 150mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută TEVA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AJOVY 225 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

AJOVY 225 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Seringă preumplută

O seringă preumplută conține fremanezumab 225 mg.

Stilou injector (pen)

Un stilou injector (pen) preumplut conține fremanezumab 225 mg.

Fremanezumabul este un anticorp monoclonal umanizat, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH), prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie, cu un pH de 5,5 și o osmolalitate de 300-450 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

AJOVY este indicat pentru profilaxia migrenei la adulții care prezintă cel puțin 4 zile cu migrenă pe lună.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul migrenei.

Doze

Sunt disponibile două opțiuni de administrare:

* 225 mg o dată pe lună (administrare lunară) sau * 675 mg o dată la trei luni (administrare trimestrială) Când se efectuează conversia de la o schemă de administrare la alta, prima doză din noua schemă trebuie administrată la următoarea dată de administrare programată din schema anterioară.

La inițierea tratamentului cu fremanezumab, tratamentul concomitent de prevenire a migrenei poate fi continuat dacă medicul prescriptor consideră că este necesar (vezi pct. 5.1).

Beneficiul tratamentului trebuie evaluat în decurs de 3 luni de la inițierea tratamentului. Decizia ulterioară de continuare a tratamentului trebuie luată de la pacient la pacient. Ulterior, se recomandă evaluarea regulată a necesității de continuare a tratamentului.

Doză omisă

Dacă o injecție cu fremanezumab este omisă la data planificată, administrarea trebuie reluată cât mai curând posibil, cu doza și schema de administrare indicate. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o doză omisă.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea fremanezumabului la pacienți cu vârsta peste 65 ani.

Pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală sau hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată sau insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea AJOVY la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare subcutanată.

AJOVY este indicat exclusiv injectării subcutanate. AJOVY poate fi injectat la nivelul abdomenului, coapselor sau părții superioare a brațelor, în zone care nu sunt sensibile, nu prezintă echimoze, eritem sau indurații. În cazul administrării mai multor injecții, locurile de injectare trebuie alternate.

Pacienții își pot administra singuri injecțiile dacă sunt instruiți în tehnica de autoinjectare subcutanată de către un profesionist din domeniul sănătății. Pentru instrucțiuni suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții grave de hipersensibilitate

În cazul utilizării fremanezumabului au fost raportate rar reacții anafilactice (vezi pct. 4.8). Majoritatea reacțiilor au apărut într-un interval de 24 ore de la administrare, deși unele reacții au fost tardive. Pacienții trebuie atenționați în legătură cu simptomele asociate reacțiilor de hipersensibilitate. Dacă survine o reacție gravă de hipersensibilitate, se inițiază tratamentul adecvat și se oprește tratamentul cu fremanezumab (vezi pct. 4.3).

Boli cardiovasculare majore

Pacienții cu anumite boli cardiovasculare majore au fost excluși din studiile clinice (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date privind siguranța la acești pacienți.

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii clinice formale cu AJOVY privind interacțiunile medicamentoase. Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase pe baza caracteristicilor fremanezumabului. Mai mult, în timpul studiilor clinice utilizarea concomitentă a tratamentelor acute pentru migrenă (în mod specific analgezice, derivați de ergot și triptani) și a medicamentelor pentru prevenirea migrenei nu a influențat farmacocinetica fremanezumabului.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea AJOVY la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea AJOVY în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă fremanezumabul se excretă în laptele uman. Se cunoaște faptul că IgG se excretă în laptele matern în timpul primelor zile de după naștere, concentrațiile ajungând la un nivel redus curând după aceea; prin urmare, nu se poate exclude un risc pentru sugari în timpul acestei perioade scurte. Ulterior, utilizarea fremanezumabului în timpul alăptării poate fi luată în considerare, numai dacă este indicat din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

AJOVY nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile de înregistrare au fost tratați cu AJOVY în total peste 2500 pacienți (peste 1900 pacient ani). Peste 1400 pacienți au fost tratați timp de cel puțin 12 luni.

Reacțiile adverse la medicament (RAM) raportate frecvent au fost reacții la locul injectării (durere [24%], indurație [17%], eritem [16%] și prurit [2%]).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

RAM observate în studiile clinice și raportările de după punerea pe piață sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, RAM sunt prezentate în funcție de frecvență, reacțiile cele mai frecvente fiind primele.

Următoarele RAM au fost identificate pentru AJOVY (Tabelul 1).

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe Frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilitate, de exemplu imunitar erupție cutanată tranzitorie, prurit,

urticarie și edem Rare Reacție anafilactică

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Durere la locul de administrare a injecției locului de administrare Indurație la locul de administrare a injecției Eritem la locul de administrare a injecției

Frecvente Prurit la locul de administrare a injecției

Mai puțin frecvente Erupție cutanată tranzitorie la locul de

administrare a injecției Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul de administrare a injecției

Reacțiile locale la locul de administrare a injecției observate cel mai frecvent au fost durere, indurație și eritem. Toate reacțiile la locul de administrare a injecției au fost tranzitorii și predominant ușoare până la moderate ca severitate. Durerea, indurația și eritemul au fost observate de regulă imediat după administrarea injecției, iar pruritul și erupția cutanată tranzitorie au survenit într-un interval mediu de 24, respectiv 48 ore. Toate reacțiile la locul de administrare a injecției s-au remis, în majoritate în decurs de câteva ore sau zile. În general, reacțiile la locul de administrare a injecției nu au necesitat oprirea administrării medicamentului.

Reacții grave de hipersensibilitate

Reacțiile anafilactice au fost raportate rar. Aceste reacții au fost raportate într-un interval de 24 ore de la administrare, deși unele reacții au fost tardive.

Imunogenitate

În cadrul studiilor controlate cu placebo, 0,4% dintre pacienții (6 din 1701) tratați cu fremanezumab au dezvoltat anticorpi antimedicament (AAM). Răspunsurile anticorpilor au fost în titru redus. Unul dintre acești 6 pacienți a dezvoltat anticorpi neutralizanți. La 12 luni de tratament, AAM au fost detectați la 2,3% dintre pacienți (43 din 1888), iar 0,95% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi neutralizanți. Siguranța și eficacitatea fremanezumabului nu au fost afectate de dezvoltarea AAM.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice au fost administrate intravenos doze de până la 2000 mg, fără toxicitate care să impună limitarea dozei. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea eventualelor semne sau simptome de reacții adverse și, dacă este necesar, trebuie să i se administreze tratament simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, antagoniști ai peptidei asociate genei care reglementează calcitonina (CGRP). Codul ATC: N02CD03.

Mecanism de acțiune

Fremanezumabul este un anticorp monoclonal IgG2Δa/kappa umanizat, derivat dintr-un precursor murinic. Fremanezumabul se leagă selectiv de ligandul peptidei asociate genei care reglementează calcitonina (CGRP) și blochează legarea ambelor izoforme CGRP (α- și β-CGRP) de receptorul CGRP. Deși mecanismul de acțiune exact prin care fremanezumabul previne apariția episoadelor de migrenă este necunoscut, se consideră că prevenția migrenei se obține prin efectul acestuia de modulare la nivelul sistemului trigeminal. S-a demonstrat că valorile CGRP cresc semnificativ în timpul unei migrene și revin la valorile normale când cefaleea se ameliorează.

Fremanezumabul este extrem de specific pentru CGRP și nu se leagă de membrii familiilor strâns înrudite (de exemplu amilină, calcitonină, intermedină și adrenomedulină).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea fremanezumabului a fost evaluată în două studii de fază III randomizate, în regim dublu- orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuate la pacienți adulți cu migrenă episodică (Studiul 1) și cronică (Studiul 2). Pacienții înrolați aveau antecedente de migrenă (cu sau fără aură) de minim 12 luni, conform criteriilor de diagnostic din Clasificarea Internațională a Tulburărilor asociate Cefaleei (International Classification of Headache Disorders - ICHD-III). Au fost excluși pacienții vârstnici (>70 ani), pacienții care utilizau opioide sau barbiturice mai mult de 4 zile pe lună și pacienții cu evenimente preexistente de infarct miocardic, accident vascular cerebral și evenimente tromboembolice.

Studiul cu migrenă episodică (Studiul 1)

Eficacitatea fremanezumabului a fost evaluată în migrena episodică în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni (Studiul 1). În studiu au fost incluși adulți cu antecedente de migrenă episodică (mai puțin de 15 zile cu cefalee pe lună). În total, 875 pacienți (742 de sex feminin, 133 de sex masculin) au fost randomizați la unul din trei grupuri de tratament: 675 mg fremanezumab o dată la 3 luni (trimestrial, n=291), 225 mg fremanezumab o dată pe lună (lunar, n=290) sau administrare lunară de placebo (n=294), toate administrate prin injecție subcutanată. Caracteristicile demografice și cele specifice bolii, la momentul inițial, au fost echilibrate și comparabile între grupurile de tratament ale studiului. Media de vârstă a pacienților a fost 42 ani (interval: 18-70 ani), 85% au fost de sex feminin, iar 80% au fost de rasă albă. Frecvența medie a migrenei la momentul inițial a fost de aproximativ 9 zile cu migrenă pe lună. Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente de urgență pentru cefalee pe parcursul studiului. De asemenea, unui subset de pacienți (21%) i s-a permis să utilizeze concomitent un medicament profilactic utilizat frecvent (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu/benzociclohepten, antidepresive, anticonvulsivante). În general, 19% dintre pacienți utilizaseră anterior topiramat. În total, 791 pacienți au finalizat perioada de tratament în regim dublu-orb cu durata de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă, față de momentul inițial, pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de atingerea unei reduceri de cel puțin 50% a numărului de zile lunare cu migrenă, față de momentul inițial (50% rată de respondenți), modificarea medie a scorului MIDAS raportat de pacient, față de momentul inițial, și modificarea numărul mediu lunar de zile cu utilizare de medicamente de urgență pentru cefalee, față de momentul inițial. Atât schema de tratament cu administrare lunară, cât și cea cu administrare trimestrială de fremanezumab au demonstrat o ameliorare semnificativă statistic și clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește principalele criterii finale de evaluare (vezi Tabelul 2). De asemenea, efectul a survenit încă din prima lună și s-a menținut pe perioada de tratament (vezi Figura 1).

Figura 1: Modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă față de momentul inițial pentru Studiul 1

Medie la momentul inițial (număr mediu lunar de zile cu migrenă): Placebo: 9,1; AJOVY trimestrial: 9,2; AJOVY lunar: 8,9.

Tabelul 2: Principalele rezultate de eficacitate din Studiul 1 în migrena episodică

Criteriu final de evaluare Placebo Fremanezumab Fremanezumab

a eficacității (n=290) 675 mg trimestrial 225 mg lunar

(n=288) (n=287) ZLM

Modificare mediea (IÎ 95%) -2,2 (-2,68; -1,71) -3,4 (-3,94; -2,96) -3,7 (-4,15; -3,18)

DT (IÎ 95%)b - -1,2 (-1,74; -0,69) -1,4 (-1,96; -0,90)

Momentul inițial (AS) 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) 8,9 (2,63)

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo)a

ZLC

Modificare mediea (IÎ 95%) -1,5 (-1,88; -1,06) -3,0 (-3,39; -2,55) -2,9 (-3,34; -2,51)

DT (IÎ 95%)b - -1,5 (-1,95; -1,02) -1,5 (-1,92; -0,99)

Momentul inițial (AS) 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) 6,8 (2,90)

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo)a 50% rată de respondenți

ZLM

Procent [%] 27,9% 44,4% 47,7%

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo) 75% rată de respondenți

ZLM

Procent [%] 9,7% 18,4% 18,5%

Valoarea P (față de - p=0,0025 p=0,0023 placebo)

Total MIDAS

Modificare mediea (IÎ 95%) -17,5 (-20,62; -14,47) -23,0 (-26,10; -19,82) -24,6 (-27,68; -

Momentul inițial (AS) 37,3 (27,75) 41,7 (33,09) 21,45)

38 (33,30) Valoarea P (față de - p=0,0023 p<0,0001 placebo)a

ZLMCA

Modificare mediea (IÎ 95%) -1,6 (-2,04; -1,20) -2,9 (-3,34; -2,48) -3,0 (-3,41; -2,56)

DT (IÎ 95%)b - -1,3 (-1,73; -0,78) -1,3 (-1,81; -0,86)

Momentul inițial (AS) 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37)

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo)a

IÎ = interval de încredere; ZLMCA = zile lunare cu medicamente pentru cefaleea acută; ZLC = zile lunare cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat; MIDAS = scala de evaluare a gradului de dizabilitate cauzat de migrenă; ZLM = zile lunare cu migrenă; AS = abatere standard; DT = diferență între tratamente a Pentru toate criteriile finale de evaluare, modificarea medie și IÎ se bazează pe modelul ANCOVA care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu) ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile. b Diferența între tratamente se bazează pe analiza MMRM care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu), luna și luna de tratament ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile.

La pacienții care luau concomitent și alt medicament de prevenire a migrenei, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu migrenă (ZLM) observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -1,8 zile (IÎ 95%: -2,95; -0,55), iar între fremanezumab 225 mg lunar și placebo de -2,0 zile (IÎ 95%: -3,21; -0,86).

La pacienții care au utilizat anterior topiramat, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu migrenă (ZLM) observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -2,3 zile (IÎ 95%: -3,64; -1,00), iar între fremanezumab 225 mg lunar și placebo de -2,4 zile (IÎ 95%: -3,61; -1,13).

Studiul cu migrenă cronică (Studiul 2)

Fremanezumabul a fost evaluat în migrena cronică în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni (Studiul 2). Populația studiului a inclus adulți cu antecedente de migrenă cronică (15 zile sau mai multe cu cefalee pe lună). În total, 1130 pacienți (991 de sex feminin, 139 de sex masculin) au fost randomizați la unul din trei grupuri de tratament: doza de 675 mg fremanezumab administrată ca doza inițială, urmată de administrarea dozei de 225 mg fremanezumab o dată pe lună (lunar, n=379), doza de 675 mg fremanezumab o dată la trei luni (trimestrial, n=376) sau administrare lunară de placebo (n=375), toate administrate prin injecție subcutanată. Caracteristicile demografice și cele specifice bolii, la momentul inițial, au fost echilibrate și comparabile între grupurile de tratament ale studiului. Media de vârstă a pacienților a fost 41 ani (interval: 18-70 ani), 88% au fost de sex feminin, iar 79% au fost de rasă albă. Frecvența medie a cefaleei la momentul inițial a fost de aproximativ 21 zile cu cefalee pe lună (dintre care în 13 zile gradul de severitate a cefaleei a fost cel puțin moderat). Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente de urgență pentru cefalee pe parcursul studiului. De asemenea, unui subset de pacienți (21%) i s-a permis să utilizeze concomitent un medicament profilactic utilizat frecvent (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu/benzociclohepten, antidepresive, anticonvulsivante). În general, 30% dintre pacienți utilizaseră anterior topiramat și 15% toxină onabotulinică A. În total, 1034 pacienți au finalizat perioada de tratament în regim dublu-orb cu durata de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat, față de momentul inițial, pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de atingerea unei reduceri de cel puțin 50% a numărului de zile lunare cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat, față de momentul inițial (50% rată de respondenți), modificarea medie a scorului HIT-6 raportat de pacient, față de momentul inițial, și modificarea numărului mediu lunar de zile cu utilizare de medicamente de urgență pentru cefalee, față de momentul inițial. Atât schema de tratament cu administrare lunară, cât și cea cu administrare trimestrială de fremanezumab au demonstrat o ameliorare semnificativă statistic și clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește principalele criterii finale de evaluare (vezi Tabelul 3). De asemenea, efectul a survenit încă din prima lună și s-a menținut pe perioada de tratament (vezi Figura 2).

Figura 2: Modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat față de momentul inițial pentru Studiul 2 Medie la momentul inițial (număr mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat): Placebo: 13,3; AJOVY trimestrial: 13,2; AJOVY lunar: 12,8.

Tabelul 3: Principalele rezultate de eficacitate din Studiul 2 în migrena cronică

Criteriu final de evaluare Placebo Fremanezumab Fremanezumab

a eficacității (n=371) 675 mg trimestrial 225 mg lunar cu

(n=375) 675 mg doza inițială (n=375) ZLC

Modificare mediea (IÎ 95%) -2,5 (-3,06; -1,85) -4,3 (-4,87; -3,66) -4,6 (-5,16; -3,97)

DT (IÎ 95%)b - -1,8 (-2,45; -1,13) -2,1 (-2,77; -1,46)

Momentul inițial (AS) 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79)

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo)a

ZLM

Modificare mediea (IÎ 95%) -3,2 (-3,86; -2,47) -4,9 (-5,59; -4,20) -5,0 (-5,70; -4,33)

DT (IÎ 95%)b - -1,7 (-2,44; -0,92) -1,9 (-2,61; -1,09)

Momentul inițial (AS) 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20)

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo)a 50% rată de respondenți

ZLC

Procent [%] 18,1% 37,6% 40,8%

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001

Criteriu final de evaluare Placebo Fremanezumab Fremanezumab

a eficacității (n=371) 675 mg trimestrial 225 mg lunar cu

(n=375) 675 mg doza inițială (n=375) placebo) 75% rată de respondenți ZLC

Procent [%] 7,0% 14,7% 15,2%

Valoarea P (față de - p=0,0008 p=0,0003 placebo)

Total HIT-6

Modificare mediea (IÎ 95%) -4,5 (-5,38; -3,60) -6,4 (-7,31; -5,52) -6,7 (-7,71; -5,97)

Momentul inițial (AS) 64,1 (4,79) 64,3 (4,75) 64,6 (4,43)

Valoarea P (față de - p=0,0001 p<0,0001 placebo)a

ZLMCA

Modificare mediea (IÎ 95%) -1,9 (-2,48; -1,28) -3,7 (-4,25; -3,06) -4,2 (-4,79; -3,61)

DT (IÎ 95%)b - -1,7 (-2,40; -1,09) -2,3 (-2,95; -1,64)

Momentul inițial (AS) 13,0 (6,89) 13,1 (6,79) 13,1 (7,22)

Valoarea P (față de - p<0,0001 p<0,0001 placebo)a

IÎ = interval de încredere; HIT-6 = test de impact al cefaleei; ZLMCA = zile lunare cu medicație pentru cefaleea acută; ZLC = zile lunare cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat; ZLM = zile lunare cu migrenă; AS = abatere standard; DT = diferență între tratamente a Pentru toate criteriile finale de evaluare, modificarea medie și IÎ se bazează pe modelul ANCOVA care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu) ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile. b Diferența între tratamente se bazează pe analiza MMRM care a inclus tratamentul, sexul, regiunea și utilizarea medicamentelor profilactice la momentul inițial (da/nu), luna și luna de tratament ca efecte fixe și valoarea corespunzătoare la momentul inițial și numărul de ani de la debutul migrenei ca covariabile.

La pacienții care luau concomitent și alt medicament de prevenire a migrenei, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -1,3 zile (IÎ 95%: -2,66; 0,03), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,0 zile (IÎ 95%: -3,27; -0,67).

La pacienții care au utilizat anterior topiramat, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -2,7 zile (IÎ 95%: -3,88; -1,51), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,9 zile (IÎ 95%: -4,10; -1,78). La pacienții care au utilizat anterior toxină onabotulinică A, diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -1,3 zile (IÎ 95%: -3,01; -0,37), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,0 zile (IÎ 95%: -3,84; -0,22).

Aproximativ 52% dintre pacienții din studiu au utilizat excesiv medicamente de urgență pentru cefalee. Diferența între tratamente în ceea ce privește reducerea zilelor lunare cu cefalee (ZLC) cu grad de severitate cel puțin moderat observată la acești pacienți între fremanezumab 675 mg trimestrial și placebo a fost de -2,2 zile (IÎ 95%: -3,14; -1,22), iar între fremanezumab 225 mg lunar cu 675 mg doza inițială și placebo de -2,7 zile (IÎ 95%: -3,71; -1,78).

Studiul pe termen lung (Studiul 3)

La toți pacienții cu migrenă episodică și cronică, eficacitatea s-a menținut timp de până la încă 12 luni în cadrul studiului pe termen lung (Studiul 3) în care pacienților li s-a administrat fremanezumab 225 mg lunar sau 675 mg trimestrial. 79% dintre pacienți au finalizat perioada de tratament cu durata de 12 luni din Studiul 3. Luând în considerare cele două scheme de administrare grupate, s-a observat o reducere cu 6,6 zile lunare cu migrenă după 15 luni, față de momentul inițial din Studiul 1 și din Studiul 2. 61% dintre pacienții care au finalizat Studiul 3 au atins un răspuns de 50% în ultima lună a studiului. Nu s-a observat niciun semnal de siguranță pe parcursul perioadei de tratament combinat cu durata de 15 luni.

Factori intrinseci și extrinseci

Eficacitatea și siguranța fremanezumabului au fost demonstrate indiferent de vârstă, sex, rasă, utilizarea concomitentă a medicamentelor profilactice (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu/benzociclohepten, antidepresive, anticonvulsivante), utilizarea de topiramat sau toxină onabotulinică A pentru migrenă în antecedente și de supradozajul cu medicamente de urgență împotriva cefaleei. Datele disponibile provenite din utilizarea fremanezumabului la pacienții cu vârsta ≥65 ani (2% dintre pacienți) sunt limitate.

Dificultatea tratării migrenelor

Eficacitatea și siguranța fremanezumabului la un număr total de 838 pacienți cu migrene episodice și cronice cu răspuns inadecvat documentat la două până la patru clase de medicamente profilactice pentru migrenă administrate anterior a fost evaluată într-un studiu randomizat (Studiul 4), care a inclus o perioadă de tratament în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de 12 săptămâni, urmată de o perioadă în regim deschis, de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost reprezentat de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă, față de momentul inițial, pe parcursul perioadei de tratament în regim dublu-orb de 12 săptămâni. Principalele criterii finale secundare de evaluare au fost reprezentate de atingerea unei reduceri de cel puțin 50% a numărului lunar de zile cu migrenă, față de momentul inițial, de modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu cefalee cu grad de severitate cel puțin moderat, față de momentul inițial, și de modificarea numărului mediu lunar de zile cu utilizare de medicamente de urgență pentru cefalee, față de momentul inițial. Atât schema de tratament cu administrare lunară, cât și cea cu administrare trimestrială de fremanezumab au demonstrat o ameliorare semnificativă statistic și clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește principalele criterii finale de evaluare. Prin urmare, rezultatele Studiului 4 concordă cu constatările principale ale studiilor de eficacitate anterioare și, în plus, evidențiază eficacitate în migrena dificil de tratat, inclusiv o reducere medie a numărului de zile cu migrene pe lună (ZML) de -3,7 (IÎ 95%: -4,38, -3,05) la pacienții tratați cu fremanezumab trimestrial și -4,1 (IÎ 95%: -4,73, -3,41) la pacienții tratați cu fremanezumab lunar, comparativ cu -0,6 (IÎ 95%: -1,25, 0,07) la pacienții la care s-a administrat placebo. La 34% dintre pacienții tratați cu fremanezumab trimestrial și 34% dintre pacienții tratați cu fremanezumab lunar s-a atins o reducere de cel puțin 50% a ZML, comparativ cu 9% la pacienții la care s-a administrat placebo (p<0,0001) în timpul perioadei de tratament de 12 săptămâni. De asemenea, efectul a survenit încă din prima lună și s-a menținut pe perioada de tratament (vezi Figura 3). Nu s-a observat niciun semnal de siguranță pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 6 luni.

Figura 3: Modificarea medie a numărului mediu lunar de zile cu migrenă față de momentul inițial pentru Studiul 4

Medie la momentul inițial (număr mediu lunar de zile cu migrenă): Placebo: 14,4; AJOVY trimestrial: 14,1;

AJOVY lunar: 14,1.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AJOVY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în profilaxia cefaleei migrenoase (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După administrări subcutanate de doze unice de fremanezumab 225 mg și 675 mg, timpul median până la obținerea concentrațiilor plasmatice maxime (tmax) la subiecții sănătoși a fost de 5-7 zile. Biodisponibilitatea absolută a fremanezumabului după administrarea subcutanată a dozelor de 225 mg și 900 mg la subiecți sănătoși a fost de 55% (±AS de 23%) până la 66% (±AS de 26%). Proporționalitatea cu doza, pe baza farmacocineticii populaționale, a fost observată la doze cuprinse între 225 mg și 675 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în aproximativ 168 zile (circa 6 luni) după utilizarea schemelor terapeutice cu administrarea dozei de 225 mg lunar și dozei de 675 mg trimestrial. Raportul de acumulare median, pe baza schemelor de administrare o dată pe lună și o dată pe trimestru, este de aproximativ 2,4, respectiv 1,2.

Distribuție

Luând în considerare nivelurile de biodisponibilitate estimată, derivate din model, de 66% (±AS de 26%) pentru populația de pacienți, volumul de distribuție pentru un pacient tipic a fost de 3,6 l (35,1 % CV) după administrarea subcutanată a dozelor de fremanezumab 225 mg, 675 mg și 900 mg.

Metabolizare

În mod similar altor anticorpi monoclonali, se anticipează că fremanezumabul se descompune prin proteoliză enzimatică în peptide mici și aminoacizi.

Eliminare

Luând în considerare nivelurile de biodisponibilitate estimată, derivate din model, de 66% (±AS de 26%) pentru populația de pacienți, clearance-ul central pentru un pacient tipic a fost de 0,09 l/zi (23,4 % CV) după administrarea subcutanată a dozelor de fremanezumab 225 mg, 675 mg și 900 mg. Peptidele mici și aminoacizii formați pot fi reutilizați în organism pentru noua sinteză a proteinelor sau sunt eliminați pe cale renală. Fremanezumabul are un timp de înjumătățire plasmatică estimat de 30 zile.

Grupe speciale de pacienți

A fost efectuată o analiză de farmacocinetică populațională asupra datelor provenite de la 2546 subiecți, care a analizat vârsta, rasa, sexul și greutatea corporală. Se anticipează o expunere de aproximativ două ori mai mare în cuartila inferioară a greutății corporale (43,5-60,5 kg), comparativ cu cuartila superioară a greutății corporale (84,4-131,8 kg). Cu toate acestea, greutatea corporală nu a avut niciun efect observat asupra eficacității clinice, pe baza analizelor de expunere-răspuns efectuate la pacienți cu migrenă episodică și cronică. Nu este necesară ajustarea dozei de fremanezumab. Nu sunt disponibile date privind relația expunere-eficacitate la subiecții cu o greutate corporală >132 kg.

Insuficiență renală sau hepatică

Deoarece nu se cunoaște faptul că anticorpii monoclonali ar fi eliminați pe cale renală sau metabolizați la nivel hepatic, nu se anticipează ca insuficiența renală și hepatică să afecteze farmacocinetica fremanezumabului. Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min și 1,73m2). Analiza de farmacocinetică populațională a datelor integrate din studiile clinice efectuate cu AJOVY nu a relevat nicio diferență în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai fremanezumabului la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică ușoară până la moderată, comparativ cu cei cu funcție renală sau hepatică normală (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Deoarece fremanezumabul este un anticorp monoclonal, nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau carcinogenitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

Sucroză

Acid etilendiaminotetraacetic (EDTA) dihidrat

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Seringă preumplută

3 ani Stilou injector (pen) preumplut

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține seringa (seringile) preumplută(e) sau stiloul injector (stilourile injectoare) (pen) preumplut(e) în cutie pentru a fi protejat(e) de lumină. AJOVY poate fi păstrat în afara frigiderului timp de până la 7 zile, la temperaturi sub 30 °C. AJOVY trebuie aruncat dacă a fost ținut în afara frigiderului mai mult de 7 zile. După ce a fost păstrat la temperatura camerei, nu trebuie introdus înapoi în frigider.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută

1,5 ml soluție într-o seringă de 2,25 ml din sticlă de tip I, cu piston cu opritor (cauciuc bromobutilic) și ac.

Ambalaje a câte 1 sau 3 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Stilou injector (pen) preumplut

Stilou injector (pen) preumplut conținând 1,5 ml soluție într-o seringă de 2,25 ml din sticlă de tip I, cu piston cu opritor (cauciuc bromobutilic) și ac.

Ambalaje a câte 1 sau 3 stilouri injectoare (pen) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Instrucțiuni de utilizare

Trebuie respectate cu atenție, pas cu pas, instrucțiunile de utilizare detaliate furnizate la sfârșitul prospectului.

Seringa preumplută și stiloul injector (pen) preumplut sunt indicate pentru o singură utilizare.

AJOVY nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule.

AJOVY nu trebuie utilizat dacă soluția a fost congelată.

Seringa preumplută și stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitate.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Seringă preumplută

EU/1/19/1358/001 - 1 seringă preumplută

EU/1/19/1358/002 - 3 seringi preumplute

Stilou injector (pen) preumplut

EU/1/19/1358/003 - 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/19/1358/004 - 3 stilouri injectoare (pen) preumplute

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 martie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.