AGARTHA DUO 50mg/850mg comprimate filmate GEDEON RICHTER - prospect medicament

A10BD08 vildagliptină + metformină

Medicamentul AGARTHA DUO 50mg/850mg conține substanța vildagliptină+metformină , cod ATC A10BD08 - Tract digestiv și metabolism | Hipoglicemiante orale | Combinații de hipoglicemiante orale .

Date generale despre AGARTHA DUO 50mg/850mg GEDEON RICHTER

Substanța: vildagliptină+metformină

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W67491002

Concentrație: 50mg/850mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 60

Prezentare produs: cutie cu blist pa/al/pvc/al x60 compr film

Tip produs: generic

Preț: 104.07 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GEDEON RICHTER ROMANIA S.A. - ROMANIA

APP deținător: GEDEON RICHTER ROMANIA S.A. - ROMANIA

Număr APP: 13652/2021/02

Valabilitate: 18 luni

Concentrațiile disponibile pentru vildagliptină + metformină

50mg/1000mg, 50mg/850mg

Listele de compensare pentru AGARTHA DUO 50mg/850mg GEDEON RICHTER

PNS 5 (C2) - Diabet zaharat

Preț

Coplată

Plată pacient

104.07 RON

104.07 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul AGARTHA DUO 50mg/850mg comprimate filmate GEDEON RICHTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg) și vildagliptină 50 mg.

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg) și vildagliptină 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare galbenă, cu lungime de aproximativ 18 mm și grosime de aproximativ 9 mm, cu o suprafață de rupere de culoare albă sau aproape albă delimitată de margini de culoare galbenă, marcate cu 'AB3” pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față.

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare maro, cu lungime de aproximativ 17,7 mm și grosime de aproximativ 10 mm, cu o suprafață de rupere de culoare albă sau aproape albă delimitată de margini de culoare brună, marcate cu 'AB4” pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

AGARTHA Duo este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

 AGARTHA Duo este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi care nu pot obţine un control glicemic adecvat la doza maximă tolerată de metformină administrată oral în monoterapie sau care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptină şi metformină sub formă de comprimate separate.

- AGARTHA Duo este indicat în combinaţie cu o sulfoniluree (adică terapie în combinaţie triplă) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii adulţi, controlaţi necorespunzător cu metformină şi o sulfoniluree.

- AGARTHA Duo este indicat în terapie în combinaţie triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţi adulţi atunci când utilizarea insulinei în doză stabilă şi metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥90 ml/min)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de AGARTHA Duo trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de vildagliptină 100 mg. Tratamentul cu AGARTHA Duo poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 850 mg/50 mg, fie 1000 mg/50 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.

- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:

Doza iniţială de AGARTHA Duo trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.

- Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptină şi metformină sub formă de comprimate separate:

Administrarea AGARTHA Duo trebuie iniţiată cu doza de vildagliptină şi metformină deja administrată.

- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de AGARTHA Duo trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când AGARTHA Duo se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină:

Doza de AGARTHA Duo trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în asociere cu o tiazolidindionă.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează AGARTHA Duo trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG <60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de AGARTHA Duo, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

RFG mL/min Metformină Vildagliptină 60-89 Doza maximă zilnică este de Fără ajustarea dozei.

3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de Doza zilnică maximă este de 50 2000 mg. Doza inițială este de mg. cel mult jumătate din doza maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.

<30 Metformina este contraindicată.

Insuficienţă hepatică

AGARTHA Duo nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) >3x limita superioară a valorii normale (LSVN), (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

AGARTHA Duo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani). Siguranţa şi eficacitatea AGARTHA Duo la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orală.

Administrarea AGARTHA Duo împreună cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele gastrointestinale asociate metforminuei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică). - Precomă diabetică. - Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), (vezi pct. 4.4). - Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:

- deshidratare, - infecţie severă, - şoc, - administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).

- Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum sunt: - insuficienţă cardiacă sau respiratorie, - infarct miocardic recent, - şoc.

- Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8). - Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

AGARTHA Duo nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt: consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să întrerupă administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (<7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (>5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG <30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST >3x LSVN nu trebuie trataţi cu AGARTHA Duo (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi 4.8)., Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea de vildagliptină.

În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice (TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu AGARTHA Duo pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu AGARTHA Duo funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin TFH frecvente până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu AGARTHA Duo. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea AGARTHA Duo.

După întreruperea tratamentului cu AGARTHA Duo şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu

AGARTHA Duo nu trebuie reiniţiat.

Afecțiuni cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, în urma administrării de vildagliptină la maimuţe s-a raportat apariţia de leziuni cutanate la nivelul extremităţilor, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Cu toate că nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. În plus, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Prin urmare, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea afecțiunilor cutanate, cum sunt pustule sau ulceraţii.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptinei a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptină trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptină nu trebuie reluat. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru AGARTHA Duo. Următoarele informaţii reflectă datele disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptină

Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent.

Deoarece vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabeticele orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în asociere cu vildagliptinlă nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia ţintă.

Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptină.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptină. Totuși, acest lucru nu s-a observat la populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate exista un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptinei de reducere a glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi simpatomimetice.

Metformină
Asocieri nerecomandate
Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Substanţe active cationice

Substanţele active cationice care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală (de exemplu, cimetidina) pot interacţiona cu metformina prin competiţie pentru sistemele obişnuite de transport tubular renal, determinând întârzieri în eliminarea metforminei, ceea ce poate creşte riscul acidozei lactice. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că cimetidina, administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi, a crescut expunerea sistemică de metformină (ASC) cu 50%. Prin urmare, trebuie avute în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul schemei de tratament recomandate şi modificări ale tratamentului diabetic atunci când se administrează concomitent medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de AGARTHA Duo să trebuiască să fie modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea glicemia. Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea AGARTHA DUo la femeile gravide. În cazul vildagliptinei, studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În cazul metforminei, studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptină şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. AGARTHA Duo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinei.

Nu se cunoaşte dacă vildagliptina se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la om în cantităţi mici. Atât din cauza potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinei, AGARTHA Duo este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru AGARTHA Duo privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală, ca reacţie adversă, trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu combinația fixă a dozelor de clorhidrat de metformină/vildagliptină. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa medicamentului combinat cu vildagliptină şi metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Datele prezentate aici se referă la administrarea concomitentă de vildagliptină şi metformină, în care s-a adăugat vildagliptină la metformină. Nu au existat studii în care s-a adăugat metformină la vildagliptină.

Rezumatul profilului de siguranţă

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică.

S-au raportat rare cazuri de disfucţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptină. În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST ≥3x LSVN (clasificată ca prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% şi 0,2% pentru vidagliptină 50 mg o dată pe zi, vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, respectiv toţi comparatorii. Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nonprogresive ca natură şi neasociate cu colestază sau icter.

S-au raportat cazuri rare de angioedem pentru vildagliptină, într-un procent similar cu medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci când vildagliptina s-a administrat în asociere cu un inhibitor ECA. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului cu vildagliptină.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină în cadrul studiilor în dublu-orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Reacţiile adverse prezentate în Tabelul 5 se bazează pe informaţiile disponibile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină existent în UE. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg

zilnic ca tratament adjuvant la metformină, în comparație cu placebo plus metformină, în cadrul studiilor în dublu-orb (N=208) Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Tremor

Frecvente Cefalee

Frecvente Ameţeli

Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu terapia asociată vildagliptină 100 mg zilnic + metformină, nu s-a raportat întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse nici în grupul de tratament cu vildagliptină 100 mg zilnic + metformină, nici în grupul de tratament cu placebo + metformină.

În cadrul studiilor clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptină 100 mg zilnic administrată în asociere cu metformină (1%) şi mai puţin frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + metformină (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptină.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a adăugat vildagliptină 100 mg zilnic la metformină (+0,2 kg şi -1,0 kg pentru vildagliptină și, respectiv, placebo).

Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau riscuri neprevăzute când administrarea de vildagliptină s-a adăugat administrării de metformină.

Asocierea cu o sulfoniluree

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 50 mg de

două ori pe zi în asociere cu metformină și o sulfoniluree (N=157) Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Amețeli, Tremor

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Hiperhidroză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Astenie

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Nu au existat pacienţi care să se fi retras din cadrul studiului din cauza reacţiilor adverse raportate în cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu vildagliptină + metformină + glimepiridă comparativ cu 0,6% în cadrul grupului în care s-a utilizat tratament cu placebo + metformină + glimepiridă.

Incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă în ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul în care s-a administrat vildagliptină + metformină + glimepiridă comparativ cu 1,9% pentru grupul în care s-a utilizat placebo + metformină + glimepiridă). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever în grupul în cadrul căruia s-a administrat vildagliptină.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg în cadrul grupului în care s-a administrat vildagliptină şi -0,1 kg în grupul în care s-a utilizat placebo).

Asocierea cu insulină

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg

zilnic în asociere cu insulină (cu sau fără metformină) în cadrul unor studii în dublu-orb (N=371) Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Concentraţie scăzută de glucoză în sânge

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Cefalee, frisoane

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă, boală de reflux gastro-esofagian

Mai puţin frecvente Diaree, flatulenţă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate în care s-a utilizat vildagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, incidenţa totală a retragerilor din studii din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,3% în cadrul grupului la care s-a administrat tratament cu vildagliptină şi nu au existat retrageri în cadrul grupului la care s-a utilizat placebo.

Incidenţa hipoglicemiei a fost similară în ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul la care s-a administrat vildagliptină comparativ cu 16,4% pentru grupul la care s-a utilizat placebo). Doi pacienţi au raportat evenimente hipoglicemice severe în în cadrul grupului la care s-a administrat vildagliptină şi 6 pacienţi în grupul la care s-a utilizat placebo.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare faţă de valoarea iniţială în cadrul grupului la care s-a administrat vildagliptină şi fără modificare a greutăţii corporale în cadrul grupului la care s-a utilizat placebo).

Informaţii suplimentare privind substanţele active individuale din combinaţia fixă

Vildagliptină

Tabelul 4 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg

zilnic în monoterapie în cadrul studiilor în dublu-orb (N=1855) Infecţii şi infestări

Foarte rare Infecţie a căilor respiratorii superioare

Foarte rare Nazofaringită

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Amețeli

Mai puţin frecvente Cefalee

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente Edem periferic

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente Constipaţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Artralgie

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor controlate efectuate cu vildagliptină în monoterapie, incidenţa totală a retragerilor din studii din cauza reacţiilor adverse nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu vildagliptină în doze de 100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (0,6%) sau comparatori (0,5%).

În cadrul studiilor controlate comparative efectuate cu tratament în monoterapie, hipoglicemia a fost mai puţin frecventă, raportată la 0,4% (7 din 1855) din pacienţii trataţi cu vildagliptină 100 mg zilnic, faţă de 0,2% (2 din 1082) din pacienţii aflaţi în grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo, fără a se raporta evenimente grave sau severe.

În cadrul studiilor clinice, greutatea corporală nu s-a modificat faţă de valoarea iniţială atunci când s-a administrat vildagliptină 100 mg zilnic în monoterapie (-0,3 kg şi -1,3 kg pentru vildagliptină și, respectiv, placebo).

Studiile clinice cu durata de până la 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau riscuri neprevăzute la administrarea de vildagliptină în monoterapie.

Metformină

Tabelul 5 Reacţii adverse pentru componenta metformină

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare Diminuare a absorbţiei vitaminei B12 şi acidoză lactică*

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Gust metalic

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi lipsa

apetitului alimentar Tulburări hepatobiliare

Foarte rare Valori anormale ale testului funcţiei hepatice sau

hepatită** Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit şi urticarie *O diminuare a absorbţiei vitaminei B12 cu o scădere a concentraţiilor plasmatice a fost observată foarte rar la pacienţi trataţi cu metformină pe termen lung. Se recomandă să se ţină seama de această etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică. **S-au raportat cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice sau de hepatită, care au dispărut la întreruperea tratamentului cu metformină.

Reacţiile adverse gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul iniţierii tratamentului şi se ameliorează spontan în cele mai multe cazuri. Pentru a le preveni se recomandă ca metformina să fie luată în două doze zilnice în timpul sau după mese. De asemenea, o creştere lentă a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastro-intestinală.

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 6 Reacţii adverse de după punerea pe piaţă a medicamentului

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită (reversibilă la oprirea administrării

medicamentului) Rezultate anormale ale valorilor funcţiei hepatice (reversibile la oprirea administrării medicamentului)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută Urticarie

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu AGARTHA Duo.

Vildagliptină

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate.

Simptomatologie

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptină au fost preluate dintr-un studiu privind tolerabilitatea la creșterea dozelor, efectuat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptină timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la nivelul membrelor inferioare şi mâinilor şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul membrelor inferioare, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea medicamentului din cadrul studiului.

Metformină

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Abordare terapeutică

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptina nu poate fi eliminată prin hemodializă, cu toate că principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Terapia antidiabetică, asocieri de antidiabetice orale inhibitori ai dipeptidil- peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BD08 Mecanism de acţiune

AGARTHA Duo asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptină, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide.

Vildagliptina, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptină

Vildagliptina acţionează, în principal, prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea hormonilor de tip incretin GLP-1 ('glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP ('glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptină conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4, determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză. Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β ('Homeostasis Model Assessment-β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptina nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o secreţie mai mare de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:  prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;  în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică a glucozei;  prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:  o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;  o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;  o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);  o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptina adăugată la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic semnificative ale HbA1c în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de - 0,7% până la -1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a valorii HbA1c ≥0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat cu metformină plus placebo (20%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptină adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii corporale de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptină adăugaăt la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptină administrată suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA1c 7,3%. Modificările greutății corporale au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptină, comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptină (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările greutății corporale şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptinei adăugate tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (IÎ 95%:-0,11 - 0,20). Modificările greutății corporale au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptină, comparativ cu modificările greutății corporale de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de metformină şi vildagliptină (doze crescute treptat la 500 mg/50 mg de două ori pe zi sau 1000 mg/50 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia metformină/vildagliptină 1000 mg/50 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia metformină/vildagliptină 500 mg/50 mg de două ori pe zi a scăzut-o cu -1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptină 50 mg de două ori pe zi a scăzut-o cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c, comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la 449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză stabilă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoareav iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptină, respectiv placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină nu au prezentat creștere ponderală (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare decât la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la peste 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptină și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptină nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptină comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel- Haenszel (M-H RR) 0,82 (IÎ 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

AGARTHA Duo

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între combinația dozelor fixe de clorhidrat de metformină și vildagliptină în trei concentraţii (500 mg/50 mg, 850 mg/50 mg şi 1000 mg/50 mg) şi asocierea liberă de vildagliptină şi clorhidrat de metformină comprimate în doze corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptinei din AGARTHA Duo. Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg au fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea Cmax cu 26%, a ASC cu 7% şi Tmax întârziat (2,0 până la 4,0 ore).

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

AGARTHA Duo.

Vildagliptină

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid, cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%), comparativ cu administrarea à jeun. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptină, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este inactiv farmacologic şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s- au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într- o măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptină, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în materiile fecale. Excreţia renală a vildagliptinei nemetabolizate a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Linearitate/Non-linearitate

Cmax a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de sex.

Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥70 ani), expunerea totală la vildagliptină (100 mg o dată pe zi)

a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh

A-C) nu au fost modificări semnificative clinic (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptină.

Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea sistemică la vildagliptină a fost crescută (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinei.

Metformină
Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) este atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63-276 litri.

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este >400 ml/min, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în

AGARTHA Duo. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptină sau metformină.

Vildagliptină

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză 'fără efect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza Cmax). S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase în plămâni la şobolani şi şoareci. La şobolani, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC), iar la şoareci de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om). La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special materii fecale moi, materii fecale mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în materii fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie efectuat la şobolani nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii, cauzată de vildagliptină. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolani şi iepuri. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a coastelor ondulate, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepur, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolani. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu cu durata de de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şobolani, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şoareci, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a adenocarcinoamelor şi hemangiosarcoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoareci nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care a fost observată apariţia tumorilor.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni, efectuat la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la nivelul extremităţilor (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile, în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii, cu modificări histopatologice asociate, au fost observate la doze ≥20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea și toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Film (850 mg/50 mg comprimate filmate)

Hipromeloză 2910 (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b)

Film (1000 mg/50 mg comprimate filmate)

Hipromeloză 2910 (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PA/Al/PVC//Al, disponibile în cutii care conțin 30 sau 60 comprimate filmate sau în pachete multiple care conțin 120 (2 cutii a câte 60) sau 180 (3 cutii a câte 60) comprimate filmate.

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PA/Al/PVC//Al, disponibile în cutii care conțin 30 sau 60 comprimate filmate sau în pachete multiple care conțin 120 (2 cutii a câte 60) sau 180 (3 cutii a câte 60) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13652/2021/01-04 13653/2021/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2021