Conținutul prospectului pentru medicamentul AGAMREE 40mg / ml suspensie orală
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AGAMREE 40 mg/ml suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de suspensie conține vamorolonă 40 mg.
Excipient cu efect cunoscutSuspensia conține 1 mg benzoat de sodiu (E 211) în fiecare ml.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie orală.
Suspensie de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
AGAMREE este indicat în tratamentul distrofiei musculare Duchenne (DMD) la pacienți cu vârsta de 4 ani și peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu AGAMREE trebuie inițiat numai de către medici specialiști cu experiență în tratamentul distrofiei musculare Duchenne.
DozeDoza recomandată de vamorolonă este de 6 mg/kg, o dată pe zi la pacienții cu greutatea sub 40 kg.
La pacienții cu greutatea de 40 kg și peste, doza recomandată de vamorolonă este de 240 mg (echivalentul a 6 ml), o dată pe zi.
Doza zilnică poate fi redusă treptat la 4 mg/kg și zi sau 2 mg/kg și zi, în funcție de tolerabilitatea individuală. Pacienții trebuie menținuți la cea mai mare doză tolerată din intervalul de doze.
Tabelul 1: Tabel schemă terapeutică 6 mg/kg și zi 4 mg/kg și zi 2 mg/kg și zi
GreutateDoză în mg Doza în ml Doză în mg Doza în ml Doză în mg Doza în ml corporală (kg) 12-13 72 1,8 48 1,2 24 0,6 6 mg/kg și zi 4 mg/kg și zi 2 mg/kg și zi
GreutateDoză în mg Doza în ml Doză în mg Doza în ml Doză în mg Doza în ml corporală (kg) 14-15 84 2,1 56 1,4 28 0,7 16-17 96 2,4 64 1,6 32 0,8 18-19 108 2,7 72 1,8 36 0,9 20-220 3 80 2 40 1 22-23 132 3,3 88 2,2 44 1,1 24-25 144 3,6 96 2,4 48 1,2 26-27 156 3,9 104 2,6 52 1,3 28-29 168 4,2 112 2,8 56 1,4 30-380 4,5 120 3 60 1,5 32-33 192 4,8 128 3,2 64 1,6 34-35 204 5,36 3,4 68 1,7 36-37 216 5,4 144 3,6 72 1,8 38-39 228 5,7 152 3,8 76 1,9 40 kg și peste 240 6 160 4 80 2
Doza de vamorolonă nu trebuie redusă brusc dacă tratamentul a fost administrat mai mult de o săptămână (vezi pct. 4.4). Descreșterea dozei trebuie făcută treptat, în decurs de câteva săptămâni, cu etape de reducere de aproximativ 20 % față de valoarea dozei anterioare. Durata fiecărei etape de descreștere trebuie ajustată în funcție de tolerabilitatea individuală.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).
Doza zilnică recomandată de vamorolonă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B
Child-Pugh) este de 2 mg/kg și zi pentru pacienții cu greutatea sub 40 kg și de 80 mg la pacienții cu greutatea de 40 kg și peste (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) nu trebuie tratați cu vamorolonă. Vezi punctele 4.3 și 4.4.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea AGAMREE la copii cu vârsta sub 4 ani nu au fost stabilite.
Mod de administrareAGAMREE este pentru administrare orală. AGAMREE se poate administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Suspensia orală trebuie redispersată prin scuturarea flaconului înainte de administrarea dozei.
Pentru a măsura doza de AGAMREE în ml, se folosește numai seringa orală furnizată împreună cu medicamentul. Doza adecvată se extrage în seringa orală, după care trebuie distribuită direct în gură.
După folosire, seringa orală se demontează, se clătește cu apă curentă rece de la robinet și se usucă la aer. Până la următoarea utilizare, trebuie păstrată în cutie. O seringă orală se poate utiliza maximum 45 zile, apoi se aruncă și se folosește a doua seringă orală furnizată în ambalaj.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii sau virusuri vii atenuate în ultimele 6 săptămâni anterioare începerii tratamentului și în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Modificări ale funcției endocrineVamorolona provoacă modificări ale funcției endocrine, în special în cazul administrării cronice.
În plus, pacienții cu funcție tiroidiană modificată sau cu feocromocitom pot avea risc mărit de efecte endocrine.
Risc de insuficiență suprarenalăVamorolona produce o supresie dependentă de doză și reversibilă a axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenală (axa HPA), ceea ce poate duce la insuficiență suprarenală secundară, care poate persista câteva luni după oprirea tratamentului prelungit. Gradul insuficienței suprarenale cronice produse variază în rândul pacienților și depinde de doză și de durata tratamentului.
În perioade de stres crescut sau dacă doza de vamorolonă este redusă sau dacă terapia este oprită brusc poate apărea insuficiență suprarenală acută (numită și criză suprarenală). Această afecțiune poate fi letală. Simptomele crizei suprarenale pot include oboseală excesivă, slăbiciune neașteptată, vărsături, amețeli sau confuzie. Riscul scade prin reducerea treptată a dozei, atunci când se scade valoarea dozei sau când se oprește tratamentul (vezi pct. 4.2).
În perioade de stres crescut, cum ar fi infecții acute, leziuni traumatice sau proceduri chirurgicale, pacienții trebuie observați pentru depistarea semnelor de insuficiență suprarenală acută, iar tratamentul regulat cu AGAMREE trebuie completat temporar cu administrarea sistemică de hidrocortizon, pentru a preveni riscul de criză suprarenală. Nu există date disponibile cu privire la efectele creșterii dozei de
AGAMREE în caz de situații de stres crescut.
Pacientului trebuie să i se recomande să poarte un card de atenționare a pacientului, care să ofere informații importante privind siguranța, pentru a sprijini recunoașterea imediată și tratamentul crizei suprarenale.
De asemenea, poate apărea un 'sindrom de sevraj” steroid, aparent fără legătură cu insuficiența adrenocorticală, în urma opririi bruște a tratamentului cu glucocorticoizi. Acest sindrom include simptome cum sunt anorexie, greață, vărsături, letargie, cefalee, febră, dureri articulare, descuamare, mialgie și/sau scădere în greutate. Se consideră că aceste efecte sunt determinate de schimbarea bruscă a concentrației de glucocorticoizi, și nu de nivelurile scăzute de glucocorticoizi.
Trecerea de la tratamentul cu glucocorticoizi la tratamentul cu AGAMREEPacienții pot fi trecuți de la tratamentul cu glucocorticoizi cu administrare pe cale orală (cum ar fi prednison sau deflazacort) la AGAMREE fără necesitatea întreruperii tratamentului sau a reducerii anterioare a dozei de glucocorticoizi. Pacienții tratați anterior cu glucocorticoizi în terapie de lungă durată trebuie să treacă la administrarea de AGAMREE 6 mg/kg și zi, pentru a reduce la minimum riscul de criză suprarenală.
Creștere în greutateVamorolona este asociată cu o creștere dependentă de doză a poftei de mâncare și a creșterii în greutate, mai ales în primele luni de tratament. Înaintea și în timpul tratamentului cu AGAMREE trebuie oferită consiliere în nutriție adecvată vârstei, conform recomandărilor generale pentru abordarea nutriției la pacienți cu DMD.
Considerații privind utilizarea la pacienții cu disfuncție tiroidianăEliminarea metabolică a glucocorticoizilor poate scădea la pacienții cu hipotiroidism și poate crește la pacienții cu hipertiroidism. Nu se știe dacă vamorolona este afectată în același mod, dar modificările statusului tiroidian al pacientului pot necesita o ajustare a dozei.
Efecte oftalmiceGlucocorticoizii pot induce cataracte posterioare subcapsulare, glaucom cu posibile leziuni ale nervilor optici și pot mări riscul de infecții oculare secundare cauzate de bacterii, fungi sau virusuri.
Riscul de a provoca efecte oftalmologice indus de AGAMREE nu este cunoscut.
Risc crescut de infecțiiSuprimarea răspunsului inflamator și a funcției imunitare poate mări sensibilitatea la infecții și severitatea lor. Poate apărea activarea infecțiilor latente sau exacerbarea infecțiilor intercurente.
Tabloul clinic poate fi deseori atipic și infecțiile grave pot fi mascate și pot atinge un stadiu avansat, înainte să fie recunoscute.
Aceste infecții pot fi severe și uneori letale.
Deși în studiile clinice nu s-a observat o incidență sau o severitate crescută a infecțiilor în asociere cu administrarea de vamorolonă, experiența limitată pe termen lung nu permite excluderea unui risc mărit de infecții.
Trebuie monitorizată apariția infecțiilor. La pacienții cu simptome de infecție în timpul tratamentului cronic cu vamorolonă, trebuie aplicate strategii de diagnostic și tratament. La pacienții cu infecții moderate sau severe tratați cu vamorolonă trebuie avută în vedere administrarea suplimentară de hidrocortizon.
Diabet zaharatTratamentul pe termen lung cu corticosteroizi poate mări riscul de diabet zaharat.
În studiile clinice cu vamorolonă nu s-au observat modificări relevante clinic ale metabolizării glucozei, datele pe termen lung sunt limitate. Glicemia trebuie monitorizată la intervale regulate la pacienții tratați cronic cu vamorolonă.
VaccinareLa pacienții tratați cu glucocorticoizi, răspunsul la vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate poate fi modificat.
Riscul asociat cu AGAMREE este necunoscut.
Vaccinurile cu virusuri vii sau vii atenuate trebuie administrate cu cel puțin 6 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu AGAMREE.
La pacienții fără antecedente de varicelă sau vaccinare specifică, înainte de tratamentul cu AGAMREE trebuie inițiată vaccinarea împotriva virusului varicelo-zosterian.
Evenimente tromboemboliceStudiile observaționale cu glucocorticoizi au arătat un risc crescut de tromboembolism (inclusiv tromboembolism venos), în special în cazul administrării de doze cumulate mai mari de glucocorticoizi.
Riscul asociat cu AGAMREE nu este cunoscut. AGAMREE trebuie utilizat cu precauție la pacienții care au sau ar putea fi predispuși la tulburări tromboembolice.
AnafilaxieLa pacienții tratați cu glucocorticoizi au apărut cazuri rare de anafilaxie.
Vamorolona prezintă similarități structurale cu glucocorticoizii și trebuie utilizată cu precauție în tratamentul pacienților cu hipersensibilitate cunoscută la glucocorticoizi.
Insuficiență hepaticăVamorolona nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică severă preexistentă (clasa C Child-
Pugh) și este contraindicată la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă cu alte medicamente
Substraturi ale UGTPotențialul interacțiunilor medicamentoase care implică UGT nu a fost complet evaluat, de aceea toți inhibitorii UGT trebuie evitați ca medicație concomitentă și trebuie utilizați cu precauție dacă este necesar din punct de vedere medical.
ExcipiențiBenzoat de sodiuAcest medicament conține 1 mg benzoat de sodiu în fiecare 1 ml, echivalentul a 100 mg/100 ml.
SodiuAcest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 7,5 ml, adică practic, 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacodinamiceVamorolona acționează ca antagonist la nivelul receptorului mineralocorticoid. Utilizarea vamorolonei în asociere cu antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi poate mări riscul de hiperkaliemie. Nu s-au observat cazuri de hiperkaliemie la pacienții care au utilizat vamorolonă în monoterapie sau în asociere cu eplerenonă sau spironolactonă. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu la o lună după începerea unei administrări concomitente de vamorolonă cu un antagonist al receptorilor mineralocorticoizi. În caz de hiperkaliemie, trebuie avută în vedere reducerea dozei de antagonist al receptorilor mineralocorticoizi.
Interacțiuni farmacocineticeEfectul altor medicamente asupra vamoroloneiLa subiecți sănătoși, administrarea concomitentă cu inhibitorul puternic al CYP3A4 itraconazol a dus la o creștere de 1,45 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție timp a vamorolonei.
Doza recomandată de vamorolonă, atunci când se administrează împreună cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu telitromicină, claritromicină, voriconazol, suc de grepfrut) este de 4 mg/kg și zi.
Inductorii puternici ai CYP3A4 sau inductorii puternici ai PXR (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) pot reduce concentrațiile plasmatice de vamorolonă și pot duce la lipsa eficacității; prin urmare, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu sunt inductori puternici ai activității CYP3A4. Tratamentul concomitent cu un inductor moderat al PXR sau al
CYP3A4 trebuie utilizat cu precauție, deoarece concentrația plasmatică a vamorolonei se poate reduce considerabil.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
SarcinăNu sunt disponibile date privind utilizarea vamorolonei la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii cu vamorolonă privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale. În studiile la animale, glucocorticoizii au fost asociați cu diferite tipuri de malformații (palatoschizis, malformații ale scheletului), însă relevanța la om nu este cunoscută.
AGAMREE nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu vamorolonă.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu AGAMREE.
AlăptareaNu există date privind excreția vamorolonei sau a metaboliților săi în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu
AGAMREE.
FertilitateaNu există date clinice privind efectele vamorlonei asupra fertilității.
La câini, tratamentul pe termen lung cu vamorolonă a inhibat fertilitatea masculină și feminină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AGAMREE nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranțăCele mai frecvente reacții adverse raportate pentru vamorolonă 6 mg/kg și zi sunt caracteristici cushingoide (28,6 %), vărsături (14,3 %), creștere în greutate (10,7 %) și iritabilitate (10,7 %). Aceste reacții sunt dependente de doză, raportate în general în primele luni de tratament și tind să scadă sau să se stabilizeze în timp în cursul tratamentului continuu.
Vamorolona duce la suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale, care se corelează cu doza și cu durata tratamentului. Insuficiența suprarenală acută (criza suprarenală) este un efect grav, care poate apărea în perioade de stres crescut sau dacă doza de vamorolonă este redusă sau terapia este oprită brusc (vezi pct. 4.4).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse sunt prezentate mai jos potrivit sistemului MedDRA, pe clase de aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență. Tabelul include reacții adverse la pacienții tratați în studiul controlat cu placebo, observate la pacienții tratați cu vamorolonă 6 mg/kg și zi (grupul 1). Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) (inclusiv cazurile izolate), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2: Reacții adverse
Aparate, sisteme și organe Reacție adversă (termen Frecvență preferat)
Tulburări endocrine Caracteristici cushingoide Foarte frecvente
Tulburări metabolice și de Creștere ponderală Foarte frecvente nutriție Apetit alimentar crescut
Tulburări psihice Iritabilitate Foarte frecvente
Tulburări gastro-intestinale Vărsături Foarte frecvente
Durere abdominală frecvente
Durere în etajul abdominal frecvente superior frecvente
DiareeTulburări ale sistemului nervos Cefalee frecvente
Descrierea reacțiilor adverse selectateCaracteristici cushingoideCaracteristicile cushingoide (hipercorticism) au fost reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în asociere cu vamorolona 6 mg/kg și zi (28,6 %). Frecvența caracteristicilor cushingoide a fost mai mică în grupul de tratament cu vamorolonă 2 mg/kg și zi (6,7%). În studiul clinic, caracteristicile cushingoide au fost raportate ca 'îngrășare la nivelul feței” sau 'față rotunjită”, cu intensitate ușoare până la moderate. Majoritatea pacienților au prezentat caracteristici cushingoide în primele 6 luni de tratament (28,6 % în lunile 0 până la 6, față de 3,6 % în luna 6 până la 12 luni pentru vamorolonă 6 mg/kg și zi) și nu au dus la oprirea tratamentului.
Probleme de comportamentÎn primele 6 luni de tratament s-au raportat probleme de comportament cu o frecvență mai mare în cazul administrării de vamorolonă 6 mg/kg și zi (21,4 %) comparativ cu administrarea de vamorolonă 2 mg/kg și zi (16,7 %) sau placebo (13,8 %), din cauza unei frecvențe crescute a evenimentelor descrise ca fiind iritabilitate ușoară (10,7 % în grupul cu administrare a dozei de 6 mg/kg și zi, niciun pacient în grupul cu administrare a dozei de 2 mg/kg și zi sau în grupul cu administrare de placebo).
Majoritatea problemelor de comportament a apărut în primele 3 luni de tratament și s-a remis fără oprirea tratamentului. Între luna 6 și luna 12, frecvența problemelor de comportament a scăzut în ambele grupuri cu administrare de doze de vamorolonă (10,7% pentru vamorolonă 6 mg/kg și zi și 7,1% pentru vamorolonă 2 mg/kg și zi).
Creștere în greutateVamorolona este asociată cu creșterea poftei de mâncare și a greutății corporale. Majoritatea evenimentelor de creștere în greutate din grupul de tratament cu vamorolonă 6 mg/kg și zi a fost raportată în primele 6 luni de tratament (17,9% în lunile 0-6, față de 0% în lunile 6-12). Creșterea în greutate a fost similară între grupul cu administrare a dozei de vamorolonă 2 mg/kg și zi (3,3%) și grupul cu administrare de placebo (6,9%). Înaintea și în timpul tratamentului cu AGAMREE trebuie oferită consiliere nutrițională adecvată vârstei, conform recomandărilor generale privind abordarea nutriției la pacienții cu DMD (vezi pct. 4.4).
Semne și simptome de sevrajÎn caz de tratament prelungit, cu durată mai mare de o săptămână, reducerea bruscă a dozei zilnice de vamorolonă sau oprirea bruscă a terapiei poate duce la criză suprarenală (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Copii și adolescențiEvenimentele adverse la pacienții pediatrici cu DMD tratați cu vamorolonă au fost similare în ceea ce privește frecvența și tipul la pacienți cu vârsta de 4 ani și peste.
Tipul și frecvența evenimentelor adverse la pacienții cu vârsta mai mare de 7 ani au corespuns cu cele observate la pacienții cu vârste cuprinse între 4 și 7 ani. Nu există informații disponibile privind efectele vamorolonei asupra dezvoltării pubertale.
S-a observat o frecvență mai mare a problemelor de comportament la pacienții cu vârsta < 5 ani, comparativ cu pacienții cu vârsta ≥ 5 ani tratați cu vamorolonă 2-6 mg/kg și zi.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Tratamentul supradozajului acut se face prin terapie imediată de susținere și simptomatică. Pot fi avute în vedere lavajul gastric sau inducerea emezei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: glucocorticoizi, codul ATC: H02AB18
Mecanism de acțiuneVamorolona este un corticosteroid disociativ, care se leagă selectiv de receptorul glucocorticoid, ceea ce declanșează efecte antiinflamatorii prin inhibarea transcrierilor mediate de gena NF-kB, dar duce la o activare transcripțională mai redusă a altor gene. În plus, vamorolona inhibă activarea receptorului mineralocorticoid cu aldosteron. Datorită structurii sale specifice, este probabil ca vamorolona să nu fie un substrat pentru dehidrogenazele 11ß-hidroxisteroide și, prin urmare, nu este supusă amplificării tisulare locale. Nu se cunoaște mecanismul precis prin care vamorolona își exercită efectele terapeutice la pacienții cu DMD.
Efecte farmacodinamiceÎn studiile clinice, vamorolona a produs dimineața o scădere dependentă de doză a cortizolemiei. În studiile clinice cu vamorolonă s-a observat o creștere dependentă de doză a valorilor hemoglobinei și hematocritului, precum și a numărului de eritrocite, leucocite și limfocite. Nu s-au observat modificări relevante ale numărului mediu de neutrofile sau granulocite imature. Valorile colesterolului lipoproteic cu densitate mare (HDL) și trigliceridelor au crescut în mod dependent de doză. Până în 30 luni de tratament nu a existat niciun efect relevant asupra metabolizării glucozei.
Spre deosebire de corticosteroizi, vamorolona nu a dus la reducerea metabolismului osos, măsurată prin markeri ai formării osoase și nici la reducerea semnificativă a parametrilor de mineralizare la nivelul vertebrelor lombare măsurați prin absorbțiometrie cu raze X de dublă energie (DXA) după 48 de săptămâni în studiile clinice. Nu s-a stabilit riscul de fracturi la pacienții cu DMD tratați cu vamorolonă.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea AGAMEREE pentru tratamentul DMD a fost evaluată în studiul 1, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo și comparator activ, cu durata de 24 de săptămâni, urmat de o fază de extensie dublu-orb. Populația studiului a inclus 121 de pacienți copii și adolescenți de sex masculin, cu vârsta cuprinsă între 4 și < 7 ani la momentul înrolării în studiu, cu diagnostic confirmat de DMD, care nu au utilizat anterior corticosteroizi iar tratamentul a fost administrat în ambulatoriu.
Studiul 1 a randomizat 121 pacienți într-unul din următoarele grupuri de tratament: vamorolonă 6 mg/kg și zi (n = 30), vamorolonă 2 mg/kg și zi (n = 30), comparator activ prednison 0,75 mg/kg și zi (n = 31) sau placebo (n = 30). După 24 săptămâni (perioada 1, analiza primară a eficacității), pacienții cărora li s-a administrat prednison sau placebo au fost repartizați din nou, conform unui program de randomizare definit inițial, fie în grupul de tratament cu vamorolonă 6 mg/kg și zi, fie în grupul de tratament cu vamorolonă 2 mg/kg și zi, timp de încă 20 săptămâni de tratament (perioada 2).
În studiul 1, eficacitatea pentru vamorolonă 6 mg/kg și zi a fost evaluată prin evaluarea modificării velocității, de la momentul inițial la săptămâna 24, prin testul TTSTAND (Time to Stand Test -
TTSTAND), comparativ cu placebo. O analiză ierarhică prestabilită a criteriilor finale de evaluare secundare relevante a constat în modificarea față de valoarea inițială a velocității conform TTSTAND pentru vamorolonă 2 mg/kg și zi față de grupul placebo, modificarea față de valoarea inițială la Testul de mers 6 minute (6MWT) pentru vamorolonă 6 mg/kg și zi, urmată de 2 mg/kg și zi față de placebo.
Tratamentul cu vamorolonă 6 mg/kg și zi și 2 mg/kg și zi a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a variației velocității măsurate prin TTSTAND și a variației distanței 6 MWT, între momentul inițial și săptămâna 24, față de placebo (vezi tabelul 2). Studiul 1 nu a fost conceput pentru a menține rata globală de eroare de tip I pentru compararea fiecărei grup de tratament cu vamorolonă comparativ cu grupul de tratament cu prednison; prin urmare, în figura 1 pentru aceste criterii finale de evaluare este prezentată o evaluare globală a diferențelor de tratament între criteriile finale de evaluare, exprimate prin variația procentuală față de valoarea inițială, cu intervale de încredere de 95 %.
Tabelul 3: Analiza variației față de valoarea inițială în grupurile de tratament cu vamorolonă 6 mg/kg și zi sau cu vamorolonă 2 mg/kg și zi, față de placebo, în săptămâna 24 (studiul 1)
Velocitate TTSTAND
VAM 2 mg/kg și VAM 6 mg/kg și PRED 0,75 mg/kg (ridicări/s)/TTSTAND în Placebo zi zi și zi secunde (s/ridicare)
Media de referință ridicări/s 0,20 0,18 0,19 0,22
Media de referință s/ridicare 5,555 6,07 5,97 4,92
Schimbare medie după 24 de săptămâni
- 0,012 0,03,046 0,066
Ridicări/s
- 0,62 0,3,05 1,24
Îmbunătățire în s/ridicare
Diferență față de placebo* 0,043 0,059
Ridicări/s - (0,007 ; 0,079) (0,022 ; 0,095) necomunicată s/ridicare 0.927 (0,042 ; 1,67 (0,684 ; necomunicată 1,895) 2,658)
Valoarea p - 0,020 0,002 necomunicată
VAM 2 mg/kg și VAM 6 mg/kg și Pred 0,75 mg/kg și
Distanța 6MWt (metri) Placebo zi zi zi
Media de referință (m) 354,5 316,1 312,5 343,3
Schimbare medie după 24 de
- 11,4 +25,0 +24,6 +44,1 săptămâni 36,3 35,9
Diferență față de placebo* - necomunicată (8,3 ; 64,4) (8,0 ; 63,9)
Valoarea p - 0,01,012 necomunicată
Modificările și diferențele medii se bazează pe mediile celor mai mici pătrate (LSM) și pe diferențele medii.
Cifrele pozitive indică o îmbunătățire față de valoarea de referință. *Diferențe în LSM prezentate cu IÎ 95 %
Figura 1 Comparații între vamorolonă și prednison în teste cronometrate pentru funcția motorie, analizate ca variații procentuale față de referință (populația mITT-1)
TTSTANDV (VAM6 vs PDN) 6MWT (VAM6 vs PDN)
TTSTANDV (VAM2 vs PDN) 6MWT (VAM2 vs PDN)
Diferența % (IÎ 95 %)
Datele de testare sunt standardizate prin utilizarea modificării procentuale față de valoarea de referință ca parametru final.
Modificările percentilei se calculează ca (valoare la vizită - valoare de referință)/valoare de referință x 100 %. VAM:
Vamorolonă, PDN: Prednison
Toate valorile de variație procentuală din cele două criterii finale sunt introduse într-un singur model statistic (MMRM)
Pentru vamorolonă 6 mg/kg și zi, îmbunătățirile tuturor măsurătorilor testate ale funcției membrelor inferioare observate la 24 de săptămâni de tratament s-au menținut în mare măsură timp de 48 de săptămâni, în timp ce rezultatele obținute la nivelul măsurilor de eficacitate pentru doza de vamorolonă 2 mg/kg și zi au fost mai degrabă inconsecvente, cu scăderea parametrilor relevanți ai rezultatului funcțional în săptămâna 48, și anume viteza TTSTAND și 6MWT, atingând diferențe semnificative clinic față de vamorolonă 6 mg/kg și zi, dar au înregistrat doar o scădere minimă a scorului NSAA.
Pacienții care au trecut în timpul studiului 1 de la administrarea de prednison 0,75 mg/kg și zi în perioada 1 cu administrare de vamorolonă 6 mg/kg și zi în perioada 2 au părut să-și mențină beneficiul
Criteriu final de evaluare (comparație) cu privire la aceste criterii finale de evaluare a funcției motorii, în timp ce la pacienții care au trecut la administrarea de vamorolonă 2 mg/kg și zi s-au observat scăderi.
La momentul inițial, copiii din grupele de tratament cu vamorolonă erau mai scunzi (mediana -0,74
DS și -1,04 SD în scorul z în înălțime pentru grupele de tratament cu 2 mg/kg și zi și, respectiv, 6 mg/kg și zi) decât copiii la care s-a administrat placebo (-0,54 SD) sau prednison 0,75 mg/kg și zi (-0,56 SD). Modificarea percentilei înălțimii și a scorului Z al înălțimii a fost similară la copiii tratați cu vamorolonă sau la care s-a administrat placebo, timp de 24 de săptămâni, în timp ce în urma tratamentului cu prednison au scăzut. Valorile percentilelor de înălțime și ale scorurilor Z nu au scăzut în grupurile de tratament cu vamorolonă în perioada de studiu de 48 săptămâni în studiul 1. Trecerea de la tratamentul cu prednison după 24 de săptămâni în Perioada 1 la administrarea de vamorolonă în
Perioada 2 a dus la creșterea scorului mediu și median de înălțime z până la Săptămâna 48.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
AbsorbțieVamorolona se absoarbe bine și se distribuie rapid în țesuturi. După administrarea orală împreună cu alimente, valoarea mediană a Tmax este de aproximativ 2 ore (interval de la 0,5 la 5 ore).
Efectul alimentelorAdministrarea vamorolonei cu alimente a redus Cmax cu până la 8 % și a întârziat Tmax cu 1 oră, față de administrarea în condiții de repaus alimentar. Absorbția sistemică globală, măsurată prin ASC, a crescut cu până la 14% când vamorolona a fost administrată în timpul mesei. Diferențele observate în absorbție nu duc la diferențe de expunere relevante clinic și, prin urmare, vamorolona poate fi administrată cu sau fără alimente.
DistribuțieVolumul aparent de distribuție a vamorolonei pentru un pacient cu DMD cu greutatea de 20 kg, tratat cu vamorolonă, este de 28,5 l, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Legarea de proteinele plasmatice este de 88,1 % in vitro. Raportul sânge-plasmă este de aproximativ 0,87.
MetabolizareVamorolona se metabolizează pe mai multe căi de fază I și de fază II, cum sunt glucuronoconjugarea, hidroxilarea și reducerea. Principalii metaboliți plasmatici și urinari se formează prin glucuronoconjugare directă, precum și prin hidrogenare cu glucuronoconjugare ulterioară. Nu s-a demonstrat în mod concludent implicarea enzimelor specifice UGT și CYP în metabolizarea vamorolonei.
EliminarePrincipala cale de eliminare este prin metabolizare, cu excreție ulterioară a metaboliților în urină și materii fecale. Clearance-ul vamorolonei pentru un pacient cu DMD cu greutatea de 20 kg tratat cu vamorolonă este de 58 l/oră, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Timpul de înjumătățire final prin eliminare al vamorolonei la copii și adolescenții cu DMD este de aproximativ 2 ore.
Aproximativ 30 % din doza de vamorolonă se excretă prin materiile fecale (15,4 % nemodificată), iar 57 % din doza de vamorolonă se excretă în urină, sub formă de metaboliți (aproximativ 1 % nemodificată). Principalii metaboliți din urină sunt glucuronoconjugați.
Liniaritate/non-liniaritateFarmacinetica este liniară, iar expunerea la vamorolonă crește proporțional cu o doza, atât în cazul administrării de doze unice sau repetate. Vamorolona nu se acumulează în cazul administrării repetate.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență hepaticăEfectul insuficienței hepatice moderate (clasa B Child-Pugh) asupra vamorolonei a fost studiat la om.
Valorile Cmax și ASC0-inf pentru vamorolonă au fost de aproximativ 1,7 și 2,6 ori mai mari la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, față de voluntari sănătoși, cu sex, vârstă și greutate corespunzătoare. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, doza de AGAMREE trebuie redusă la 2 mg/kg și zi pentru pacienții cu greutate sub 40 kg și la 80 mg pentru pacienții cu greutatea de 40 kg și peste.
Pe baza datelor disponibile, creșterea expunerii la vamorolonă este proporțională cu gravitatea disfuncției hepatice. Nu este de așteptat ca pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-
Pugh) să aibă o creștere semnificativă a expunerii și, prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei.
Nu există experiență cu vamorolonă la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) și vamorolona nu se administrează acestor pacienți (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renalăNu există experiență clinică la pacienți cu insuficiență renală. Vamorolona nu se excretă nemodificată pe cale renală, iar creșterea expunerii ca urmare a insuficienței renale este considerată improbabilă.
Interacțiuni mediate de transportoriVamorolona nu este un inhibitor al P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 sau
BSEP. Vamorolona prezintă o inhibare redusă a transportatorilor OAT3 și MATE2-K in vitro.
Vamorolona nu este substrat pentru P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1,
OAT3, MATE1, MATE2-K sau BSEP.
Copii și adolescențiLa starea de echilibru, media geometrică Cmax și media geometrică ASC ale vamorolonei la copii (cu vârsta între 4 și 7 ani) au fost estimate prin farmacinetica populațională la valori de 00 ng/ml (CV% = 26,8) și, respectiv, 3 650 ng/ml x oră, după administrarea dozei de vamorolonă 6 mg/kg pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea după doze repetateAdministrarea repetată de vamorolonă a dus la creșteri tranzitorii ale trigliceridemiei și colesterolemiei, precum și ale valorilor serice ale enzimelor hepatice la șoareci și câini. S-ar putea ca inflamația/necroza hepatică focală observată la ambele specii să fi apărut ca urmare a hipertrofiei hepatocelulare și a apariției de vacuole care conțin glicogen și acumulări lipidice, fapt care reflectă probabil stimularea gluconeogenezei.
De asemenea, administrarea de vamorolonă pe termen lung a cauzat atrofia cortexului suprarenal la șoareci și câini, atribuibilă suprimării cunoscute a axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale de către agenții glucocorticoizi.
Activitatea antiinflamatorie primară a vamorolonei a indus, de asemenea, depleția ușoară până la moderată a limfocitelor la nivelul splinei, timusului și nodulilor limfatici, la ambele specii.
Constatările adverse la nivelul ficatului și glandei suprarenale și modificările limfoide la șoareci și câini au evoluat, fără marje de siguranță la DMRO, pe baza ASC.
Genotoxicitate și carcinogenitateVamorolona nu a exercitat niciun potențial genotoxic în bateria de teste standard. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu vamorolonă, dar absența leziunilor preneoplastice în studiile de toxicitate pe termen lung și experiența cu alți agenți glucocorticoizi nu sugerează un risc cancerigen deosebit.
Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltăriiNu s-au efectuate studii standard de toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiul de toxicitate cronică efectuat la șoareci, vamorolona nu a afectat dezvoltarea spermatozoizilor și țesuturilor reproductive. În urma administrării cronice la câini, la nivel testicular s-au observat degenerări incomplete ale spermatocitelor/spermatidelor, reversibile, ceea ce a dus la oligospermie și reziduuri de celule germinale în epididim. În plus, glandele prostatice erau reduse și au conținut mai puțin produs secretor.
La femele, administrarea de doze repetate pe termen lung la câini a dus, în plus, la absența bilaterală, parțial reversibilă a corpilor luteali din ovare. Inhibarea fertilității masculine și feminine poate fi atribuită interferenței cunoscute a tratamentului cu glucocorticoizi pe termen lung cu axa hipotalamo-hipofizo-gonadală și a evoluat, fără marje de siguranță la DMRO, pe baza ASC.
Toxicitate juvenilăPrincipalele organe țintă ale vamorolonei la șoareci tineri masculi și femele coincid cu cele observate la șoareci adulți, de exemplu atrofie corticală suprarenală și efect advers de degenerare/necroză hepatocelulară, asociate cu vamorolona.
Efectele asociate vamorolonei observate exclusiv la șoareci tineri au fost reduceri non-adverse la nivelul tibiei și lungimii corpului la masculi și femele și au fost atribuite inducerii unei creșteri mai lente. În plus, la femele s-a detectat hipertrofie celulară acinară a glandelor salivare mandibulare. Deși întârzierea creșterii este un efect cunoscut asociat cu tratamentul cu glucocorticoizi la copii, relevanța constatărilor la nivelul glandelor salivare pentru copii nu este cunoscută. În ceea ce privește toxicitatea generală la șoareci tineri masculi și femele, la valoarea dozei fără reacții adverse observabile (NOAEL), nu s-au stabilit marje de siguranță la DMRO, pe baza ASC.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric (monohidrat) (E 330)
Fosfat disodic (E 339)
Glicerol (E 422)
Aromă de portocală
Apă purificată
Benzoat de sodiu (E 211)
Sucraloză (E 955)
Gumă de xantan (E 415)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere 3 ani.
După prima deschidere 3 luni.
A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C) în poziție verticală.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de culoarea chihlimbarului, care conține 100 ml suspensie orală, cu dispozitiv de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, căptușit cu folie din polietilenă de mică densitate.
Fiecare ambalaj conține un flacon, un adaptor prin presare la flacon (polietilenă de joasă densitate) și două seringi orale identice (polietilenă de joasă densitate), gradate de la 0 la 8 ml, în trepte de 0,1 ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Fiecare seringă orală furnizată împreună cu AGAMREE poate fi utilizată maximum 45 zile.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH
Marie-Curie Strasse 8
D-79539 Lörrach
Germania office@santhera.com
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 14 decembrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.