AFINITOR 5mg comprimate prospect medicament

Afinitor 2,5 mg comprimate

Afinitor 5 mg comprimate

Afinitor 10 mg comprimate

Afinitor 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 74 mg.

Afinitor 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 149 mg.

Afinitor 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 297 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Afinitor 2,5 mg comprimate

Comprimate alungite, de aproximativ 10,1 mm lungime și 4,1 mm lățime, de culoare albă spre galben deschis, cu o margine faţetată şi fără crestătură, inscripţionate cu 'LCL” pe una din feţe şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Afinitor 5 mg comprimate

Comprimate alungite, de aproximativ 12,1 mm lungime și 4,9 mm lățime, de culoare albă spre galben deschis, cu o margine faţetată şi fără crestătură, inscripţionate cu '5” pe una din feţe şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Afinitor 10 mg comprimate

Comprimate alungite, de aproximativ 15,1 mm lungime și 6,0 mm lățime, de culoare albă spre galben deschis, cu o margine faţetată şi fără crestătură, inscripţionate cu 'UHE” pe una din feţe şi cu 'NVR” pe cealaltă.

Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi

Afinitor este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi, cu HER2/neu negativ, administrat în combinaţie cu exemestane, la femeile în postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurenţa sau progresia bolii în urma administrării unui inhibitor de aromatază non-steroidal.

Tumori neuroendocrine de origine pancreatică

Afinitor este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nerezectabile sau metastatice, bine sau moderat diferenţiate, de origine pancreatică, la adulţi cu boală progresivă.

Tumori neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

Afinitor este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nefuncționale, nerezectabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine gastro-intestinală sau pulmonară, la adulţi cu boală progresivă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Carcinom celular renal

Afinitor este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom celular renal avansat, care au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de creştere endotelială vasculară).

Tratamentul cu Afinitor trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice.

Pentru diversele scheme de dozaj, Afinitor este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg.

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci, ca de obicei, următoarea doza prescrisă.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Afinitor. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Afinitor

Reacţie adversă Severitate1 Ajustarea dozei de Afinitor

Pneumonită Gradul 2 Se va avea în vedere întreruperea temporară a neinfecţioasă tratamentului până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni.

Gradul 3 Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Stomatită Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1.

Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Alte toxicităţi Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea non-hematologice dozei.

(exclusiv Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea evenimente temporară a administrării dozei până la revenirea la metabolice) grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, se întrerupe tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1.

Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Evenimente Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Gradul 3 Întreruperea temporară a dozei.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul.

Trombocitopenie Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<75, ≥50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Gradele 3 şi 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

(≥1x109/l) Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<1, ≥0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză.

Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la febrilă revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) şi până la dispariţia febrei.

Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru

Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică − Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

− Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic.

− Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) - Afinitor este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.

Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Afinitor la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Afinitor trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Afinitor comprimate trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pneumonită neinfecţioasă

Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a administrat Afinitor (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat un rezultat letal. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicinale prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ/PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi 'Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Afinitor fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la rezolvarea simptomelor clinice.

La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru PPJ/PPC.

Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza, sau PPJ/PPC şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat Afinitor. Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale.

Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Afinitor.

Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte de iniţierea tratamentului cu Afinitor. În timpul administrării Afinitor, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea sau încetarea tratamentului cu Afinitor.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Afinitor trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.

Au fost raportate cazuri de PPJ/PPC, unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare.

Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Stomatită

Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu Afinitor (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu Afinitor în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică și/sau terapeutică de tratamente topice, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod şi derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea.

Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicamente pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5).

Episoade de insuficienţă renală

Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal, la pacienţi trataţi cu Afinitor (vezi pct. 4.8). Funcţia renală trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori suplimentari de risc care pot afecta şi mai mult funcţia renală.

Analize de laborator şi monitorizare

S-au raportat concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme uşoare şi proteinurie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (AUS), proteinelor din urină sau a creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului cu

Afinitor şi periodic după aceea.

A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Afinitor şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă atunci când Afinitor este administrat concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tratării unui pacient cu Afinitor.

Lipide plasmatice

S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu

Afinitor şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.

Parametri hematologici

S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu

Afinitor şi periodic după aceea.

Tumori carcinoide funcționale

În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu tumori carcinoide funcționale, Afinitor administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu placebo administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Studiul nu a îndeplinit criteriul principal de eficacitate (supravieţuire fără progresia bolii [SPB]), iar analiza intermediară privind supravieţuirea totală (ST) a favorizat din punct de vedere numeric braţul căruia i s-a administrat placebo împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Prin urmare, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea Afinitor la pacienţii cu tumori carcinoide funcționale.

Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară

La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, și factori inițiali favorabili de prognostic, de exemplu, ileon ca origine primară a tumorii și valori normale ale chromogranin A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Afinitor. Au fost raportate dovezi limitate ale beneficiului SFP în subgrupul de pacienți cu ileon ca origine a tumorii primare (vezi pct. 5.1).

Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi luate în considerare ajustări ale dozei de Afinitor pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP conduce la concentraţii plasmatice foarte crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozarea în această situaţie. Aşadar, nu se recomandă tratamentul concomitent cu

Afinitor şi inhibitori puternici.

Se recomandă precauţie atunci când Afinitor este utilizat în combinaţie cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Afinitor este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină sau derivaţi alcaloizi de secară cornută), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).

Afinitor este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) numai dacă beneficiul posibil depăşeşte riscul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa sau eficacitatea clinică pentru a susţine recomandările de ajustare a dozei pentru tratarea reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Complicaţii legate de vindecarea rănilor

Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei de derivaţi ai rapamicinei, inclusiv everolimus.

Aşadar, trebuie avută grijă la utilizarea Afinitor anterior intervenţiilor chirurgicale.

Complicațiile radioterapiei

Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia.

În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de produse care afectează

CYP3A4 şi/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6.

Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos.

Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus

Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.

Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus

Substanţă activă după Interacţiune - Modificarea Recomandări privind interacţiune ASC/Cmax. everolimus administrarea concomitentă Medie geometrică (interval observat)

Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP

Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori Nu este recomandat tratamentul (interval 11,2-22,5) concomitent cu Afinitor şi

Cmax ↑ de 4,1 ori inhibitori puternici.

(interval 2,6-7,0)

Itraconazol, Nu există studii. Se anticipează o posaconazol, voriconazol creştere mare a concentraţiei de

Telitromicină, everolimus.

claritromicină

Nefazodonă

Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP

Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori Se recomandă precauţie când nu (interval 2,0-12,6) poate fi evitată administrarea

Cmax ↑ de 2,0 ori concomitentă de inhibitori (interval 0,9-3,5) moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori

Verapamil ASC ↑de 3,5 ori ai gpP. Dacă pacienţii necesită (interval 2,2-6,3) administrarea concomitentă a unui

Cmax ↑de 2,3 ori inhibitor moderat al CYP3A4 sau (interval 1,3-3,8) al gpP, poate fi avută în vedere

Ciclosporină orală ASC ↑de 2,7 ori reducerea dozei la 5 mg zilnic sau (interval 1,5-4,7) 2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date

Cmax ↑de 1,8 ori clinice privind această ajustare a (interval 1,3-2,6) dozei. Din cauza variabilităţii

Cannabidiol (inhibitor ASC ↑de 2,5 ori interindividuale, este posibil ca al gpP) Cmax ↑de 2,5 ori ajustările recomandate ale dozei să

Fluconazol Nu există studii. Se anticipează o nu fie optime pentru toţi subiecţii,

Diltiazem expunere crescută. ca urmare, se recomandă

Amprenavir, Nu există studii. Se anticipează o monitorizarea atentă a reacţiilor fosamprenavir expunere crescută. adverse (vezi pct. 4.2 și 4.4). Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de

Afinitor să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente.

Suc de grepfrut sau alte Nu există studii. Se anticipează o Trebuie evitate asocierile.

alimente care afectează expunere crescută (efectul

CYP3A4/gpP înregistrează o variaţie mare).

Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4

Rifampicină ASC ↓63% Trebuie evitată administrarea (interval 0-80%) concomitentă cu inductori puternici

Cmax ↓58% ai CYP3A4. Dacă pacienţii (interval 10-70%) necesită administrarea

Dexametazonă Nu există studii. Se anticipează o concomitentă a unui inhibitor reducere a expunerii. puternic al CYP3A4, trebuie avută

Carbamazepină, Nu există studii. Se anticipează o în vedere creşterea dozei de fenobarbital, fenitoină reducere a expunerii. Afinitor de la 10 mg pe zi până la

Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg reducere a expunerii. sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Afinitor va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori.

Totuşi, nu există date clinice privind această modificare a dozei.

Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de

Afinitor să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente.

Sunătoare (Hypericum Nu există studii. Se anticipează o Preparatele care conţin sunătoare

Perforatum) reducere a expunerii. nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus.

Agenţi a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP în intestine nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi/sau gpP. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a everolimusului şi octreotidei cu eliberare prelungită a crescut Cmin cu o medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine avansate.

Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut Cmin şi C2h ale exemestanului cu 45% şi 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 săptămâni) nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nicio creştere a apariţiei reacţiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi cărora li s-a administrat combinaţia. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului să aibă un impact asupra eficacităţii sau siguranţei.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Afinitor. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu

Afinitor (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.

La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze.

Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimus de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale) şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).

Afinitor are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă oboseală în timpul tratamentului cu Afinitor.

Profilul de siguranţă se bazează pe datele centralizate a 2879 pacienţi trataţi cu Afinitor în cadrul a unsprezece studii clinice care au constat în cinci studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, de fază III, şi șase studii deschise de fază I şi II referitoare la indicaţiile aprobate.

Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate tranzitorii, fatigabilitate, diaree, infecţii, greaţă, apetit alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee.

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥1/100 şi <1/10) au fost stomatită, anemie, hiperglicemie, infecții, fatigabilitate, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee, proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, erupţii cutanate tranzitorii, hipertensiune arterială, pneumonie, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT) concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei (AST), și diabet zaharat. Gradele sunt în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0 și 4.03.

Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse raportate în cadrul analizei centralizate, avute în vedere pentru centralizarea datelor de siguranţă. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de categoria de frecvenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe MedDRA. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice

Foarte Infecţii a, * frecvente

Foarte Anemie frecvente

Frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie

Mai puţin Pancitopenie frecvente

Rare Aplazia celulelor roşii

Mai puţin Hipersensibilitate frecvente

Foarte Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, hipercolesterolemie frecvente

Frecvente Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokalemie, deshidratare, hipocalcemie

Frecvente Insomnie

Foarte Disgeuzie, cefalee frecvente

Mai puţin Ageuzie frecvente

Frecvente Edemul pleoapelor

Mai puţin Conjunctivită frecvente

Mai puţin Insuficienţă cardiacă congestivă frecvente

Frecvente Hemoragieb, hipertensiune arterială, limfedemg

Mai puţin Hiperemie facială tranzitorie, tromboză venoasă profundă frecvente

Foarte Pneumonită c, epistaxis, tuse frecvente

Frecvente Dispnee

Mai puţin Hemoptizie, embolism pulmonar frecvente

Rare Sindrom de detresă respiratorie acută

Foarte Stomatită d, diaree, greaţă frecvente

Frecvente Vărsături, xerostomie, durere abdominală, inflamaţie a mucoaselor, durere orală, dispepsie, disfagie

Frecvente Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei

Foarte Erupţii cutanate tranzitorii, prurit frecvente

Frecvente Xerodermie, tulburări ale unghiilor, alopecie uşoară, acnee, eritem, onicoliză, sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, leziune cutanată

Rare Angioedem*

Frecvente Artralgie

Frecvente Proteinurie*, concentraţii plasmatice crescute de creatinină, insuficienţă renală*

Mai puţin Urinare diurnă crescută, insuficienţă renală acută* frecvente

Frecvente Menstruaţii neregulate e

Mai puţin Amenoree e* frecvente

Foarte Fatigabilitate, astenie, edem periferic frecvente

Frecvente Pirexie

Mai puţin Durere toracică non-cardiacă, afectarea vindecării rănilor frecvente

Foarte Scădere în greutate frecvente

Cu frecvență Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la radiații necunoscutăf

* Vezi şi subpunctul 'Descrierea anumitor reacţii adverse” a Include toate reacţiile din cadrul clasei 'infecţii şi infestări”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infecție a căilor urinare; (mai puţin frecvente) bronșită, herpes zoster, sepsis, abces şi cazuri izolate de infecţii oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, PPJ/PPC şi hepatita B (vezi şi pct. 4.4)] și (rare) miocardită virală b Include diverse reacţii adverse hemoragice, cu diverse localizări, care nu sunt enumerate individual c Include (foarte frecvente) pneumonită, (frecvente) boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, şi (rare) hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită d Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulceraţii bucale şi ale limbii şi (mai puţin frecvente) glosodinie, glosită e Frecvenţa bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani f Reacție adversă identificată după punerea pe piață g Reacția adversă a fost determinată pe baza raportărilor de după punerea pe piață. Frecvența a fost stabilită pe baza centralizării studiilor oncologice pentru siguranță.

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infecţiei este un eveniment anticipat în perioadele de imunosupresie.

În cadrul studiilor clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu episoade de insuficienţă renală (inclusiv rezultat letal) şi proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice şi al raportărilor spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de PPJ/PPC, unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).

În cadrul bazei de date privind siguranţa, 37% dintre pacienţii trataţi cu Afinitor au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), stomatită, fatigabilitate şi dispnee.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC:

L01EG02

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 la nivelul ribozomilor (S6K1) şi factorulului de elongaţie eucariotă 4E de legare de proteine (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Se consideră că S6K1 fosforilează domeniul 1 al funcţiei de activare a receptorului de estrogen, care este responsabil de activarea receptorilor independenţi de liganzi. Everolimus reduce nivelurile factorului de creştere endotelial vascular (FCEV) care potenţează procesele angiogenice tumorale. Everolimus este un puternic inhibitor al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo.

Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi

BOLERO-2 (studiul CRAD001Y2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind combinaţia Afinitor + exemestan comparativ cu placebo + exemestan, a fost efectuat la femei în postmenopauză, cu cancer mamar avansat, cu receptori pentru estrogen pozitivi, cu HER2/neu negativ, cu recurenţă sau progresie a bolii, după terapie anterioară cu letrozol sau anastrozol.

Randomizarea a fost stratificată după nivelul documentat de sensibilitate la terapia hormonală anterioară şi după prezenţa metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost definită fie ca (1) beneficiu clinic documentat (răspuns complet [RC], răspuns parţial [RP], boală stabilă ≥24 săptămâni) după minimum o terapie hormonală anterioară în cazul stadiului avansat, fie ca (2) minimum 24 luni de terapie hormonală adjuvantă anterioară recurenţei bolii.

Criteriul final principal pentru studiu a fost supravieţuirea fără progresie (SFP) evaluată prin RECIST (Criteriu de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide), pe baza evaluării investigatorului (radiologie locală). Analizele aferente SFP s-au bazat pe o analiză radiologică centrală independentă.

Criteriile finale secundare au inclus supravieţuirea totală (ST), rata obiectivă de răspuns, rata beneficiului clinic, siguranţă, modificarea calităţii vieţii (QoL) şi timpul până la deteriorarea ECOG

PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un total de 724 pacienţi a fost randomizat în raport de 2:1 pentru braţul de tratament everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=485) sau pentru braţul de tratament placebo + exemestan (25 mg zilnic) (n=239). La data analizei SO finale, durata mediană de tratament cu everolimus a fost de 24,0 săptămâni (interval de 1,0-199,1 săptămâni). Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost mai mare în grupul în care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 săptămâni (1,0-199,1) comparativ cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul în care s-a administrat placebo + exemestan.

Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivul final principal au fost obţinute din analiza finală SFP (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). Pacieţii din braţul de tratament placebo + exemestan nu au trecut la everolimus la data progresiei bolii.

Tabelul 4 Rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului BOLERO-2

Analiză Afinitora Placeboa Risc Relativ valoare p n=485 n=239

Supravieţuirea mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Analiza radiologică a 7,8 3,2 0,45 <0,0001 investigatorului (6,9 la 8,5) (2,8 la 4,1) (0,38 la 0,54)

Analiza radiologică 11,0 4,,38 <0,0001 independentă (9,7 la 15,0) (2,9 la 5,6) (0,31 la 0,48)

Supravieţuirea totală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuirea totală mediană 31,0 26,6 0,89 0,1426 (28,0 - 34,6) (22,6 - 33,1) (0,73 - 1,10)

Cel mai bun răspuns total (%) (IÎ 95%)

Rata obiectivă de răspunsb 12,6% 1,7% n/ad <0,0001e (9,8 la 15,9) (0,5 la 4,2)

Rata beneficiului clinicc 51,3% 26,4% n/ad <0,0001e (46,8 la 55,9) (20,9 la 32,4) a Plus exemestan b Rata obiectivă de răspuns = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial c Rata beneficiului clinic = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial sau boală stabilă ≥24 săptămâni d Nu se aplică e valoarea p se obţine din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel, utilizându-se o versiune stratificată a testului de permutare Cochran-Armitage.

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii din cadrul studiului BOLERO-2 (analiza radiologică a investigatorului)

Risc Relativ = 0,45

IÎ 95% [0,38, 0,54]

Valoare Logrank p: <0,0001 80 Mediane Kaplan-Meier

Everolimus 10 mg + exemestane: 7,82 luni

Placebo + exemestane: 3,19 luni

TImpi cenzură 60 Everolimus 10 mg + exemestane (n/N = 310/485)

Placebo + exemestane (n/N = 200/239) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Timp (săptămâni)

Număr de pacienţi cu risc

Timp(săptămân i )0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Everolimus 485 436 366 304 257 2285 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0

Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

Efectul estimat al tratamentului în SFP a fost susţinut de analiza SFP planificată în cadrul subgrupelor conform evaluării investigatorului. Pentru toate subgrupele analizate (vârsta, sensibilitatea la terapia hormonală anterioară, numărul de organe implicate, stadiul leziunilor numai de la nivelul oaselor la momentul iniţial şi prezenţa metastazelor viscerale şi în cadrul grupelor şi subgrupelor demografice majore şi de prognostic), a fost observat un efect pozitiv la tratamentul cu everolimus + exemestan, cu un risc relativ (RR) estimat comparativ cu placebo + exemestan situate în intervalul 0,25 la 0,60.

În ambele braţe de tratament nu a fost observate diferenţe privind intervalul de timp până la ≥5% deteriorare din scorurile domeniilor globale şi funcţionale ale QLQ-C30.

BOLERO-6 (Studiul CRAD001Y2201), un studiu deschis, randomizat, cu trei brațe de tratament, de fază 2, privind everolimus, în asociere cu exemestan comparativ cu everolimus administrat în monoterapie comparativ cu capecitabină, în tratarea femeilor la postmenopauză, cu receptori pentru hormoni prezenţi, cu HER2/neu negativ, în stadiu avansat local, recividant, sau cancer mamar în stadiu metastatic, după recidivă sau progresia bolii după administrarea anterioară de letrozol sau anastrozol.

Obiectivul principal al studiului a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu everolimus în monoterapie. Obiectivul secundar cheie a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu capecitabină.

Alte obiective secundare au inclus evaluarea ST, ratei obiective de răspuns, ratei beneficiului clinic, siguranței, timpului până la deteriorarea performanței ECOG, timpului până la deteriorarea QoL și satisfacției în urma tratamentului (TSQM). Nu au fost planificate comparații statistice formale.

A fost randomizat un total de 309 pacienți în raport de 1:1:1 pentru a se administra asocierea everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=104), everolimus în monoterapie (10 mg zilnic) (n=103) sau capecitabină (doză de 1250 mg/m2 de două ori zilnic timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză, o schemă de 3 săptămâni) (n=102). La momentul centralizării datelor, durata mediană a tratamentului a fost de 27,5 săptămâni (interval 2,0-165,7) în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus + exemestan, 20 săptămâni (1,3-145,0) în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus și 26,7 săptămâni (1,4-177,1) în brațul de tratament în care s-a administrat capecitabină.

Rezultatul analizei finale privind SFP, cu 154 evenimente SFP observate, pe baza evaluării investigatorului local, a evidențiat un RR estimat de 0,74 (IÎ 90%: 0,57, 0,97) în favoarea brațului de tratament în care s-au administrat everolimus + exemestan relativ la brațul de tratament în care s-a administrat everolimus. SFP mediană a fost de 8,4 luni (IÎ 90%: 6,6, 9,7), respectiv 6,8 luni (IÎ 90%:

5,5, 7,2).

Figura 2 Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii în cadrul

BOLERO-6 (analiza radiologică efectuată de investigator)

Risc relativ = 0,74

IÎ 90% [0,57;0,97]

Mediane Kaplan-Meier

Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71;42,29] săptămâni

Everolimus: 29,43 [24,00;31,29] săptămâni

Timpi cenzură

Everolimus/Exemestan (n/N=80/104)

Everolimus (n/N=74/103)

Nr. de pacienți care încă prezintă risc Timp (Săptămâni)

Timp (săptămâni)

Everolimus/Exemestan

Pentru criteriul final secundar cheie, SFP, RR estimat a fost de 1,26 (IÎ 90%: 0,96, 1,66) în favoarea brațului în care s-a administrat capecitabină față de brațul de tratament în care s-au administrat everolimus + exemestane pe baza unui total de 148 eveniment SFP observate.

Rezultatele criteriului final secundar, ST, nu au corespuns criteriului final principal, SFP, cu o tendință observată în favoarea everolimus în brațul de tratament în monoterapie. RR estimat a fost de 1,27 (IÎ 90%: 0,95, 1,70) pentru comparația ST în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus în monoterapie față de brațul în care s-a administrat everolimus+examestan. RR estimat pentru comparația ST în brațul în care s-a administrat asocierea everolimus + exemestan față de brațul în care s-a administrat capecitabină a fost de 1,33 (IÎ 0,99%: 1,79).

Probabilitatea (%) evenimentului

Tumori neuroendocrine avansate, de origine pancreatică (pNET)

RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, privind Afinitor plus tratament optim de susţinere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS la pacienţi cu pNET avansate, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic al

Afinitor faţă de placebo cu o prelungire de 2,4 ori a supravieţuirii mediane fără progresie a bolii (SFP) (11,04 luni comparativ cu 4,6 luni) (RR 0,35; IÎ 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vezi Tabelul 5 şi

Figura 3).

RADIANT-3 a implicat pacienţi cu pNET avansate, bine şi moderat diferenţiate, a căror boală a progresat în intervalul a 12 luni anterioare. A fost permis tratamentul cu analogi ai somatostatinei ca parte a TOS.

Citeriul final primar al studiului a fost SFB evaluată pe baza RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului la tumorile solide). În urma progresiei radiologice documentate, pacienţii au putut abandona regimul “orb” cu permisiunea investigatorului. Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo au putut primi Afinitor în mod deschis.

Criteriile finale secundare au inclus siguranţa, frecvenţa răspunsului obiectiv, durata răspunsului şi supravieţuirea totală (ST).

În total, 410 de pacienţi au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra fie Afinitor 10 mg/zi (n=207), fie placebo (n=203). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană 58 de ani, 55% bărbaţi, 78,5% caucazieni). Cincizeci de procente dintre pacienţi din ambele braţe de tratament au primit tratament sistemic anterior. Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 37,8 săptămâni (interval 1,1-129,9 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 16,1 săptămâni (interval 0,4-147,0 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

După progresia bolii sau după deschiderea studiului, 172 dintre cei 203 pacienţi (84,7%) randomizaţi iniţial pentru a li se administra placebo au schimbat tratamentul la Afinitor administrat în regim deschis. Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47,7 săptămâni, la toţi pacienţii; 67,1 săptămâni la cei 53 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra everolimus care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis şi 44,1 săptămâni la cei 172 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra placebo care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis.

Tabelul 5 RADIANT-3 - Rezultate privind eficacitatea

Populaţie Afinitor Placebo Risc relativ (IÎ Valoare n=207 n=203 95%) p

Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Raportarea radiologică a 11,04 4,60 0,35 <0,0001investigatorului (8,41, 13,86) (3,06, 5,39) (0,27, 0,45)

Raportare radiologică 13,67 5,68 0,38 <0,0001 independentă (11,17, 18,79) (5,39, 8,31) (0,28, 0,51)

Supravieţuire totală mediană (luni) (IÎ 95%)

Supravieţuire totală 44,02 37,68 0,94 0,300 mediană (35,61, 51,75) (29,14, 45,77) (0,73, 1,20)

Figura 3 RADIANT-3 - Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (evaluarea radiologică a investigatorului)

Risc relativ = 0,35

IÎ 95% [0,27, 0,45] 90 valoare Logrank p = <0,001

Mediane Kaplan-Meier 80 Afinitor : 11,04 luni

Placebo : 4,60 luni Timpi cenzurare

Afinitor (n=207)

Placebo (n=203) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Timp (luni)

Nr. de pac ienţi care încă prezintă risc

Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 20 6 2 0 0 0

Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1

Tumori neuroendocrine avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară

RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind Afinitor plus tratament optim de susținere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS a fost efectuat la pacienți cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, fără antecedente de simptome active aferente sindromului carcinoid sau fără simptome active ale acestuia.

Crinteriul final primar al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFB) evaluată pe baza

Criteriilor de evaluare a răspunsului la tumorile solide (RECIST), pe baza unei evaluări radiologice independente. Analiza SFB s-a bazat pe evaluarea locală de către investigator. Criteriile finale secundare au inclus supraviețuirea totală (ST), rata totală de răspuns, nivelul de control al bolii, siguranță, modificarea calității vieții (FACT-G) și timpul până la deteriorarea status-ului performanței conform Organizației Mondiale a Sănătății (SP OMS).

Un total de 302 pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie everolimus (10 mg zilnic) (n=205), fie placebo (n=97). Datele demografice și caracteristicile bolii au fost, în general, echilibrate (vârsta mediană 63 ani [interval 22 până la 86], 76% caucazieni, antecedente de administrare a analogilor somatostatinei [ASS]). Durata mediană a tratamentului în regim orb a fost de 40,4 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat Afinitor și 19,6 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. După analiza primară SFB, 6 pacienți din brațul de tratament în care s-a administrat placebo au trecut la administrarea everolimus în regim deschis.

Probabilitate (%)

Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final primar SFB (evaluare radiologică independentă) au fost obținute din analiza finală a SFP (vezi Tabelul 6 și Figura 4). Rezultatele privind eficacitatea pentru SFB (evaluare radiologică efectuată de investigator) au fost obținute din analiza finală ST (vezi

Tabelul 6).

Tabelul 6 RADIANT-4 - Rezultate privind supraviețuirea fără progresia bolii

Populație Afinitor Placebo Risc relativ Valoare pa n=205 n=97 (IÎ 95%)

Supraviețuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%)

Interpretare radiologică 11,01 3,9,48 <0,001independentă (9,2, 13,3) (3,6, 7,4) (0,35, 0,67)

Interpretarea radiologică 14,39 5,45 0,40 <0,001 a investigatorului (11,24, 17,97) (3,71, 7,39) (0,29, 0,55) a Valoare p unilaterală din testul log-rank stratificat

Figura 4 RADIANT-4 - Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (evaluarea radiologică independentă) Risc relativ = 0.,48 90 IÎ 95% [0,35, 0,67] 80 Mediane Kaplan-Meier Everolimus + TOS: 11,01 [9,23;13,31] luni

Placebo + TOS: 3,91 [3,58;7,43] luni Vaoare p log-rank = <0,001

Timpi cenzurare Everolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 24 27 30 Timp (luni)

N r. de pacienţi care încă prezintă risc

T imp(luni) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0

Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0

Probabilitatea (%) evenimentului

În analizele asociate, a fost observat un efect benefic al tratamentului la toate subgrupele, cu excepția subgrupelor de pacienți cu ileonul ca origine primară a tumorii (Ileon: RR=1,22 [IÎ 95%: 0,56 la 2,65];

Non-ileon: RR=0,34 [IÎ 95%: 0,22 la 0,54]; Pulmonar: RR=0,43 [IÎ 95%: 0,24 la 0,79]) (vezi

Figura 5).

Figura 5 RADIANT-4 - Rezultate prin prisma supraviețuirii fără progresia bolii pe subgrupe prespecificate de pacienți (analiză radiologică independentă) Toate (N=302) <65 ani (N=159)

Vârstă ≥65 ani (N=143) 0 (N=216)

SP WHO 1 (N=86)

Da (N=157)

ASS anterior

Nu (N=145)

Chemoterapie Da (N=77) anterioară Nu (N=225) Plămâni (N=90)

Originea primară

Ileon (N=71) a tumorii

Non-ileon * (N=141)

Gradul tumorii Grad 1 (N=194) Grad 2 (N=107)

Încărcare ≤10% (N=228) tumorală hepatică >10% (N=72) >2xLNS (N=139)

C gA inițială ≤2xLNS (N=138) > LNS (N=87)

NSE inițială ≤ LNS (N=188) Everolimus + BSC Placebo + BSC

În favoarea *Non-ileon: stomac, colon, rect, apendice, cecum, duoden, jejun, ca rcinom cu origine primară necunoscută și altă origine gastro-intestinală LNS: Limita normală superioară CgA: Chromogranin A NSE: Enolază specific neuronală Risc relativ (IÎ 95%) din modelul stratificat Cox.

Analiza finală privind supraviețuirea totală (ST) nu a evidențiat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între pacienții care au administrat Afinitor sau placebo în timpul perioadei de tratament a studiului (RR=0,90 [IÎ 95%: 0,66 to 1,22]).

Nu a fost observată nicio diferență privind timpul până la deteriorarea definitivă a SP OMS (RR=1,02; [IÎ 95%: 0,65, 1,61]) și timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scor total FACT-G

RR=0,74; [IÎ 95%: 0,50, 1,10]) între cele două brațe ale studiului.

Carcinom celular renal avansat

RECORD-1 (studiul CRAD001C2240), un studiu internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază III, de comparare a everolimus 10 mg pe zi cu placebo, ambele în asociere cu cel mai bun tratament medical de susţinere, a fost realizat la pacienţi cu carcinom celular renal metastatic care înregistraseră progresia bolii la administrarea sau după administrarea tratamentului prealabil cu

TKI-RFCEV (inhibitor de tirozin-kinază a receptorului factorului de creştere endotelial vascular) (sunitinib, sorafenib sau sunitinib plus sorafenib). A fost, de asemenea, permis tratamentul prealabil cu bevacizumab şi interferon-α. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de scorul de prognostic al

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grup de risc mic comparativ cu grup de risc intermediar comparativ cu grup de risc crescut) şi de tratamentul antineoplazic prealabil (1 comparativ cu 2 tratamente TKI-RFCEV).

Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, documentată prin utilizarea RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide) şi evaluată printr-o analiză centrală, independentă, oarbă. Criteriile final secundare de evaluare au inclus siguranţa, rata de răspuns tumoral obiectiv, supravieţuirea totală, simptomele asociate bolii şi calitatea vieţii. În urma progresiei radiologice documentate, tratamentele pacienţilor au putut fi făcute cunoscute de investigator: pacienţii randomizaţi să li se administreze placebo au putut fi astfel trataţi cu everolimus 10 mg pe zi administrat ca medicaţie cunoscută.

Comisia Independentă de Monitorizare a Datelor (Independent Data Monitoring Committee) a recomandat terminarea acestui studiu în momentul celei de-a doua analize interimare întrucât criteriul final principal de evaluare fusese atins.

În total, 416 pacienţi au fost randomizaţi într-o proporţie de 2:1 pentru tratamentul cu Afinitor (n=277) sau placebo (n=139). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană comasată [61 ani; interval 27-85], 78% bărbaţi, 88% rasă caucaziană, număr de tratamente TKI-RFCEV prealabile [1-74%, 2-26%]). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 141 de zile (interval 19-451 zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 60 de zile (interval 21-295 de zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Afinitor s-a dovedit superior faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, supravieţuirea fără progresie a bolii, cu o reducere statistic semnificativă de 67% a riscului de progresie sau deces (vezi Tabelul 7 şi Figura 6).

Tabelul 7 RECORD-1 - Rezultate privind supravieţuirea fără progresie a bolii

Populaţie n Afinitor Placebo Risc relativ Valoarea n=277 n=139 (interval de p încredere 95%) Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni) (interval de încredere 95%)

Toţi (analiza centrală, 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a independentă, oarbă) (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)

Analize de susţinere/sensibilitate

Toţi (analiză locală 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a realizată de investigator) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)

Scor de prognostic MSKCC (analiză centrală, independentă, oarbă)

Risc mic 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)

Risc intermediar 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)

Risc crescut 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Test log-rank stratificat

Figura 6 RECORD-1 - Curbe Kaplan-Meier ale supravieţuirii fără progresie a bolii (evaluare centrală independentă)

Timpi cenzurare

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Risc relativ = 0,33

IÎ 95% [0,25, 0,43]

Mediane Kaplan-Meier

Everolimus: 4,90 luni

Placebo: 1,87 luni

Valoare log rank p = <0,0001

Timp (luni)

Nr. de pacienţi care încă prezintă riscuri

Timp (luni)

Afinitor

Placebo

Ratele SFP după şase luni erau de 36% pentru tratamentul cu Afinitor comparativ cu 9% pentru placebo.

Au fost observate răspunsuri tumorale obiective confirmate la 5 pacienţi (2%) cărora li s-a administrat

Afinitor şi nu s-a observat nici un astfel de răspuns la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Ca urmare, avantajul supravieţuirii fără progresie a bolii reflectă deci în primul rând populaţia cu stabilizare a bolii (corespunzând unui procent de 67% din grupul de tratament cu Afinitor).

Nu s-a observat nici o diferenţă statistic semnificativă asociată tratamentului în supravieţuirea totală (rata riscului relativ 0,87; interval de încredere: 0,65-1,17; p=0,177). Trecerea la administrarea

Afinitor ca medicaţie cunoscută în urma progresiei bolii pentru pacienţii repartizaţi grupului cu placebo a împiedicat detectarea oricărei diferenţe asociate tratamentului în supravieţuirea totală.

Alte studii

Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu Afinitor (vezi pct. 4.4 și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei cu cancer mamar, în stadiu avansat, la post-menopauză (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu Afinitor (10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrată anterior. Incidența stomatitei de grad 1 a fost 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu a corespuns celui stabilit pentru everolimus în context oncologic și al complexului sclerozei tuberoase (TSC), cu excepția unei frecvenței ușor ridicate a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți.

Probabilitate (%)

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Afinitor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tumorile neuroendocrine de origine pancreatică, tumorile neuroendocrine toracice şi în carcinomul celular renal (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră de la administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii à jeun sau cu o uşoară gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg.

Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gpP.

La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia plasmatică maximă Cmax cu 54%. Mesele sărace în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%. Alimentele nu au însă nici un efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie.

Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din întreg organismul se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează everolimus 10 mg pe zi. Proporţia de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gpP. În urma administrării orale, everolimus este principala componentă circulantă din sângele uman. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sângele uman, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, două produse de hidroliză cu ciclu deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale utilizate în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale.

Raportul clearance-ului oral (Cl/F) mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/h. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.

Nu au fost întreprinse studii specifice privind excreţia la pacienţi cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus radiomarcat în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru

În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul dozei zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în mai puţin de 2 săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru.

Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica everolimus au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de Afinitor comprimate la 8 şi 34 de subiecţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală.

În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh

B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală.

În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh

C).

Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh.

Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală post-transplant (interval al clearance-ului creatininei de 11-107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant.

În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus.

Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer niponi şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, Cl/F este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi cu transplant de culoare.

Profilul preclinic de siguranţă al everolimus a fost evaluat la şoareci, şobolani, porci pitici, maimuţe şi iepuri. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţe, respectiv porci pitici şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţe) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolan. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, valori crescute ale hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicaţii de toxicitate renală la maimuţe sau porci pitici.

Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolani, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţe, infestare coccidiană a tractului gastro-intestinal la porci pitici, leziuni cutanate la şoareci şi maimuţe). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolani, care s-au produs la niveluri inferioare expunerii terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari.

În cadrul unui studiu de evaluare a fertilităţii masculilor la şobolani, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi superioare, iar motilitatea spermatică, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate.

În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea la femele nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la femelele de şobolan la ≥0,1 mg/kg (aproximativ 4% din

ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg) au dus la creşteri ale ratelor de pierdere pre-implantare.

Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolan, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la o expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu, despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepure, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive.

Studiile de genotoxicitate care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au arătat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat nici un potenţial oncogen la şoareci şi şobolani până la dozele maxime, respectiv de 3,9 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată.

Butilhidroxitoluen

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Crospovidonă tip A

Lactoză anhidră

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Blister din aluminiu/poliamidă/aluminiu/PVC care conţine 10 comprimate.

Afinitor 2,5 mg comprimate

Cutii conţinând 30 sau 90 comprimate.

Afinitor 5 mg comprimate

Cutii conţinând 10, 30 sau 90 comprimate.

Afinitor 10 mg comprimate

Cutii conţinând 10, 30 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

Afinitor 2,5 mg comprimate

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg comprimate

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg comprimate

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

Data primei autorizări: 03 august 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 aprilie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.