AIRFLUSAL FORSPIRO 50mcg/500mcg/doza pulbere unidoză inhalații SANDOZ - prospect medicament

AirFluSal Forspiro 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere unidoză de inhalat

Fiecare doză măsurată de AirFluSal Forspiro conține:

Pentru 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere unidoză de inhalat:

50 micrograme de salmeterol (sub formă de xinafoat de salmeterol) și 500 micrograme de propionat de fluticazonă.

Corespunde la o doză măsurată de:

45 micrograme salmeterol (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 465 micrograme.

Fiecare doză măsurată conţine 11,33 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere unidoză de inhalat.

Pulbere albă, omogenă.

Pulberea de inhalat, conţinută în blister, este eliberată de un dispozitiv de inhalare de culoare violet, cu

pulbere uscată.

AirFluSal Forspiro este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este

adecvată utilizarea unei asocieri (β2- agonist cu durată lungă de acţiune și corticosteroid inhalator):

* pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu β2- agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune; sau

* pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor, cât şi a β2- agoniştilor cu durată lungă de acţiune.

AirFluSal Forspiro este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC severă, cu

VEMS < 60% din valoarea normală prezisă (pre-bronhodilatator) şi antecedente de acutizări repetate,

care au simptome semnificative în ciuda tratamentului regulat cu bronhodilatatoare.

Mod de administare

AirFluSal Forspiro este destinat numai pentru administrare inhalatorie.

Pacienţii trebuie avertizaţi că AirFluSal Forspiro trebuie utilizat zilnic, chiar şi atunci când sunt

asimptomatici, pentru a obţine efectul optim.

Pacienţii trebuie reexaminaţi periodic de către medic, astfel încât doza de AirFluSal Forspiro pe care o

utilizează să rămână optimă şi aceasta trebuie modificată numai la recomandarea medicului.

Pacienţii trebuie trataţi cu AirFluSal Forspiro în concentraţia care conţine doza de propionat de

fluticazonă adecvată severităţii afecţiunii. Dacă un anumit pacient necesită o asociere a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul asociat inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de β2- agonişti şi/sau corticosteroizi în medicamente separate.

Posologie

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:

O inhalație de propionat de fluticazonă 500 micrograme şi salmeterol 50 micrograme de două ori pe

zi.

Trebuie utilizată doza minimă eficace la care este menţinut controlul asupra simptomelor. Când

se ajunge la menţinerea controlului asupra simptomelor cu cea mai mică doză recomandată din această asociere, în schema de administrare de două ori pe zi, se poate trece la pasul următor şi anume, un test de utilizare a unui glucocorticoid inhalator în monoterapie.

Alternativ, pacienții care necesită tratament cu un β2- agonist inhalator cu durată lungă de acţiune pot

fi tratați cu AirFluSal Forspiro o dată pe zi, dacă medicul consideră că este adecvat pentru controlul afecțiunii. În schema de administrare o dată pe zi, la pacienţii la care predomină simptomele nocturne, doza va fi administrată seara, iar în cazul în care predomină simptomele diurne, doza va fi administrată dimineaţa.

O administrare de probă a AirFluSal Forspiro, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi

tratament iniţial de întreţinere la adulţii și adolescenții cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca pacienţi cu simptome zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până la severă a fluxului de aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste cazuri, doza iniţială recomandată este o inhalare care conţine propionat de fluticazonă 100 micrograme și salmeterol 50 micrograme (administrate individual sau ca și combinație fixă) de două ori pe zi.

Când se ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat şi

luată în considerare posibilitatea trecerii pacientului la administrarea unui glucocorticoid inhalator în monoterapie. Este importantă reevaluarea regulată a pacientului la întreruperea tratamentului.

În cazul în care unul sau două dintre criteriile de severitate lipsesc nu s-a demonstrat un avantaj clar,

comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în monoterapie, utilizat ca tratament iniţial de întreţinere. În general, glucocorticoizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă intenţie pentru majoritatea pacienţilor. AirFluSal Forspiro nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic uşor.

Salmeterol/propionat de fluticazonă 50 micrograme/100 micrograme nu este recomandat pentru

tratamentul astmului bronşic sever la adulţi și copii; la pacienţii cu astm bronşic sever, se recomandă stabilirea dozei adecvate de glucocorticoizi inhalatori înainte de iniţierea tratamentului cu orice combinaţie în doze fixe.

Pentru doze care nu pot fi atinse cu AirFluSal Forspiro, sunt disponibile alte concentrații de

medicamente conținând salmeterol/fluticazonă.

O inhalație de propionat de fluticazonă 500 micrograme şi salmeterol 50 micrograme administrat de

două ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt date

disponibile cu privire la utilizarea AirFluSal Forspiro la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

AirFluSal Forspiro nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.

Pacienţii trebuie învăţaţi să utilizeze inhalatorul Forspiro şi utilizarea corectă trebuie verificată regulat.

Inhalatorul conţine 60 de doze de pudră dispuse în fâşii de folie răsucite. Acesta are un indicator al

dozelor care arată câte doze sunt disponibile aflate între numerele 60 şi 0. Când s-a ajuns la ultimele 10 doze, numerele vor apare pe un fond roşu.

Inhalatorul nu este reîncărcabil - acesta trebuie eliminat când se goleşte şi trebuie înlocuit cu altul nou.

Înainte de utilizarea inhalatorului

* Ușa laterală transparentă trebuie deschisă.

* Foliile trebuie îndepărtate din camera laterală prin extragerea cu grijă a foliei pe toată lungimea acesteia în sens invers zimților camerei laterale, așa cum este prezentat mai jos.

Folia nu trebuie împinsă sau trasă forțat.

* Uşa camerei laterale trebuie închisă şi folia folosită trebuie îndepărtată.

Notă: După utilizarea inhalatorului camera laterală se va umple treptat cu folie utilizată. Fâşiile de

folie cu bare negre nu conţin niciodată medicament. Camera laterală trebuie verificată pentru observarea foliilor cu doze. Nu trebuie să fie niciodată mai mult de 2 blistere în camera laterală deoarece pot determina blocarea inhalatorului. Blisterele trebuie îndepărtate cu grijă din camera laterală după cum se arată mai sus şi eliminate în condiţii de siguranţă.

Inhalatorul trebuie ținut cu mâinile, așa cum este prezentat în imagini.

* Capacul protector trebuie deschis în jos pentru a se putea vedea piesa bucală.

* Trebuie verificată afişarea dozelor pentru a observa câte doze mai sunt.

* Capătul manetei albe trebuie ridicat. Camera laterală trebuie închisă.

Notă: maneta albă trebuie mişcată numai când pacientul este pregătit pentru a inhala o doză din

medicament. Dacă pacientul se joacă cu maneta albă acesta poate pierde din doze.

* Deschidere: Maneta albă trebuie trasă cât de mult se poate până se aude un clic. Această mişcare va aduce în poziţie o nouă doză, numerotată în partea de sus.

* Închidere: Maneta albă trebuie închisă complet fiind introdusă cu un clic în poziţia sa originală.

Acum inhalatorul este pregătit pentru utilizare imediată.

* La depărtare de piesa bucală a inhalatorului, pacientul trebuie să expire cât de mult este posibil.

Nu trebuie niciodată să expire direct în inhalator deoarece acest lucru poate afecta doza.

* Inhalatorul trebuie ţinut cu capacul de protecţie în jos.

* Buzele trebuie strânse ferm în jurul piesei bucale.

* Pacientul trebuie să inspire constant şi adânc prin inhalator, nu pe nas.

* Inhalatorul trebuie îndepărtat din gură şi respiraţia trebuie ţinută pentru 5-10 secunde sau cât timp este posibil fără a determina disconfort.

* Apoi pacientul trebuie să expire încet, dar nu in inhalator.

* Capacul protector trebuie închis peste piesa bucală.

* Gura trebuie clătită cu apă care trebuie scuipată. Aceasta poate ajuta la prevenirea apariţiei infecţiilor fungice la nivelul gurii şi a apariţiei răguşelii.

* Partea exterioară a piesei bucale trebuie ştearsă cu un şerveţel curat, uscat dacă este nevoie.

* Inhalatorul nu trebuie demontat pentru curăţare sau pentru alte motive!

* Părţile inhalatorului nu trebuie curăţate cu apă sau şerveţele umede deoarece pot fi afectate dozele!

* Nu introduceţi niciodată un ac sau obiecte ascuţite în piesa bucală sau în alte părţi deoarece puteţi distruge inhalatorul!

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre exipienţii enumerați la pct. 6.1.

AirFluSal Forspiro nu trebuie utilizat pentru tratamentul crizelor de astm bronşic, în acest caz fiind

necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor inhalatorul necesar pentru tratamentul crizei.

Tratamentul cu AirFluSal Forspiro nu trebuie iniţiat pe parcursul unei crize sau în cazul deteriorării

semnificative a astmului bronşic.

Pe parcursul tratamentului cu AirFluSal Forspiro pot apărea evenimente adverse grave aflate în

legătură cu astmul bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă simptomele astmului bronşic rămân de necontrolat sau se agravează după utilizarea AirFluSal Forspiro.

Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă

de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului şi aceşti pacienţi trebuie reevaluaţi de către medic.

Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia

şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozei de glucocorticoid.

Odată ce simptomele astmului bronşic sunt controlate trebuie acordată atenţie reducerii treptate a

dozei de AirFluSal Forspiro. La reducerea dozelor pacienţii trebuie evaluați periodic, acest fapt fiind important. Trebuie utilizată doza cea mai mică eficace de AirFluSal Forspiro (vezi pct.4.2).

Pentru pacienții cu BPOC care se confruntă cu exacerbări, tratamentul cu corticosteroizi sistemici este

de obicei indicat. Prin urmare, pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă simptomele se deteriorează cu AirFluSal Forspiro.

Tratamentul cu AirFluSal Forspiro nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic datorită

riscului de exacerbare a simptomatologiei. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului. La pacienţii cu BPOC, întreruperea tratamentului poate fi asociată, de asemenea, cu decompensare simptomatică şi de aceea trebuie făcută sub supravegherea medicului.

Similar altor glucocorticoizi inhalatori, AirFluSal Forspiro trebuie administrat cu precauţie în cazul

pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice sau virale sau altfel de infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie instituit imediat tratamentul adecvat.

Rar, AirFluSal Forspiro în doze terapeutice mari determină aritmii cardiace, de exemplu tahicardie

supraventriculară, extrasistole şi fibrilație atrială şi o reducere uşoară tranzitorie a concentraţiei plasmatice de potasiu. AirFluSal Forspiro trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace și la pacienții cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienţi cu predispoziţie pentru hipopotasemie.

Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în

vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu

intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi

trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.

Au fost raportate efecte ale β2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie

tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui glucocorticoid administrat pe cale inhalatorie, în

special la doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral.

Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ: sindrom Cushing, manifestări cushingoide,

supresie corticosuprarenală, scădere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom și mult mai rar un set de efecte psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii şi adolescenţi) (a se vedea subtitlul Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor

administraţi inhalator la copii si adolescenţi). Astfel, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic şi doza de glucocorticoid inhalator să fie scăzută până la doza cea mai mică, la care este menţinut controlul astmului bronşic.

Administrarea îndelungată de doze mari de glucocorticoizi cu administrare inhalatorie poate determina

supresia funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500- 1000 micrograme pe zi. Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite situaţii, incluzând: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei.

Tabloul clinic este în general atipic şi poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în

greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu glucocorticoizi.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării orale

a corticosteroizilor, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratamentul cu corticosteroizi forme orale pot

rămâne cu riscul insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, acești pacienți trebuie tratați cu atenție, iar funcția suprarenală trebuie monitorizată regulat.

Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea,

prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul afectării corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist.

Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,

administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului când beneficiul potenţial depăşeşte riscul apariției reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene.

Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene la administrarea

concomitentă de propionat de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (vezi pct.

4.5).

La pacienții cu BPOC care primesc corticosteroizi inhalatori s-a observat o creștere a incidenței

pneumoniei, inclusiv pneumonie care necesită spitalizare.

Se observă un risc crescut pentru pneumonie la creșterea dozei de steroid dar acest lucru nu a fost clar

determinat pe parcursul studiilor.

Nu există evidențe clinice clare pentru diferențele de magnitudine ale riscului pentru pneumonie în

cadrul produselor corticoide inhalatorii.

Medicii trebuie să fie prudenți cu privire la apariția pneumoniei la pacienții cu BPOC deoarece

manifestările clinice ale acestor infecții se pot confunda cu simptomele acutizărilor BPOC.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumat curent, vârstă înaintată, greutate

corporală redusă (IMC) și BPOC severă.

Interacțiuni cu inhibitori puternici CYP3A4

Utilizarea sistemică a ketoconazolului creşte semnificativ expunerea sistemică la salmeterol. Aceasta

poate determina creşterea incidenţei efectelor sistemice (de exemplu prelungirea intervalului QT şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscul potenţial pentru reacţiile adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

La utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor pot fi raportate tulburări de vedere. Dacă un

pacient prezintă simptome cum este vederea încețoșată sau alte tulburări de vedere, pacientul trebuie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea posibilelor cauze care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum este corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor.

Copiii şi adolescenţii cu vârsta <16 ani care utilizează doze mari de propionat de fluticazonă (în mod

obişnuit ≥1000 micrograme/zi) pot prezenta risc particular. Pot apare efecte sistemice, în special în cazul dozelor mari prescrise pentru perioade îndelungate. Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindromul Cushing, manifestări cushingoide, supresie corticosuprarenaliană, criză corticosuprarenaliană acută şi retard de creştere la copii şi adolescenţi și mult mai rar un set de efecte psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului, anxietate, depresie sau agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul copiilor sau adolescenţilor.

Se recomandă monitorizarea regulată a înălţimii copiilor şi adolescenţilor care primesc tratament

prelungit cu corticosteroizi inhalatori. Doza din corticosteroidul inhalator trebuie redusă până la cea mai mică doză la care este menţinut controlul astmului bronşic.

AirFluSal Forspiro conține până la 11,33 mg lactoză/doză. În mod normal, această cantitate nu

cauzează probleme la persoanele cu intoleranță la lactoză. Excipientul lactoză conține cantități mici de proteine din lapte, care pot provoca reacții alergice.

β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele β- adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor este absolut necesară. Terapia cu β2- agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect este potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.

În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de

propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate propionatului de fluticazonă.

Într-un studiu privind interacţiunile medicamentoase efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de

propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor cu potenţă foarte mare al citocromului CYP3A4) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de

fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei.

Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni lipsesc, dar

este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing și de supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în

care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.

Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al

CYP3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare

inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolemiei comparativ cu administrarea propionatului de fluticazonă în monoterapie. Este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum este itraconazolul, și produse care conțin cobicistat și inhibitori moderați ai CYP3A4, cum este eritromicina, să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene. Asocierile trebuie utilizate numai în cazurile în care beneficiile depășesc riscul potențial apariției reacțiilor adverse ale corticoizilor sistemici, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru aceste reacții adverse.

Inhibitori potenţi ai CYP3A4

Co-administrarea ketoconazolului (400 mg oral o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme inhalator de

două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 7 zile a determinat o creştere semnificativă a expunerii plasmatice a salmeterolului (de 1,4 ori Cmax şi de 15 ori ASC). Aceasta poate determina o creştere a incidenţei altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu prelungirea intervalului QT şi palpitaţii) comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Nu s-au observant efecte clinice semnificative ale tensiunii arteriale, ritmului cardiac, glicemiei sau a

potasemiei. Co-administrarea de ketoconazol nu a determinat creşterea timpului de înjumătăţire prin eliminare pentru salmeterol sau creşterea acumulării de salmeterol în cazul dozelor repetate.

Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile

depăşesc riscul potențial pentru reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol. Este puţin probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, telitromicină, ritonavir).

Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (50

micrograme inhalator de trei ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 6 zile a determinat o creştere mică, dar semnificativă statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori Cmax şi de 1,2 ori ASC).

Administrarea concomitentă cu eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.

La om nu sunt suficiente date. Totuși, studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale salmeterolului sau

propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.

Un număr mare de date referitoare la femeile gravide (mai mult de 1000 sarcini) nu au indicat

toxicitate malformativă sau feto/neonatală legată de salmeterol şi propionatul de fluticazonă. În studiile la animale au apărut anomalii fetale după administrarea de agonişti β2-adrenergici şi glucocorticoizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea AirFluSal Forspiro în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul

terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.

La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine

controlul adecvat al astmului bronşic.

La om, nu sunt disponibile date cu privire la excreţia salmeterolului şi propionatului de fluticazonă în

laptele matern.

Studiile au arătat că la femelele de şobolan, atât salmeterolul şi propionatul de fluticazonă, cât și

metaboliții acestora sunt excretați în lapte.

Există un risc posibil pentru nou-născuţi/sugari care nu trebuie exclus. Trebuie luată decizia de a

întrerupe alăptarea sau tratamentul cu AirFluSal Forspiro, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi cele ale tratamentului pentru mamă.

AirFluSal Forspiro nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce

vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece AirFluSal Forspiro conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară

aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.

Evenimentele adverse asociate cu salmeterol/propionat de fluticazonă au fost enumerate mai jos,

clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Frecvențele sunt rezultate din datele furnizate din studiile clinice. Nu a fost luată în considerare

frecvenţa de apariţie a acestora la grupul placebo.

Aparate, sisteme, organe Reacții adverse Frecvenţă

Infecţii şi infectări Candidoză orală şi faringiană Frecvente

Pneunomie (la pacienții cu BPOC) Frecvente 1,3,5

Bronşită Frecvente 1,3

Candidoză esofagiană Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele

manifestări:

Reacţii de hipersensibilitate cutanate Mai puţin

frecvente Edem angioneurotic (în principal edem Rare

facial şi orofaringian) Simptome respiratorii (dispnee) Mai puţin

frecvente Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare

Reacţii anafilactice incluzând şoc Rare

anafilactic Tulburări endocrine Sindrom Cushing, Caracteristici de tip Rare4

cushinoid, Supresie corticosuprarenală, Întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi,

Scădere a densităţii minerale osoase

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokaliemie Frecvente3

Hiperglicemie Mai puțin

frecvente 4 Tulburări psihice Anxietate Mai puţin

frecvente Mai puţin

Tulburări ale somnului frecvente

Modificări de comportament, incluzând Rare

hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (predominant la copii) Depresie, agresivitate (predominant la Frecvență

copii) necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte

frecvente1 Tremor Mai puțin

frecvente Tulburări oculare Cataractă Mai puţin

frecvente Glaucom Rare4

Vedere încețoșată (vezi pct. 4.4) Frecvență

necunoscută Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin

frecvente Tahicardie Mai puţin

frecvente Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare

supraventriculară şi extrasistole) Fibrilație atrială Mai puţin

frecvente Angină pectorală Mai puţin

frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi Nazofaringită Foarte

mediastinale frecvente2,3 Iritare a gâtului Frecvente

Răguşeală/disfonie Frecvente

Sinuzită Frecvente1,3

Bronhospasm paradoxal Rare 4

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Contuzii Frecvente1,3

subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale Crampe musculare Frecvente

ţesutului conjunctiv Fracturi traumatice Frecvente1,3

Artralgii Frecvente

Mialgii Frecvente

1 Raportate frecvent cu placebo 2 Raportate foarte frecvent cu placebo 3 Raportate pe parcursul a 3 ani într-un studiu cu BPOC 4 Vezi pct. 4.4 5 Vezi pct. 5.1 Descrierea reacțiilor adverse selectate

Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β2 - agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii şi

cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu

intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi

trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.

Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză

orofaringiană și rar, a esofagului. La aceşti pacienţi, atât răguşeala cât şi incidenţa candidozei pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, candidoza simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.

Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, manifestări de tip cushingoid, supresie

corticosuprarenaliană, întârzieri ale creşterii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta de asemenea anxietate, tulburări ale somnului şi tulburări de comportament, incluzând hiperactivitate şi iritabilitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu AirFluSal Forspiro, cu toate acestea,

date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.

Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt: ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,

tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu AirFluSal Forspiro trebuie întreruptă datorită supradozajului componentei beta-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate să apară hipokaliemie şi trebuie monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.

Acut: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate

determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenaliene. Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.

Supradozajul cronic de propionat de fluticazonă inhalator: Trebuie monitorizată funcţia

corticosuprarenalei și poate fi necesară inițierea tratamentului cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator în doza recomandată. Vezi pct.

4.4: risc de supresie corticosuprarenaliană.

În cazul supradozajului atât cronic cât și acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu AirFluSal

Forspiro poate fi continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente excluzând

anticolinergicele Codul ATC: R03AK06.

Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice

AirFluSal Forspiro conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă cu moduri diferite de acţiune.

Mecanismele respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:

Salmeterol este un β2-agonist selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore) cu un lanţ lung care se leagă

de site-ul extern al receptorului.

Salmeterolul produce bronhodilataţie cu durată lungă de acţiune, de cel puţin 12 ore comparativ cu

dozele recomandate convenţionale de β2-agonişti cu durată scurtă de acţiune.

Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are acţiune

antiinflamatoare glucocorticoidă la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbarea astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.

Studii clinice pentru astm bronșic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal

Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a

comparat eficacitatea şi siguranţa administrării salmeterol/propionat de fluticazonă faţă de glucocorticoid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă au fost atinse obiectivele obţinerii controlui astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni până când s-a atins concentraţia care a realizat **controlul total sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic comparativ cu pacienţii trataţi numai cu glucocorticoid inhalator şi acest control a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.

* Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în monoterapie.

Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine controlate pentru 50% dintre

subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru grupul tratat cu corticosteroid inhalator. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior cu steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul tratamentului cu corticosteroid inhalator.

Rezultatele globale din studii clinice demonstrează că:

Procentul de pacienţi care au obţinut nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi **controlat

total (CT) pe o perioadă de 12 luni Tratament anterior studiului Salmeterol/propionat Propionat de

de fluticazonă fluticazonă BC CT BC CT

Fără corticosteroid inhalator 78% 50% 70% 40%

(numai cu BADSA) Doze mici de corticosteroid inhalator (≤ 500 micrograme 75% 44% 60% 28%

DPB sau echivalentul dozei zilnice)

Doze medii de glucocorticoid inhalator (> 500 - 1000 62% 29% 47% 16%

micrograme DPB sau echivalentul dozei zilnice) Rezultatele globale din cele trei niveluri de tratament 71% 41% 59% 28%

*Astm bronşic bine controlat: dacă scorul simptomatic mai mare de 1 s-a menținut ≤ 2 zile (scor simptomatic 1 definit ca “simptome manifestate o perioadă scurtă în timpul zilei”), utilizarea BADSA ≤ 2 zile și ≤ 4 manifestări/săptămână, mai mare sau egală cu 80% din valoarea expiratorie matinală maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului.

**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare BADSA, mai mare sau egală cu 80% din valoarea expiratorie matinală maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului.

Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100

micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii cu astm bronşic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronşic este considerat esenţial (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic

persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de β-agonist (tremor; 1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [<1%], crampe musculare; 6 [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor adverse determinate de corticosteroidul administrat prin inhalare (de exemplu candidoză bucală; 6 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală; 2 [2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi. Uşoara creştere a reacţiilor adverse determinate de β-agonist trebuie luată în considerare dacă medicul analizează posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii adulţi care necesită un tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi administraţi prin inhalare.

Studii clinice la pacienţi cu BPOC

TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de

salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare iniţială a FEV1 < 60% din valoarea normală prezisă (înainte de bronhodilatator) au fost randomizaţi pentru administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi prin inhalare, a bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemici pe termen lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal l-a constituit reducerea mortalităţii din orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu placebo.

Placebo Salmeterol 50 Fluticazonă Salmeterol/PF

N=1524 N=1521 500 50/500

N=1534 N=1533

Mortalitatea din orice cauză la 3 ani

Număr de decese (%) 2305 246 193

(15,2%) (13,5%) (16,0%) 12,6%) Risc relativ Nu este cazul 0,879 1,060 0,825

comparativ cu placebo (C1) (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00) Valoare p 0,180 0,525 0,0521

Risc relativ Nu este cazul 0,932 0,774 Nu este cazul

Salmeterol/PF

50/500 comparativ (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) cu administrarea componentelor în 0,48,007 monoterapie (Cl) Valoare p

1. Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu propionat de

fluticazonă/salmeterol comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate acestea, acest lucru nu a atins nivelul de semnificaţie statistică p≤ 0,05.

Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru

placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.

Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin

administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo).

Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la severe de 25% (IÎ 95%:

19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%, p=0,024). Salmeterol şi PF au redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%; p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).

Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a

îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001), comparativ cu tratamentul cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu PF a fost -1,2 unităţi (p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.

Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3%

pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă (risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64, IÎ 95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind că au fost cauzate în principal de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru PF şi 8 pentru salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind probabilitatea de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3% salmeterol/propionat de fluticazonă; risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până la 1,72, p=0,248).

Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea

regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia plămânilor şi reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.

Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele,

reproductibile, de comparare a efectului salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV1 mai mică de 50% din cea previzionată şi exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.

Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au

utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.

Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total n=776) sau la

salmeterol (ITT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (β2-agonist şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropiu/salbutamol, a β2-agoniştilor administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în perioada de tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la nevoie pe toată durata studiilor.

Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a

determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor moderate/severe ale BPOC comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59 per subiect pe an, proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile secundare de eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa anuală a exacerbărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV1 dimineaţa, înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.

Astm bronșic

Studiul multicentric de cercetare a salmeterolului în astmul bronșic (SMART)

Studiul multicentric de cercetare a salmeterolului în astmul bronșic (Salmeterol Multi-center Asthma

Research Trial - SMART) a fost un studiu cu durata de 28 săptămâni desfășurat în SUA, care a

evaluat siguranța salmeterolului comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții adulți și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în criteriul final de evaluare principal al numărului combinat de decese de cauză respiratorie și experiențe respiratorii cu risc vital, studiul a arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astmul bronșic la pacienții la care s-a administrat salmeterol (13 decese din 13.176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13.179 pacienți tratați cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de corticosteroizi inhalatori și doar 47 % dintre subiecți au raportat utilizarea CSI la momentul inițial.

Siguranța și eficacitatea salmeterolului-propionatului de fluticazonă față de propionatul de fluticazonă

în monoterapie în astmul bronșic Au fost realizate două studii multicentrice de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea

salmeterolului-propionatului de fluticazonă față de propionatul de fluticazonă în monoterapie, unul la subiecți adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la subiecți copii cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI). Pentru ambele studii, subiecții înscriși au avut astm bronșic persistent moderat până la sever, cu istoric de spitalizare asociată cu astmul bronșic sau exacerbarea astmului bronșic în anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost de a determina dacă adăugarea de BADLA la terapia cu CSI (salmeterol-propionat de fluticazonă) nu a fost inferioară față de CSI

(propionat de fluticazonă) în monoterapie în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astmul bronșic (spitalizare asociată astmului bronșic, intubație endotraheală și deces). Un obiectiv secundar de eficacitate al acestor studii a fost de a evalua dacă terapia cu CSI/BADLA (salmeterol- propionat de fluticazonă) a fost superioară terapiei cu CSI (propionat de fluticazonă) în monoterapie în ceea ce privește exacerbarea severă a astmului bronșic (definită ca deteriorare a astmului bronșic care necesită utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru cel puțin 3 zile sau o internare în spital sau vizită în departamentul de urgență din cauza astmului bronșic care necesită corticosteroizi sistemici).

Un total de 11.679 și 6.208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI și

respectiv VESTRI. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranței, s-a realizat non-inferioritatea pentru ambele studii (vezi Tabelul de mai jos).

Evenimente grave legate de astm bronșic în studiile AUSTRI și VESTRI cu durata de 26

săptămâni AUSTRI VESTRI

Salmeterol- Propionat de Salmeterol- Propionat de

propionat de fluticazonă în propionat de fluticazonă în fluticazonă (n = monoterapie (n fluticazonă (n = monoterapie (n 5834) = 5845) 3107) = 3101) Criteriu de evaluare compus 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%) (Spitalizare asociată

astmului bronșic, intubație endotraheală sau deces) Raport de risc pentru 1,029 1,285

salmeterol-propionat de (0,638- (0,726- fluticazonă/ propionat de 1,662)a 2,272)b fluticazonă (IÎ 95 %) Deces 0 0 0 0

Spitalizare asociată astmului 34 33 27 21

bronșic Intubare endotraheală 0 2 0 0 aDacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost

concluzionată non-inferioritatea. bDacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a fost concluzionată non-inferioritatea.

Pentru criteriu final de evaluare secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la

prima exacerbare a astmului bronșic pentru salmeterol-propionat de fluticazonă față de propionat de fluticazonă în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:

AUSTRI VESTRI

Salmeterol- Propionat de Salmeterol- Propionat de

propionat de fluticazonă în propionat de fluticazonă în fluticazonă (n = monoterapie (n fluticazonă (n = monoterapie (n 5834) = 5845) 3107) = 3101) Număr de subiecți cu 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%) exacerbarea astmului

bronșic Raport de risc pentru 0,787 0,859 salmeterol-propionat de (0,698, 0.888) (0,729, 1,012) fluticazonă/ propionat de

fluticazonă (IÎ 95 %) Copii și adolescenți

În studiul SAM101667, în care au fost incluși 158 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și

16 ani care sufereau de astm bronșic simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a dovedit a fi la fel de eficace ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce privește controlul simptomelor și funcția pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra exacerbărilor.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani [n = 257] tratați fie

cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 sau salmeterol 50 micrograme + propionat de fluticazonă 100 micrograme, ambele administrate de două ori pe zi, ambele brațe de tratament au înregistrat o creștere de 14% a debitului expirator maxim, precum și o îmbunătățire a scorului simptomatologiei și a celui privind utilizarea salbutamol ca medicație de salvare. Nu au existat diferențe între cele două brațe de tratament. Nu au existat diferențe în ceea ce privește parametrii de siguranță între cele două brațe de tratament.

Un studiu randomizat, cu grupuri paralele, cu durata de 12 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între

4 și 11 ani [n = 203] cu astm bronșic persistent și care prezentau simptomatologie sub tratament cu corticosteroizi inhalatori, a avut ca obiectiv principal siguranța. Copiii au primit tratament fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă (50/100 micrograme) sau monoterapie cu propionat de fluticazonă (100 micrograme) de două ori pe zi. Doi copii tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă și 5 copii tratați cu propionat de fluticazonă s-au retras din cauza agravării astmului bronșic. După 12 săptămâni, niciunul dintre copiii din fiecare braț de tratament nu au prezentat o rată anormal de scăzută a excreției urinare a cortizolului în 24 de ore.

Nu au existat alte diferențe în ceea ce privește profilul de siguranță între brațele de tratament.

Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astmul bronșic în timpul sarcinii

Un studiu epidemiologic retrospectiv observațional de cohortă, care a utilizat înregistrări electronice

de sănătate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de malformații congenitale majore (MCM) după expunerea în primul trimestru la propionat de fluticazonă inhalator în monoterapie și salmeterol-propionat de fluticazonă comparativ cu CSI care nu conțin propionat de fluticazonă (CSI non-PF). În acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.

În cadrul cohortei cu astm bronșic de 5362 sarcini expuse în primul trimestru la CSI, au fost

identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30 %) au fost expuse la propionat de fluticazonă sau salmeterol-propionat de fluticazonă, din care au fost identificate 42 MCM diagnosticate. Raportul cotelor ajustat pentru MCM diagnosticate până la 1 an a fost de 1,1 (IÎ 95 %: 0,5 până la 2,3) pentru femeile expuse la propionat de fluticazonă față de cele expuse la CSI non-PF cu astm bronșic moderat și de 1,2 (IÎ 95 %: 0,7 până la 2,0) pentru femeile cu astm bronșic considerabil până la sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM după expunerea în primul trimestru la propionat de fluticazonă în monoterapie față de salmeterol-propionat de fluticazonă. Riscurile absolute ale MCM în straturile de severitate a astmului bronșic au variat între 2,0 și 2,9 la 100 sarcini expuse la propionat de fluticazonă, fiind comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile pentru astm bronșic din baza de date de medicină generală (General Practice Research Database) (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).

În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi analizată separat.

Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă

un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametrii farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.

Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la

subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.

Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O

cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică, datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.

Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150

ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.

Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă

metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină

în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.

Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile

efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.

În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat

că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la şobolani, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.

Nici salmeterol xinafoat nici propionatul de fluticazonă nu au demostrat potențial de toxicitate

genetică.

Lactoză monohidrat

Nu este cazul.

24 luni

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Dispozitiv inhalator de plastic conţinând blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 60 unidoze de pulbere.

1, 2, 3, 4, 5, 6 sau 10 dispozitive conţinând 60 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

12945/2020/01-07

Data primei autorizări: Ianuarie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2020

Octombrie 2023